• -Verspätete Dosisgabe
• +Vergessene Dosen
• -Die Anwendung von Encorafenib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung erfolgen. Unter Anwendung von Encorafenib als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Binimetinib oder Cetuximab wurde häufig ein Anstieg des Kreatininwertes berichtet. Die beobachteten Fälle von Nierenversagen, einschliesslich akutem Nierenschaden und Niereninsuffizienz, waren im Allgemeinen mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert. Zu den weiteren begünstigenden Faktoren zählten Diabetes und Hypertonie. Der Kreatininwert im Blut sollte entsprechend der klinischen Indikation überwacht werden. Sollten sich erhöhte Kreatininwerte zeigen, sollte eine Dosisanpassung oder das Absetzen des Arzneimittels erfolgen (siehe die Angaben zu «sonstigen Nebenwirkungen» in Tabelle 3 im «Dosierung/Anwendung»). Patienten müssen während der Behandlung ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.
• +Die Anwendung von Encorafenib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung erfolgen. Unter Anwendung von Encorafenib als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Binimetinib oder Cetuximab wurde häufig ein Anstieg des Kreatininwertes berichtet. Die beobachteten Fälle von Nierenversagen, einschliesslich akutem Nierenschaden und Niereninsuffizienz, waren im Allgemeinen mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert. Zu den weiteren begünstigenden Faktoren zählten Diabetes und Hypertonie. Der Kreatininwert im Blut sollte entsprechend der klinischen Indikation überwacht werden. Sollten sich erhöhte Kreatininwerte zeigen, sollte eine Dosisanpassung oder das Absetzen des Arzneimittels erfolgen (siehe die Angaben zu «sonstigen Nebenwirkungen» in Tabelle 3 «Dosierung/Anwendung»). Patienten müssen während der Behandlung ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.
• -Die Sicherheit von Encorafenib (450 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Binimetinib (45 mg oral zweimal täglich) wurde in der integrierten Sicherheitspopulation (ISP) von 372 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation und metastasiertem NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation (im Weiteren als Combo-450-ISPbezeichnet). Im Rahmen des Combo-450-ISP erhielten 274 Patienten die Kombination zur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms mit BRAFV600-Mutation (in zwei Phase-II-Studien (CMEK162X2110 und CLG818X2109) und einer Phase-III-Studie (CMEK162B2301, Teil 1)) und 98 Patienten erhielten die Kombination zur Behandlung des metastasiertem NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation (in einer Phase-II-Studie (ARRAY-818-202)) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -In der empfohlenen Dosis (n = 274) waren dDie häufigsten Nebenwirkungen (≥25%) bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom unter Encorafenib in Kombination mit Binimetinib: Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Abdominalschmerz, Arthralgie, und Muskelerkrankung/Myalgie.
• +Die Sicherheit von Encorafenib (450 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Binimetinib (45 mg oral zweimal täglich) wurde in der integrierten Sicherheitspopulation (ISP) von 372 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation und metastasiertem NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation (im Weiteren als Combo-450-ISP bezeichnet). Im Rahmen des Combo-450-ISP erhielten 274 Patienten die Kombination zur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms mit BRAFV600-Mutation (in zwei Phase-II-Studien (CMEK162X2110 und CLG818X2109) und einer Phase-III-Studie (CMEK162B2301, Teil 1)) und 98 Patienten erhielten die Kombination zur Behandlung des metastasiertem NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation (in einer Phase-II-Studie (ARRAY-818-202)) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +In der empfohlenen Dosis (n = 274) waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥25%) bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom unter Encorafenib in Kombination mit Binimetinib: Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Abdominalschmerz, Arthralgie und Muskelerkrankung/Myalgie.
