• +1 Durchstechflasche enthält 1 mg Natrium.
• -Cablivi wird zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von 12 Jahren und älter und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg, die an einer Episode von erworbener thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (acquired thrombotic thrombocytopenic purpura, aTTP) leiden, in Verbindung mit Plasmapherese und Immunsuppression angewendet.
• +Cablivi ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von 12 Jahren und älter mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg, die an einer Episode von erworbener thrombotischthrombozytopenischer Purpura (acquired thrombotic thrombocytopenic purpura, aTTP) leiden, in Verbindung mit Plasmapherese und Immunsuppression.
• -Im klinischen Entwicklungsprogramm wurde Caplacizumab täglich bis zu 65 Tage lang verabreicht. Es liegen keine Daten zu einer Wiederaufnahme der Caplacizumab-Therapie vor.
• +Im klinischen Entwicklungsprogramm wurde Caplacizumab täglich bis zu einer maximalen Dauer von 71 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Die Daten zu einer Wiederaufnahme der Caplacizumab-Therapie liegen in der Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen» vor.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» bezüglich besonderer Erwägungen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» bezüglich besonderer Erwägungen bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz.
• -Nach Rekonstitution von Cablivi (siehe «Sonstige Hinweise») kann die Injektionslösung intravenös verabreicht werden, indem die vorbereitete Spritze über genormte Luer-Lock-Verbindungen mit Infusionsschläuchen verbunden oder eine geeignete Nadel verwendet wird. Die Leitung kann mit Natriumchlorid 0,9 % gespült werden.
• +Nach Rekonstitution von Cablivi (siehe «Sonstige Hinweise») kann die Injektionslösung intravenös verabreicht werden, indem die vorbereitete Spritze über einen genormten Luer-Lock-Anschluss mit Infusionsschläuchen verbunden oder eine geeignete Injektionsnadel verwendet wird. Die Leitung kann mit Natriumchlorid 0,9 % gespült werden.
• -Nach entsprechender Unterweisung in die subkutane Injektionstechnik darf das Arzneimittel von den Patienten oder einer Pflegekraft injiziert werden.
• +Nach entsprechender Unterweisung in die subkutane Injektionstechnik darf das Arzneimittel von den Patienten oder einer Pflegeperson injiziert werden.
• -Cablivi erhöht das Blutungsrisiko (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Cablivi erhöht das Blutungsrisiko (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Im Falle einer aktiven, klinisch relevanten Blutung sollte die Behandlung mit Cablivi unterbrochen werden. Gegebenenfalls kann die Anwendung eines von-Willebrand-Faktor-Konzentrats zur Korrektur der Hämostase erwogen werden. Cablivi sollte nur auf Anraten eines Arztes mit Erfahrung im Management von thrombotischen Mikroangiopathien erneut angewendet werden.
• +Im Falle einer aktiven, klinisch relevanten Blutung muss die Behandlung mit Cablivi unterbrochen werden. Gegebenenfalls kann die Anwendung eines von-Willebrand-Faktor-Konzentrats zur Korrektur der Hämostase erwogen werden. Cablivi sollte nur auf Anraten eines Arztes mit Erfahrung im Management von thrombotischen Mikroangiopathien erneut angewendet werden.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung oraler Antikoagulanzien oder von hochdosiertem Heparin
• -Aufgrund eines potenziell erhöhten Blutungsrisikos erfordert die Einleitung oder Fortsetzung der Behandlung mit oralen Antikoagulanzien oder hochdosiertem Heparin eine Nutzen-Risiko-Abwägung und engmaschige klinische Überwachung.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von oralen Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern, thrombolytischen Arzneimitteln oder Heparin
• +Aufgrund eines potenziell erhöhten Blutungsrisikos erfordert die Einleitung oder Fortsetzung der Behandlung mit oralen Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern, thrombolytischen Arzneimitteln wie Urokinase, gewebespezifischem Plasminogenaktivator (t-PA) (z.B. Alteplase) oder Heparin eine Nutzen-Risiko-Abwägung und engmaschige klinische Überwachung.
• -Wenn bei einem Patienten ein elektiver operativer Eingriff oder ein zahnmedizinischer Eingriff ansteht, sollte dem Patienten geraten werden, den Arzt oder Zahnarzt darüber zu informieren, dass er Cablivi anwendet, und die Behandlung sollte mindestens 7 Tage vor dem geplanten Eingriff abgebrochen werden. Der Patient sollte auch den Arzt, der die Behandlung mit Cablivi überwacht, über den geplanten Eingriff informieren. Wenn eine Notoperation erforderlich ist, kann die Anwendung eines von-Willebrand-Faktor-Konzentrats zur Korrektur der Hämostase erwogen werden.
• -Schwere Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit schweren akuten oder chronischen Leberfunktionsstörungen wurde keine formale Studie zu Caplacizumab durchgeführt, und es sind keine Daten zur Anwendung von Caplacizumab bei diesen Populationen vorhanden. Die Anwendung von Cablivi bei dieser Population erfordert eine Nutzen-Risiko-Abwägung und engmaschige klinische Überwachung.
• +Wenn bei einem Patienten ein elektiver operativer Eingriff oder ein zahnmedizinischer Eingriff ansteht, sollte dem Patienten geraten werden, den Arzt oder Zahnarzt darüber zu informieren, dass er Cablivi anwendet, und die Behandlung sollte mindestens 7 Tage vor dem geplanten Eingriff abgebrochen werden. Ebenso muss der Patient den Arzt, der die Behandlung mit Cablivi überwacht, über den geplanten Eingriff informieren. Sollte eine Notoperation erforderlich sein, kann die Anwendung eines von-Willebrand-Faktor-Konzentrats zur Korrektur der Hämostase erwogen werden.
• +Schwere Leberinsuffizienz
• +Bei Patienten mit schwerer akuter oder chronischer Leberinsuffizienz wurde keine formale Studie zu Caplacizumab durchgeführt, und es sind keine Daten zur Anwendung von Caplacizumab bei diesen Populationen vorhanden. Die Anwendung von Cablivi bei diesen Populationen erfordert eine Nutzen-Risiko-Abwägung sowie eine engmaschige klinische Überwachung.
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Caplacizumab und oralen Antikoagulanzien (z.B. Vitamin-K-Antagonisten oder direkte orale Antikoagulanzien [DOAC] wie Thrombin-Inhibitoren oder Faktor-Xa-Inhibitoren) oder hochdosiertem Heparin durchgeführt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Bei gleichzeitiger Anwendung oraler Antikoagulanzien oder von hochdosiertem Heparin»).
• +Es wurden keine Interaktionsstudien bei gleichzeitiger Anwendung von Caplacizumab und oralen Antikoagulanzien (z.B. Vitamin-K-Antagonisten oder direkte orale Antikoagulanzien [DOAK] wie Thrombin-Inhibitoren oder Faktor-Xa-Inhibitoren), Thrombozytenaggregationshemmern, thrombolytischen Arzneimitteln wie Urokinase, t-PA (z.B. Alteplase) oder Heparin durchgeführt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Bei gleichzeitiger Anwendung von oralen Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern, thrombolytischen Arzneimitteln oder Heparin»).
• -Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist, oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll/die Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• +Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll bzw. die Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in klinischen Prüfungen waren Epistaxis (29 %), Kopfschmerzen (21 %), Zahnfleischblutungen (16 %), Ermüdung (15 %), Urtikaria (14 %) und Fieber (13 %). Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung war Epistaxis.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in klinischen Prüfungen waren Epistaxis (29 %), Kopfschmerzerkrankungen (21 %), Zahnfleischblutungen (16 %), Müdigkeit (15 %), Urtikaria (14 %) und Fieber (13 %). Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung war Epistaxis.
• -Die aufgelisteten unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «Häufigkeit nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die aufgelisteten unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, < 1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, < 1/100), «selten» (≥1/10'000, < 1/1000), «sehr selten» (< 1/10'000), «Häufigkeit nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Hirninfarkt
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzerkrankungen Hirninfarkt
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Urtikaria
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Myalgie
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Urtikaria
• +Muskuloskelettale und Bindegewebserkrankungen Myalgie
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber, Ermüdung Blutung an der Injektionsstelle*, Jucken an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber, Müdigkeit Blutung an der Injektionsstelle*, Pruritus an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle
• -Cablivi erhöht das Blutungsrisiko. In klinischen Studien wurden bei 1 % der Patienten jeweils schwerwiegende Blutungsereignisse wie Epistaxis, Zahnfleischblutungen, Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt und Metrorrhagie berichtet. Insgesamt traten bei 58 % der Patienten unter Cablivi Blutungen auf, gegenüber 43 % der Patienten unter Placebo.
• +Cablivi erhöht das Blutungsrisiko. In klinischen Studien wurden bei 1 % der Patienten jeweils schwerwiegende Blutungsereignisse wie Epistaxis, Zahnfleischblutungen, Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt und Metrorrhagien berichtet. Insgesamt traten bei 58 % der Patienten unter Cablivi Blutungen auf, gegenüber 43 % der Patienten unter Placebo.
• +Im Rahmen einer Langzeitbeobachtungsstudie erhobene Sicherheitsinformationen
• +Die Sicherheit von Caplacizumab wurde ferner in einer Langzeitbeobachtungsstudie mit 104 Patienten über einen Zeitraum von 36 Monaten nach der Hauptstudie untersucht. Diese Studie beurteilte die wiederholte Anwendung von Caplacizumab bei Patienten mit einem aTTP-Rezidiv.
• +In der Langzeitbeobachtungsstudie erhielten 9 Patienten mindestens 1 erneute Behandlung mit Caplacizumab. Davon erhielten 5 Patienten insgesamt 3 Behandlungen mit Caplacizumab und 1 Patient erhielt in beiden Studien insgesamt 7 Behandlungen mit Caplacizumab. Bei den Patienten, die eine erneute Behandlung erhielten, ähnelte das Sicherheitsprofil im Allgemeinen dem in den klinischen Studien beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW); Schmerzen an der Injektionsstelle (N = 2) sowie Harnwegsblutung (N = 1).
• +
• -ATC-Code:
• +ATC-Code
• -Caplacizumab ist ein humanisierter, bivalenter Nanobody, der aus zwei identischen humanisierten Bausteinen (PMP12A2hum1) besteht, die gentechnisch durch einen 3-Alanin-Linker verbunden sind.