• -Die Klassifizierung der Häufigkeit beruht auf folgender Konvention:
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Häufigkeit Encorafenib 450 mg in Kombination mit Binimetinib in der Indikation Melanom (n = 372) Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab in der Indikation Kolorektalkarzinom (n = 216)
• +Häufigkeit Encorafenib 450 mg in Kombination mit Binimetinib in der Indikation Melanom (n = 372) Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab in der Indikation Kolorektalkarzinom (n = 216)
• -Nicht bekannt Tumorlyse Syndrome
• +Nicht bekannt Tumorlyse Syndrom
• -Sehr häufig Abdominalschmerz* (alle Grade: 27,4%; Grad 3-4: 2,6%), Diarrhoe* (alle Grade: 38,0%; Grad 3-4: 3,3%), Erbrechen* (alle Grade: 28,1%; Grad 3-4: 2,2%), Übelkeit (alle Grade: 41,6%; Grad 3-4: 2,6%), Obstipation (alle Grade: 24,1%; Grad 3-4: 0%) Übelkeit (alle Grade: 38,0%; Grad 3: 0,5%), Erbrechen* (alle Grade: 27,3%; Grad 3: 1,4%), Obstipation (alle Grade: 18,1%; Grad 3-4: 0%), Abdominalschmerzen*(alle Grade: 36,6%; Grad 3: 5,1%),Diarrhoe* (alle Grade: 38,4%; Grad 3: 2,8%)
• +Sehr häufig Abdominalschmerz* (alle Grade: 27,4%; Grad 3-4: 2,6%), Diarrhoe* (alle Grade: 38,0%; Grad 3-4: 3,3%), Erbrechen* (alle Grade: 28,1%; Grad 3-4: 2,2%), Übelkeit (alle Grade: 41,6%; Grad 3-4: 2,6%), Obstipation (alle Grade: 24,1%; Grad 3-4: 0%) Übelkeit (alle Grade: 38,0%; Grad 3: 0,5%), Erbrechen* (alle Grade: 27,3%; Grad 3: 1,4%), Obstipation (alle Grade: 18,1%; Grad 3-4: 0%), Abdominalschmerzen*(alle Grade: 36,6%; Grad 3: 5,1%), Diarrhoe* (alle Grade: 38,4%; Grad 3: 2,8%)
• -Skelettmuskulatur- , Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig Arthralgie* (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 0,7%), Muskelerkrankungen/Myopathiel (alle Grade: 25,9%; Grad 3-4: 0,7%), Schmerzen in den Extremitäten (alle Grade: 10,6%; Grad 3-4: 1,5%), Rückenschmerzen* (alle Grade: 10,9%; Grad 3-4: 0,7%), Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 5,8%) Arthralgie/muskulo-skelettale Schmerzen*(alle Grade: 31,5%; Grad 3: 1,4%), Myopathie/Muskelerkrankungenl(alle Grade: 17,6%; Grad 3-4: 0,5%), Schmerzen in den Extremitäten(alle Grade: 11,6%; Grad 3-4: 0%), Rückenschmerzen (alle Grade: 13,0%; Grad 3: 1,4%)
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig Arthralgie* (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 0,7%), Muskelerkrankungen/Myopathiel (alle Grade: 25,9%; Grad 3-4: 0,7%), Schmerzen in den Extremitäten (alle Grade: 10,6%; Grad 3-4: 1,5%), Rückenschmerzen* (alle Grade: 10,9%; Grad 3-4: 0,7%), Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 5,8%) Arthralgie/muskulo-skelettale Schmerzen* (alle Grade: 31,5%; Grad 3: 1,4%), Myopathie/Muskelerkrankungenl (alle Grade: 17,6%; Grad 3-4: 0,5%), Schmerzen in den Extremitäten (alle Grade: 11,6%; Grad 3-4: 0%), Rückenschmerzen (alle Grade: 13,0%; Grad 3: 1,4%)
• -j einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf: Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Embolie, Thrombophlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis Thrombose, Phlebitis, Vena-cava-superior-Syndrom, Mesenterialvenenthrombose und Vena-cava-Thrombose
• +j einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf: Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Embolie, Thrombophlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis, Thrombose, Phlebitis, Vena-cava-superior-Syndrom, Mesenterialvenenthrombose und Vena-cava-Thrombose
• -Melanom and NSCLC
• -In der Combo-ISP trat bei 22,3% der Patienten (83/372) eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) auf. Die RPED wurde bei 15,6% (58/372) der Patienten mit Grad 1 (asymptomatisch), bei 5,1% (19/372) mit Grad 2 und bei 1,6% (6/372) mit Grad 3 angegeben. Die meisten dieser Ereignisse wurden als Retinopathie (9,5%, 26/274), Netzhautablösung (6,6%, 18/274), subretinale Flüssigkeit (6,2%, 17/274), Makulaödem (5,1%, 14/274) und znetrale seriöse Chorioretinopathie (3,3%, 9/274) beschrieben und führten bei 3,8% der Patienten (14/372) zu einer Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen. Generell war die RPED reversibel. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten RPED-Ereignisses (alle Grade) betrug 1,4 Monate (Spanne: 0,0 bis 17,5 Monate).
• +Melanom und NSCLC
• +In der Combo-ISP trat bei 22,3% der Patienten (83/372) eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) auf. Die RPED wurde bei 15,6% (58/372) der Patienten mit Grad 1 (asymptomatisch), bei 5,1% (19/372) mit Grad 2 und bei 1,6% (6/372) mit Grad 3 angegeben. Die meisten dieser Ereignisse wurden als Retinopathie (9,5%, 26/274), Netzhautablösung (6,6%, 18/274), subretinale Flüssigkeit (6,2%, 17/274), Makulaödem (5,1%, 14/274) und zentrale seröse Chorioretinopathie (3,3%, 9/274) beschrieben und führten bei 3,8% der Patienten (14/372) zu einer Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen. Generell war die RPED reversibel. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten RPED-Ereignisses (alle Grade) betrug 1,4 Monate (Spanne: 0,0 bis 17,5 Monate).