• -Es zielt auf die A1-Domäne des von-Willebrand-Faktors ab und hemmt die Wechselwirkung zwischen dem von-Willebrand-Faktor und den Thrombozyten. Somit verhindert Caplacizumab die durch den ultralangen von-Willebrand-Faktor vermittelte Thrombozytenadhäsion, die für eine erworbene TTP charakteristisch ist. Es beeinflusst auch die Verfügbarkeit des von-Willebrand-Faktors, was zu einer vorübergehenden Reduktion der Antigen-Gesamtspiegel des von-Willebrand-Faktors und zur gleichzeitigen Reduktion der Faktor-VIII:C-Spiegel während der Behandlung führt.
• +Caplacizumab ist ein humanisierter, bivalenter Nanobody, der aus 2 identischen humanisierten Bausteinen (PMP12A2hum1) besteht, die gentechnisch durch einen 3-Alanin-Linker verbunden sind.
• +Es zielt auf die A1-Domäne des von-Willebrand-Faktors ab und hemmt die Wechselwirkung zwischen dem von-Willebrand-Faktor und den Thrombozyten. Somit verhindert Caplacizumab die durch den ultralangen von-Willebrand-Faktor vermittelte Thrombozytenadhäsion, die für eine aTTP charakteristisch ist. Es beeinflusst auch die Elimination des von-Willebrand-Faktors, was zu einer vorübergehenden Reduktion der Antigen-Gesamtspiegel des von-Willebrand-Faktors und zur gleichzeitigen Reduktion der Faktor-VIII:C-Spiegel während der Behandlung führt.
• -Die pharmakologische Wirkung von Caplacizumab auf die Zielhemmung wurde anhand von zwei Biomarkern für die von-Willebrand-Faktor-Aktivität beurteilt, und zwar ristocetininduzierte Thrombozytenaggregation (ristocetin-induced platelet aggregation, RIPA) und Ristocetin-Kofaktor (ristocetin cofactor, RICO). Die vollständige Hemmung der durch den von-Willebrand-Faktor vermittelten Thrombozytenaggregation durch Caplacizumab zeigt sich dadurch, dass die Spiegel von RIPA bzw. RICO auf unter 10 % bzw. 20 % absinken. Alle klinischen Studien mit Caplacizumab zeigten rasche Reduktionen der Spiegel von RIPA und/oder RICO nach Behandlungsbeginn, wobei die Spiegel innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen wieder die Ausgangswerte erreichten. Die subkutane Dosis von 10 mg bei Patienten mit erworbener TTP führte zur vollständigen Hemmung der durch den von-Willebrand-Faktor vermittelten Thrombozytenaggregation, was sich durch RICO-Spiegel von <20 % während des gesamten Behandlungszeitraums zeigte.
• +Die pharmakologische Wirkung von Caplacizumab auf die Zielhemmung wurde anhand von 2 Biomarkern für die von-Willebrand-Faktor-Aktivität beurteilt: der Ristocetin-induzierten Thrombozytenaggregation (ristocetin-induced platelet aggregation, RIPA) und des Ristocetin-Kofaktors (ristocetin cofactor, RICO). Die vollständige Hemmung der durch den von-Willebrand-Faktor vermittelten Thrombozytenaggregation durch Caplacizumab zeigt sich dadurch, dass die Spiegel von RIPA bzw. RICO auf unter 10 % bzw. 20 % sinken. Alle klinischen Studien mit Caplacizumab zeigten rasche Reduktionen der Spiegel von RIPA und/oder RICO nach Behandlungsbeginn, wobei die Spiegel innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen wieder die Ausgangswerte erreichten. Die subkutane Dosis von 10 mg bei Patienten mit aTTP führte zur vollständigen Hemmung der durch den von-Willebrand-Faktor vermittelten Thrombozytenaggregation, was sich durch RICO-Spiegel von < 20 % während des gesamten Behandlungszeitraums zeigte.
• -Die pharmakologische Wirkung von Caplacizumab auf die Zielverteilung wurde anhand des von-Willebrand-Faktor-Antigens und der Faktor-VIII-Gerinnungsaktivität (Faktor VIII:C) als Biomarker gemessen. Bei wiederholter Verabreichung von Caplacizumab wurde in klinischen Studien eine 30-50 %ige Reduktion der von-Willebrand-Faktor-Antigenspiegel beobachtet, wobei in den ersten1-2 Tagen der Behandlung ein Maximalwert erreicht wurde. Da der von-Willebrand-Faktor als ein Träger für den Faktor VIII fungiert, führten reduzierte von-Willebrand-Faktor-Antigenspiegel zu einer ähnlichen Reduktion der Faktor-VIII:C-Spiegel. Die reduzierten von-Willebrand-Faktor-Antigen- und FVIII:C- Spiegel waren vorübergehend und erreichten nach Absetzen der Behandlung wieder die Ausgangswerte.
• +Die pharmakologische Wirkung von Caplacizumab auf die Zielverteilung wurde anhand des von-Willebrand-Faktor-Antigens und der Faktor-VIII-Gerinnungsaktivität (Faktor VIII:C) als Biomarker gemessen. Bei wiederholter Verabreichung von Caplacizumab wurde in klinischen Studien eine 30–50 %ige Reduktion der von-Willebrand-Faktor-Antigenspiegel beobachtet, wobei in den ersten 1–2 Tagen der Behandlung ein Maximalwert erreicht wurde. Da der von-Willebrand-Faktor als ein Träger für den Faktor VIII fungiert, führten reduzierte von-Willebrand-Faktor-Antigenspiegel zu einer ähnlichen Reduktion der Faktor-VIII:C-Spiegel. Die reduzierten von-Willebrand-Faktor-Antigen- und FVIII:C-Spiegel waren vorübergehend und erreichten nach Absetzen der Behandlung wieder die Ausgangswerte.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Caplacizumab bei Erwachsenen, die an einer Episode von erworbener TPP leiden, wurden in zwei randomisierten, kontrollierten Studien nachgewiesen: die Phase-III-Studie ALX0681-C301 «HERCULES» und die Phase-II-Studie ALX-0681-2.1/10 «TITAN».
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Caplacizumab bei Erwachsenen, die an einer Episode von a TTP leiden, wurden in 2 randomisierten, kontrollierten Studien nachgewiesen; der Phase-III-Studie ALX0681-C301 «HERCULES» und der Phase-II-Studie ALX-0681-2.1/10 «TITAN» sowie in der prospektiven Nachbeobachtungsstudie ALX0681-C302 («Post-HERCULES») für Patienten, die die Studie ALX0681-C301 abgeschlossen hatten.
• -In dieser doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden Patienten mit einer Episode von erworbener TTP im Verhältnis von 1:1 randomisiert und erhielten entweder Caplacizumab oder Placebo als Zusatz zur täglichen Plasmapherese und Immunsuppression. Die Patienten erhielten eine einzelne intravenöse Bolusinjektion von 10 mg Caplacizumab oder Placebo vor der ersten Plasmapherese im Rahmen der Studie. Danach folgten tägliche subkutane Injektionen von 10 mg Caplacizumab oder Placebo nach Abschluss einer jeden Plasmapherese für die Dauer der täglichen Plasmapherese-Periode und 30 Tage darüber hinaus. Wenn am Ende dieser Behandlungsperiode Hinweise auf eine fortbestehende Aktivität der Grunderkrankung vorlagen (indikativ für ein unmittelbares Rezidivrisiko), konnte die Behandlung zusätzlich zu einer Optimierung der Immunsuppression wöchentlich bis zu maximal 4 Wochen verlängert werden. Wenn es unter Behandlung mit dem Prüfpräparat zu einem Rezidiv kam, wurden die Patienten auf open-label-Caplacizumab umgestellt. Sie wurden dann erneut für die Dauer der täglichen Plasmapherese und 30 Tage darüber hinaus behandelt. Wenn am Ende dieser Behandlungsperiode Hinweise auf eine fortbestehende Grunderkrankung vorlagen, konnte die open-label-Behandlung mit Caplacizumab zusätzlich zu einer Optimierung der Immunsuppression wöchentlich bis zu maximal 4 Wochen verlängert werden. Die Patienten wurden nach Absetzen der Behandlung 1 Monat lang nachbeobachtet. Im Falle eines Rezidivs während der Nachbeobachtungsperiode (d.h. nach Beendigung jeglicher Behandlung mit dem Prüfpräparat) erfolgte keine Wiederaufnahme der Behandlung mit dem Prüfpräparat, und das Rezidiv musste gemäss dem Versorgungsstandard behandelt werden.
• -In dieser Studie wurden 145 Patienten, die an einer Episode von erworbener TTP litten, randomisiert (72 zu Caplacizumab und 73 zu Placebo). Die Patienten waren im Alter von 18 bis 79 Jahren, wobei der Durchschnitt bei 46 Jahren lag. Die Hälfte der Patienten litt an der ersten Episode einer erworbenen TTP. Die Krankheitsmerkmale zur Baseline waren typisch für eine erworbene TTP.
• -Die mediane Behandlungsdauer mit Caplacizumab in dem doppelblinden Abschnitt betrug 35 Tage.
• -Die Behandlung mit Caplacizumab führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Zeit bis zum Ansprechen der Thrombozytenzahl (p <0,01). Patienten, die mit Caplacizumab behandelt wurden, hatten im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, zu jedem Zeitpunkt eine 1,55-fach höhere Wahrscheinlichkeit, ein Ansprechen der Thrombozytenzahl zu erreichen.
• -Die Behandlung mit Caplacizumab führte zu einer 74 %igen Reduktion im zusammengesetzten Endpunkt des Anteils der Patienten mit aTTP-bedingtem Tod (0/72, Placebo 3/73), aTTP- Exazerbation (3/72, Placebo 28/73) oder mindestens einem schwerwiegenden thromboembolischen Ereignis (6/72, Placebo 6/73) (p <0,0001). Während der Behandlungsphase mit dem Prüfpräparat gab es keine Todesfälle in der Caplacizumab-Gruppe und 3 Todesfälle in der Placebo-Gruppe.
• -Der Anteil der Patienten mit einem aTTP-Rezidiv (Exazerbation oder Rückfall) im gesamten Studienzeitraum (einschliesslich der 28-tägigen Nachbeobachtung nach Absetzen der Behandlung mit dem Prüfpräparat) war in der Caplacizumab-Gruppe (9/72, Rückfall 6/72) im Vergleich zur Placebo- Gruppe (28/73, Rückfall 0/73) um 67 % geringer (p <0,001).
• -Gegenüber drei mit Placebo behandelten Patienten (3/73) war keiner der im Caplacizumab-Arm behandelten Patienten (0/72) gegenüber der Behandlung refraktär (definiert als fehlende Verdopplung der Thrombozytenzahl nach 4-tägiger Standardbehandlung sowie erhöhtes LDH).