• -Melanom and NSCLC
• +Melanom und NSCLC
• -In der Combo-450-ISP wurde über eine meist asymptomatische Erhöhung der Pankreasenzyme berichtet. Bei 4,0% der Patienten (15/372) bzw. 7,81% (29/372) wurde eine Erhöhung der Amylase- und Lipase-Werte festgestellt. Pankreatitis-bedingte unerwünschte Ereignisse wurden bei 0,8% der Patienten (3/372) beschrieben. Bei allen drei Patienten traten Ereignisse vom Grad 3 auf. Pankreatitis führte bei 0,3% der Patienten (1/372) zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung.
• +In der Combo-450-ISP wurde über eine meist asymptomatische Erhöhung der Pankreasenzyme berichtet. Bei 4,0% der Patienten (15/372) bzw. 7,8% (29/372) wurde eine Erhöhung der Amylase- und Lipase-Werte festgestellt. Pankreatitis-bedingte unerwünschte Ereignisse wurden bei 0,8% der Patienten (3/372) beschrieben. Bei allen drei Patienten traten Ereignisse vom Grad 3 auf. Pankreatitis führte bei 0,3% der Patienten (1/372) zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung.
• -Melanom and NSCLC
• +Melanom und NSCLC
• -In der Combo-450-ISP trat akneiforme Dermatitis bei 4,0% (15/372) der Patienten auf; Akneiforme Dermatitiswurde mit Grad 1 oder 2 bei 3,8 % (14/372) angegeben und Grad 3 bei 0.3% (1/372) der Patienten und keines führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,5 % (2/372) der Patienten erfolgte eine Dosisanpassung.
• +In der Combo-450-ISP trat akneiforme Dermatitis bei 4,0% (15/372) der Patienten auf; Akneiforme Dermatitis wurde mit Grad 1 oder 2 bei 3,8% (14/372) angegeben und Grad 3 bei 0.3% (1/372) der Patienten und keines führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,5% (2/372) der Patienten erfolgte eine Dosisanpassung.
• -In der Combo-450-ISP wurde bei 9,4% (35/372) der Patienten ein Anstieg des Kreatininspiegels im Blut, zumeist Grad 1, festgestellt. Die Häufigkeit von Grad 3 - 4 Anstiegen betrug 0,8% (3/372). Nierenversagen einschliesslich akuter Nierenschädigung und Niereninsuffizienz wurde bei 3,5% der Patienten (13/372) beschrieben, die Encorafenib und Binimetinib erhielten; Grad 3 oder 4 Ereignisse zeigten sich bei 1,9% der Patienten (7/372). Die Fälle von Nierenversagen imCombo-450-Arm waren generell mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert, obwohl in einigen Fällen u.a. Diabetes, Hypertonie und Rhabdomyolyse als weitere Zusatzfaktoren vorlagen. Das Nierenversagen war generell nach Unterbrechung der Behandlung, Rehydratation und Anwendung anderer, allgemein unterstützender Massnahmen reversibel.
• +In der Combo-450-ISP wurde bei 9,4% (35/372) der Patienten ein Anstieg des Kreatininspiegels im Blut, zumeist Grad 1, festgestellt. Die Häufigkeit von Grad 3 - 4 Anstiegen betrug 0,8% (3/372). Nierenversagen einschliesslich akuter Nierenschädigung und Niereninsuffizienz wurde bei 3,5% der Patienten (13/372) beschrieben, die Encorafenib und Binimetinib erhielten; Grad 3 oder 4 Ereignisse zeigten sich bei 1,9% der Patienten (7/372). Die Fälle von Nierenversagen im Combo-450-Arm waren generell mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert, obwohl in einigen Fällen u.a. Diabetes, Hypertonie und Rhabdomyolyse als weitere Zusatzfaktoren vorlagen. Das Nierenversagen war generell nach Unterbrechung der Behandlung, Rehydratation und Anwendung anderer, allgemein unterstützender Massnahmen reversibel.
• -In der Combo-450-ISP wurde bei 23,1 % (86/372) der Patienten eine Anämie festgestellt; 7,0 % (26/372) der Patienten hatten ein Grad 3 oder 4 Ereignis. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund einer Anämie ab; bei 3,2 % (12/372) wurde eine Behandlungsunterbrechung bzw. eine Dosisanpassung erforderlich.