• -Die Behandlung mit Caplacizumab reduzierte die mittlere Anzahl der Tage mit Plasmapherese, das angewendete Plasmavolumen, die mittlere Dauer von Aufenthalten auf der Intensivstation und die mittlere Dauer von Krankenhausaufenthalten während des Behandlungszeitraums mit dem Prüfpräparat.
• +In dieser doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden Patienten mit einer Episode von aTTP im Verhältnis von 1:1 randomisiert und erhielten entweder Caplacizumab oder Placebo als Zusatz zur täglichen Plasmapherese und Immunsuppression. Die Patienten erhielten eine einzelne intravenöse Bolusinjektion von 10 mg Caplacizumab oder Placebo vor der ersten Plasmapherese im Rahmen der Studie. Danach folgten tägliche subkutane Injektionen von 10 mg Caplacizumab oder Placebo nach Abschluss einer jeden Plasmapherese für die Dauer der täglichen Plasmapherese-Periode und 30 Tage darüber hinaus. Wenn am Ende dieser Behandlungsperiode Hinweise auf eine fortbestehende Aktivität der Grunderkrankung vorlagen (indikativ für ein unmittelbares Rezidivrisiko), konnte die Behandlung zusätzlich zu einer Optimierung der Immunsuppression wöchentlich bis zu maximal 4 Wochen verlängert werden. Wenn es unter Behandlung mit dem Prüfpräparat zu einem Rezidiv kam, wurden die Patienten auf Open-Label-Caplacizumab umgestellt. Sie wurden dann erneut für die Dauer der täglichen Plasmapherese und 30 Tage darüber hinaus behandelt. Wenn am Ende dieser Behandlungsperiode Hinweise auf eine fortbestehende Grunderkrankung vorlagen, konnte die Open-Label-Behandlung mit Caplacizumab zusätzlich zu einer Optimierung der Immunsuppression wöchentlich bis zu maximal 4 Wochen verlängert werden. Die Patienten wurden nach Absetzen der Behandlung 1 Monat lang nachbeobachtet. Im Falle eines Rezidivs während der Nachbeobachtungsperiode (d.h. nach Beendigung jeglicher Behandlung mit dem Prüfpräparat) erfolgte keine Wiederaufnahme der Behandlung mit dem Prüfpräparat, und das Rezidiv musste gemäss dem Versorgungsstandard behandelt werden.
• +In dieser Studie wurden 145 Patienten, die an einer Episode von aTTP litten, randomisiert (72 zu Caplacizumab und 73 zu Placebo). Die Patienten waren im Alter von 18 bis 79 Jahren, wobei der Durchschnitt bei 46 Jahren lag. Die Hälfte der Patienten litt an der ersten Episode einer aTTP. Die Krankheitsmerkmale zur Baseline waren typisch für eine aTTP.
• +Die mediane Behandlungsdauer mit Caplacizumab in der doppelblinden Periode betrug 35 Tage.
• +Die Behandlung mit Caplacizumab führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Zeit bis zum Ansprechen der Thrombozytenzahl (p < 0,01). Mit Caplacizumab behandelte Patienten hatten im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, zu jedem Zeitpunkt eine 1,55-fach höhere Wahrscheinlichkeit, eine Normalisierung der Thrombozytenzahl zu erreichen.
• +Die Behandlung mit Caplacizumab führte zu einer 74 %igen Reduktion im zusammengesetzten Endpunkt des Anteils der Patienten mit aTTP-bedingtem Tod (0/72, Placebo 3/73), aTTP-Exazerbation (3/72, Placebo 28/73) oder mindestens einem schwerwiegenden thromboembolischen Ereignis (6/72, Placebo 6/73) (p < 0,0001). Während der Behandlungsphase mit dem Prüfpräparat gab es keine Todesfälle in der Caplacizumab-Gruppe, 3 Todesfälle wurden in der Placebo-Gruppe berichtet.
• +Der Anteil der Patienten mit einem aTTP-Rezidiv (Exazerbation oder Rückfall) im gesamten Studienzeitraum (einschliesslich der 28-tägigen Nachbeobachtungszeit nach Absetzen der Behandlung mit dem Prüfpräparat) war in der Caplacizumab-Gruppe (9/72, Rückfall 6/72) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (28/73, Rückfall 0/73) um 67 % geringer (p < 0,001).
• +Gegenüber 3 mit Placebo behandelten Patienten (3/73) war keiner der im Caplacizumab-Arm behandelten Patienten (0/72) gegenüber der Behandlung refraktär (definiert als fehlende Verdopplung der Thrombozytenzahl nach 4-tägiger Standardbehandlung sowie erhöhtes LDH).
• +Die Behandlung mit Caplacizumab reduzierte die mittlere Anzahl der Tage mit Plasmapherese, das angewendete Plasmavolumen, die mittlere Dauer von Aufenthalten auf der Intensivstation und die mittlere Dauer der Spitalaufenthalte während des Behandlungszeitraums mit dem Prüfpräparat.
• +Siehe untenstehende Tabelle.
• +
• -Dauer von Krankenhausaufenthalten (Tage) N Mittelwert (SE) 73 14,4 (1,22) 71 9,9 (0,70)
• +Dauer der Spitalaufenthalte (Tage) N Mittelwert (SE) 73 14,4 (1,22) 71 9,9 (0,70)
• +Studie ALX0681-C302
• +Bei der Studie Post-HERCULES handelte es sich um eine Studie zur Beurteilung der Langzeitergebnisse sowie der Sicherheit und Wirksamkeit der wiederholten Verabreichung von Caplacizumab bei Patienten mit einem aTTP-Rezidiv.
• +Bei der Wirksamkeitsbeurteilung in der Intent-to-Observe-Population (ITO) wurde die Gruppe der Patienten, die in der Hauptstudie nie Caplacizumab erhalten hatten (N = 29), mit der Gruppe der Patienten verglichen, die in der Hauptstudie zur Behandlung mit Caplacizumab randomisiert wurden und in der Studie HERCULES oder vor Post-HERCULES kein aTTP-Rezidiv erlitten (N = 49). Bei der Wirksamkeitsbeurteilung in der ITO-Population war in der Gruppe der Patienten, die in der Hauptstudie Caplacizumab erhielten, ein geringerer Prozentsatz von aTTP-bezogenen Ereignissen betroffen (d.h. aTTP-bedingter Tod, aTTP-Rezidiv oder mindestens ein schwerwiegendes thromboembolisches Ereignis) im Vergleich zu der Gruppe der Patienten, die in der Hauptstudie die Standardbehandlung erhielten (4 [8,2 %] Patienten vs. 11 [37,9 %] Patienten). Siehe untenstehende Tabelle.
• + Mit Standardbehandlung in der Hauptstudie N = 29 Mit Caplacizumab-Behandlung in der Hauptstudie N = 49*
• +Anzahl Patienten mit: n (%) n (%)
• +aTTP-bedingtem Tod 1 (3,4) 0 (0)
• +aTTP-Rezidiv 8 (27,6) 4 (8,2)
• +mindestens einem schwerwiegenden thromboembolischen Ereignis** 11 (37,9) 4 (8,2)
• +Gesamt 11 (37,9) 4 (8,2)
• +
• +** Die meisten schwerwiegenden thromboembolischen Ereignisse waren aTTP-Rezidive.
• +Ausgang und Dauer des aTTP-Rezidivs
• +In der Patientenpopulation, die ein Rezidiv erlitten hatten (mit mindestens einem Rezidiv in Post-HERCULES), wiesen 19 Patienten mindestens ein aTTP-Rezidiv auf. Bei insgesamt 13 Patienten wurde das erste Rezidiv mit Caplacizumab behandelt. Von diesen Patienten erlitten 6 ein zweites Rezidiv, das mit Caplacizumab behandelt wurde. Darunter befand sich 1 Patient, der 8 Rezidive erlitt. 9 Patienten wurden in der Studie Post-HERCULES wiederholt mit Caplacizumab behandelt, wobei sich alle Patienten wieder erholten.
• +
• -In klinischen Studien entwickelten bis zu 9 % der Patienten behandlungsbedingte Anti-Drug-Antikörper (ADA). Es wurde keine Auswirkung auf die klinische Wirksamkeit beobachtet und es zeigten sich keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit diesen ADA-Reaktionen.
• +Einige mit Caplacizumab behandelte Patienten entwickelten Anti-Drug-Antikörper (ADA). Dies betraf 8,6 % der Patienten in der Studie TITAN, 3,1 % der Patienten in der Studie HERCULES und 10,7 % der Patienten in der Studie Post-HERCULES. In den Studien HERCULES und Post-HERCULES wurde den unter der Behandlung aufgetretenen ADA bei 4,1 % bzw. 2,7 % der Patienten ein neutralisierendes Potenzial zugewiesen. Auswirkungen auf die Wirksamkeit oder die klinische Sicherheit wurden aufgrund der Immunogenität nicht beobachtet.
• -Siehe «Dosierung/Anwendung» für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen sowie «Pharmakokinetik» für Ergebnisse aus Modellierungs- und Simulationsstudien bei Kindern und Jugendlichen.
• +Siehe «Dosierung/Anwendung» für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen sowie «Pharmakokinetik» für Ergebnisse aus Modellierungs- und Simulationsstudien bei pädiatrischen Patienten.
• -Die Pharmakokinetik von Caplacizumab wurde bei gesunden Studienteilnehmern nach einmaligen intravenösen Infusionen sowie nach einmaligen und wiederholten subkutanen Injektionen untersucht. Die Pharmakokinetik bei Patienten mit erworbener TTP wurde nach einmaligen intravenösen und wiederholten subkutanen Injektionen untersucht.
• -Die Pharmakokinetik von Caplacizumab erweist sich als nicht dosisproportional, was durch die zielvermittelte Verteilung gekennzeichnet ist. Bei gesunden Freiwilligen, die einmal täglich subkutan 10 mg Caplacizumab erhielten, wurde die Maximalkonzentration 6-7 Stunden nach Dosisgabe beobachtet und der Steady State wurde bei minimaler Akkumulation nach erstmaliger Gabe erreicht.
• +Die Pharmakokinetik von Caplacizumab wurde bei gesunden Studienteilnehmern nach einmaligen intravenösen Infusionen sowie nach einmaligen und wiederholten subkutanen Injektionen untersucht. Die Pharmakokinetik bei Patienten mit aTTP wurde nach einmaligen intravenösen und wiederholten subkutanen Injektionen untersucht.
• +Die Pharmakokinetik von Caplacizumab erweist sich als nicht dosisproportional, was durch die zielvermittelte Verteilung gekennzeichnet ist. Bei gesunden Freiwilligen, die einmal täglich subkutan 10 mg Caplacizumab erhielten, wurde die Maximalkonzentration 6–7 Stunden nach Dosisgabe beobachtet und der Steady State wurde bei minimaler Akkumulation nach erstmaliger Gabe erreicht.