• +In der Combo-450-ISP wurde bei 23,1% (86/372) der Patienten eine Anämie festgestellt; 7,0% (26/372) der Patienten hatten ein Grad 3 oder 4 Ereignis. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund einer Anämie ab; bei 3,2% (12/372) wurde eine Behandlungsunterbrechung bzw. eine Dosisanpassung erforderlich.
• -In der Combo-450-ISPmg-Population traten Kopfschmerzen bei 18,8 % (70/372) der Patienten auf, einschliesslich Grad 3 bei 1,1 % (4/372).
• +In der Combo-450-ISP traten Kopfschmerzen bei 18,8% (70/372) der Patienten auf, einschliesslich Grad 3 bei 1,1% (4/372).
• -Melanom
• -In der Combo-450-ISP trat bei 48,1 % (179/372) der Patienten eine Fatigue auf, 4,3 % (16/372) der Patienten zeigte ein Grad 3 oder 4 Ereignis.
• +Melanom und NSCLC
• +In der Combo-450-ISP trat bei 48,1% (179/372) der Patienten eine Fatigue auf, 4,3% (16/372) der Patienten zeigte ein Grad 3 oder 4 Ereignis.
• -In der Altersuntergruppe der Patienten im Alter von ≥75 Jahren wurden Nebenwirkungen ≥ Grad 3 (62,9 % vs. 47,5 %), Nebenwirkungen (alle Grade), die eine Dosisänderung eines Studienmedikaments erforderten (60,0 % vs. 48,1 %) oder die zum Abbruch der Behandlung führten (25,7 % vs. 7,4 %), häufiger gemeldet als bei Patienten < 75 Jahren. Zu den am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren häufiger auftraten als bei Patienten im Alter von < 75 Jahren, gehörten Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen und Anämie
• +In der Altersuntergruppe der Patienten im Alter von ≥75 Jahren wurden Nebenwirkungen ≥ Grad 3 (62,9 % vs. 47,5 %), Nebenwirkungen (alle Grade), die eine Dosisänderung eines Studienmedikaments erforderten (60,0 % vs. 48,1 %) oder die zum Abbruch der Behandlung führten (25,7 % vs. 7,4 %), häufiger gemeldet als bei Patienten < 75 Jahren. Zu den am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren häufiger auftraten als bei Patienten im Alter von < 75 Jahren, gehörten Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen und Anämie.
• -Die aktualisierten Ergebnisse mit einer zusätzlichen 10-monatigen Nachbeobachtungszeit (mediane Dauer der Exposition von 16,3 Monaten bei nicht behandelten Patienten und 5,5 Monaten bei zuvor behandelten Patienten) sind in Tabelle 2 aufgeführt.
• +Die aktualisierten Ergebnisse mit einer zusätzlichen 10-monatigen Nachbeobachtungszeit (mediane Dauer der Exposition von 16,3 Monaten bei nicht behandelten Patienten und 5,5 Monaten bei zuvor behandelten Patienten) sind in Tabelle 5 aufgeführt.
• -Mit Encorafenib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. In der 13wöchigen Studie zur Toxizität an Ratten führte die Anwendung von Encorafenib in einer Dosierung von 6 mg/kg/Tag (mehr als das 5-Fache der therapeutischen Exposition im Menschen) zu einem reduzierten Hoden- und Nebenhodengewicht mit Tubulusdegeneration und Oligo- oder Aspermie. Nach einer vierwöchigen Behandlungspause wurden in der höchsten Dosisstufe (60 mg/kg/Tag) Anzeichen eine partielle Reversibilität festgestellt.
• +Mit Encorafenib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. In der 13wöchigen Studie zur Toxizität an Ratten führte die Anwendung von Encorafenib in einer Dosierung von 6 mg/kg/Tag (mehr als das 5-Fache der therapeutischen Exposition im Menschen) zu einem reduzierten Hoden- und Nebenhodengewicht mit Tubulusdegeneration und Oligo- oder Aspermie. Nach einer vierwöchigen Behandlungspause wurde in der höchsten Dosisstufe (60 mg/kg/Tag) eine partielle Reversibilität festgestellt.
• -Encorafenib war in vitro im 3T3-NRU(Neutral Red Uptake)-Test phototoxisch. Encorafenib wirkte in vivo im Sensibilisierungstest an der Maus nicht sensibilisierend.
• +Encorafenib war in vitro im 3T3-NRU (Neutral Red Uptake)-Test phototoxisch. Encorafenib wirkte in vivo im Sensibilisierungstest an der Maus nicht sensibilisierend.
• +Nicht über 30°C lagern.
• +In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• +
• -Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -März 2025
• +August 2025