• -Nach subkutaner Verabreichung wird Caplacizumab schnell und fast vollständig in den systemischen Kreislauf aufgenommen (Schätzung F >0,901).
• +Nach subkutaner Verabreichung wird Caplacizumab schnell und fast vollständig in den systemischen Kreislauf aufgenommen (Schätzung F > 0,901).
• -Nach Resorption bindet Caplacizumab an das Ziel und verteilt sich auf gut durchblutete Organe. Bei Patienten mit erworbener TTP wurde das zentrale Verteilungsvolumen auf 6,33 l geschätzt.
• +Nach Resorption bindet Caplacizumab an das Ziel und verteilt sich auf gut durchblutete Organe. Bei Patienten mit aTTP wurde das zentrale Verteilungsvolumen auf 6,33 l geschätzt.
• -Die Pharmakokinetik von Caplacizumab hängt von der Expression des Ziels, dem von-Willebrand-Faktor, ab. Höhere Spiegel des von-Willebrand-Faktor-Antigens, wie sie bei Patienten mit erworbener TTP vorkommen, erhöhen den Anteil des im Kreislauf gespeicherten Arzneimittel-Ziel-Komplexes. Die t1/2 von Caplacizumab ist daher von der Konzentration und dem Zielspiegel abhängig. Zielgebundenes Caplacizumab wird vermutlich in der Leber abgebaut, wohingegen ungebundenes Caplacizumab vermutlich über die Nieren ausgeschieden wird.
• +Die Pharmakokinetik von Caplacizumab hängt von der Expression des Ziels, dem von-Willebrand-Faktor, ab. Höhere Spiegel des von-Willebrand-Faktor-Antigens, wie sie bei Patienten mit aTTP vorkommen, erhöhen den Anteil des im Kreislauf gespeicherten Arzneimittel-Ziel-Komplexes. Die t1/2 von Caplacizumab ist daher von der Konzentration und dem Zielspiegel abhängig. Zielgebundenes Caplacizumab wird vermutlich in der Leber abgebaut, wohingegen ungebundenes Caplacizumab vermutlich über die Nieren ausgeschieden wird.
• -Es wurden keine formalen Studien zur Auswirkung von Leber- oder Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Caplacizumab durchgeführt. In dem populationsbasierten PK-/PD-Modell hatte die Nierenfunktion (CRCL) eine statistisch signifikante Auswirkung, deren Ergebnis eine begrenzte Steigerung der vorhergesagten Exposition (AUCss) bei schweren Nierenfunktionsstörungen war. In den klinischen Studien an Patienten mit TTP wurde bei jenen mit Nierenfunktionsstörungen kein zusätzliches Risiko für unerwünschte Ereignisse beobachtet.
• +Es wurden keine formalen Studien zu den Auswirkungen einer Leber- oder Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Caplacizumab durchgeführt. In dem populationsbasierten PK-/PD-Modell hatte die Nierenfunktion (CrCl) eine statistisch signifikante Auswirkung, deren Ergebnis eine begrenzte Steigerung der vorhergesagten Exposition (AUCss) bei schweren Nierenfunktionsstörungen war. In den klinischen Studien an Patienten mit TTP wurde bei jenen mit Nierenfunktionsstörungen kein zusätzliches Risiko für unerwünschte Ereignisse beobachtet.
• -Auf Grundlage von gepoolten Daten aus klinischen Studien wurde ein pharmakokinetisches-pharmakodynamisches (PK/PD) Populationsmodell entwickelt, welches die Wechselwirkung zwischen Caplacizumab und dem von-Willebrand-Faktor-Antigen (vWF-Ag) in unterschiedlichen Erwachsenenpopulationen nach intravenöser und subkutaner Anwendung von Caplacizumab bei verschiedenen Dosierungen beschreibt. Bei Kindern im Alter zwischen 2 und unter 18 Jahren wurden anhand dieses PK/PD-Modells Simulationen durchgeführt, welche voraussagen, dass eine vergleichbare Exposition und Suppression des vWF-Ag mit denen bei Erwachsenen erwartet werden kann, wenn die Erwachsenendosis (10 mg/Tag) bei Kindern mit einem Körpergewicht ≥40 kg und die halbe Dosis (5 mg/Tag) bei Kindern mit einem Körpergewicht von <40 kg angewendet wird.
• +Auf Grundlage von gepoolten Daten aus klinischen Studien wurde ein pharmakokinetisch-pharmakodynamisches (PK/PD) Populationsmodell entwickelt, welches die Wechselwirkung zwischen Caplacizumab und dem von-Willebrand-Faktor-Antigen (vWF-Ag) in unterschiedlichen Erwachsenenpopulationen nach intravenöser und subkutaner Anwendung von Caplacizumab bei verschiedenen Dosierungen beschreibt. Bei Kindern im Alter zwischen 2 und unter 18 Jahren wurden anhand dieses PK/PD-Modells Simulationen durchgeführt, welche voraussagen, dass eine vergleichbare Exposition und Suppression des vWF-Ag mit denen bei Erwachsenen erwartet werden kann, wenn die Erwachsenendosis (10 mg/Tag) bei Kindern mit einem Körpergewicht ≥40 kg und die halbe Dosis (5 mg/Tag) bei Kindern mit einem Körpergewicht von < 40 kg angewendet wird.
• -In Übereinstimmung mit dessen Wirkweise haben toxikologische Studien zu Caplacizumab eine erhöhte Blutungsneigung bei Meerschweinchen (hämorrhagisches subkutanes Gewebe an den Injektionsstellen) und Javaneraffen (hämorrhagisches subkutanes Gewebe an den Injektionsstellen, Nasenbluten, übermässige Menstruationsblutung, Hämatome an Kontakt- oder Versuchsstellen, anhaltende Blutungen an den Injektionsstellen) gezeigt. Weiterhin wurden pharmakologisch bedingte Reduktionen des von-Willebrand-Faktor-Antigens und somit von Faktor VIII:C bei Javaneraffen und, in geringerem Ausmass bezüglich Faktor VIII:C, bei Meerschweinchen festgestellt.
• -Eine Studie zur embryofetalen Entwicklung wurde an Meerschweinchen durchgeführt, wobei keine Anzeichen einer Toxizität berichtet wurden. In einer toxikokinetischen Folgestudie an trächtigen Meerschweinchen wurde die Exposition gegenüber Caplacizumab bei den Muttertieren und Feten beurteilt. Die Ergebnisse deuteten auf eine Exposition gegenüber Caplacizumab bei den Muttertieren und, in erheblich geringerem Ausmass, bei den Feten hin, wobei keine Auswirkungen auf die fetale Entwicklung berichtet wurden. Die fetale Exposition gegenüber Caplacizumab bei Primaten und Menschen ist nach wie vor unklar, da Proteine, denen ein Fc-Teil fehlt, vermutlich nicht frei die Plazentaschranke durchdringen.
• -Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen Potenzials durchgeführt, da solche Tests für Biologika nicht relevant sind. Auf Grundlage der karzinogenen Risikobewertung wurden dedizierte Studien als nicht notwendig erachtet.
• +In Übereinstimmung mit dessen Wirkweise haben toxikologische Studien zu Caplacizumab eine erhöhte Blutungsneigung bei Meerschweinchen (hämorrhagisches subkutanes Gewebe an den Injektionsstellen) und Javaneraffen (hämorrhagisches subkutanes Gewebe an den Injektionsstellen, Epistaxis, übermässige Menstruationsblutung, Hämatom an Kontakt- oder Versuchsstellen, anhaltende Blutungen an den Injektionsstellen) gezeigt. Weiterhin wurden pharmakologisch bedingte Reduktionen des von-Willebrand-Faktor-Antigens und somit des Faktors VIII:C bei Javaneraffen und, in geringerem Ausmass bezüglich Faktor VIII:C, bei Meerschweinchen festgestellt.
• +Eine Studie zur embryofetalen Entwicklung wurde an Meerschweinchen durchgeführt, wobei keine Anzeichen einer Toxizität gemeldet wurden. In einer toxikokinetischen Folgestudie an trächtigen Meerschweinchen wurde die Exposition gegenüber Caplacizumab bei den Muttertieren und Feten beurteilt. Die Ergebnisse deuteten auf eine Exposition gegenüber Caplacizumab bei den Muttertieren und, in erheblich geringerem Ausmass, bei den Feten hin, wobei keine Auswirkungen auf die fetale Entwicklung gemeldet wurden. Die fetale Exposition gegenüber Caplacizumab bei Primaten und Menschen ist nach wie vor unklar, da Proteine, denen ein Fc-Teil fehlt, womöglich nicht frei die Plazentaschranke durchdringen.
• +Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen Potenzials von Caplacizumab durchgeführt, da solche Tests für Biologika nicht relevant sind. Auf Grundlage der karzinogenen Risikobewertung wurden dedizierte Studien als nicht notwendig erachtet.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behältnis mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die rekonstituierte Injektionslösung ist nicht konserviert. Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde über einen Zeitraum von 4 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden, ausser wenn die Rekonstitution unter kontrollierten und aseptischen Bedingungen erfolgte. Falls dies nicht möglich ist, liegen die Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders.
• +Die rekonstituierte Injektionslösung ist nicht konserviert. Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde über einen Zeitraum von 4 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden, ausser wenn die Rekonstitution unter kontrollierten und aseptischen Bedingungen erfolgt. Sollte dies nicht möglich sein, liegen die Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.
• -Sowohl zur intravenösen als auch zur subkutanen Verabreichung muss das in der Durchstechflasche enthaltene Pulver mithilfe des Durchstechflaschen-Adapters mit dem gesamten Lösungsmittel in der Fertigspritze rekonstituiert werden. Das Lösungsmittel sollte langsam hinzugegeben und vorsichtig vermischt werden, um eine Schaumbildung der Lösung zu vermeiden. Die Durchstechflasche mit der verbundenen Spritze 5 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen lassen.
• +Sowohl zur intravenösen als auch zur subkutanen Verabreichung muss das in der Durchstechflasche enthaltene Pulver mithilfe des Durchstechflaschen-Adapters mit dem gesamten Lösungsmittel in der Fertigspritze rekonstituiert werden. Das Lösungsmittel sollte langsam hinzugefügt und vorsichtig vermischt werden, um eine Schaumbildung der Lösung zu vermeiden. Die Durchstechflasche mit der verbundenen Spritze 5 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen lassen.
• -März 2022.
• +April 2023.