• -Dosierung bei Jugendlichen und Kindern (ab 1 Jahr)
• -Die Dosis von Burosumab wird titriert mit dem Ziel, Nüchtern-Serumphosphatwerte innerhalb des altersbezogenen Referenzbereichs zu erreichen. Um das Risiko einer ektopen Mineralisation zu minimieren, sollten nach Möglichkeit Nüchtern-Serumphosphatwerte am unteren Ende des Referenzbereichs angestrebt werden. Die empfohlene Anfangsdosis bei Kindern und Jugendlichen beträgt 0.4 mg/kg Körpergewicht, alle zwei Wochen verabreicht.
• -Kinder mit einem Körpergewicht bis zu 15 kg können die Behandlung mit einer Dosis von 5 mg beginnen. Bei Kindern mit einem Körpergewicht von 15 kg oder mehr sollte die Dosis auf die nächsten 10 mg gerundet werden. Die Mindestanfangsdosis beträgt 5 mg, die Höchstdosis 90 mg.
• +Dosierung bei Jugendlichen und Kindern ab 1 Jahr
• +Dosisanpassung/Titration
• +Die Dosis von Burosumab wird titriert mit dem Ziel, Nüchtern-Serumphosphatwerte innerhalb des altersbezogenen Referenzbereichs zu erreichen. Um das Risiko einer ektopen Mineralisation zu minimieren, sollten nach Möglichkeit Nüchtern-Serumphosphatwerte am unteren Ende des Referenzbereichs angestrebt werden.
• +Therapieeinleitung
• +Die empfohlene Anfangsdosis bei Kindern und Jugendlichen beträgt 0.4 mg/kg Körpergewicht, alle zwei Wochen verabreicht.
• +Kinder mit einem Körpergewicht bis zu 15 kg können die Behandlung mit einer Dosis von 5 mg beginnen. Bei Kindern mit einem Körpergewicht ≥15 kg sollte die Dosis auf die nächsten 10 mg gerundet werden. Die Mindestanfangsdosis beträgt 5 mg, die Höchstdosis 90 mg.
• +Erhaltungstherapie
• +
• -Liegt der Nüchternserumphosphatwert 4 Wochen nach der Anfangsdosis oder im weiteren Verlauf unterhalb des altersbezogenen Referenzbereichs, kann die Dosis schrittweise allmählich bis zu einer Höchstdosis von 2.0 mg/kg Körpergewicht (maximal 90 mg), alle 2 Wochen erhöht werden. Bei Kindern mit einem Körpergewicht von 15 kg oder mehr sollen alle Dosen auf die nächsten 10 mg gerundet werden. Der Nüchternserumphosphatspiegel soll 4 Wochen nach jeder Dosisanpassung kontrolliert werden. Burosumab soll nicht häufiger als einmal alle 4 Wochen angepasst werden. Die untenstehende Tabelle 1 zeigt mögliche initiale Dosiserhöhungs-Schritte auf.
• -Tabelle 1: Dosierungsschema für eine schrittweise Dosiserhöhung bei Jugendlichen und Kindern (ab 1 Jahr)
• +Liegt der Nüchtern-Serumphosphatwert 4 Wochen nach der Anfangsdosis oder im weiteren Verlauf unterhalb des altersbezogenen Referenzbereichs, kann die Dosis schrittweise allmählich bis zu einer Höchstdosis von 2.0 mg/kg Körpergewicht (maximal 90 mg), alle 2 Wochen erhöht werden. Bei Kindern mit einem Körpergewicht von ≥15 kg sollen alle Dosen auf die nächsten 10 mg gerundet werden. Der Nüchtern-Serumphosphatspiegel soll 4 Wochen nach jeder Dosisanpassung kontrolliert werden. Die Burosumab-Dosierung soll nicht häufiger als einmal alle 4 Wochen angepasst werden. Die untenstehende Tabelle 1 zeigt mögliche initiale Dosiserhöhungs-Schritte auf.
• +Tabelle 1: Dosierungsschema für eine schrittweise Dosiserhöhung bei Jugendlichen und Kindern ab 1 Jahr
• -Dosissenkung
• +Dosisreduktion
• -Tabelle 2: Dosierungsschema für die Wiederaufnahme der Therapie bei Jugendlichen und Kindern (ab 1 Jahr)
• +Tabelle 2: Dosierungsschema für die Wiederaufnahme der Therapie bei Jugendlichen und Kindern ab 1 Jahr
• +Therapieeinleitung
• +Erhaltungstherapie
• -Liegt der Nüchtern-Serumphosphatwert über dem Normalbereich, soll die nächste Dosis ausgesetzt und der Nüchtern-Serumphosphatwert nach 4 Wochen erneut gemessen werden. Der Patient muss einen Nüchtern-Serumphosphatwert unterhalb des Normalbereichs aufweisen, damit die Behandlung mit Burosumab wiederaufgenommen werden kann. Sobald der Serumphosphatwert unterhalb des Normalbereichs liegt, kann die Behandlung mit der Hälfte der ursprünglichen Anfangsdosis wiederaufgenommen werden bis zu einer Höchstdosis von 40 mg alle 4 Wochen (gemäss Tabelle 3), wobei die Dosen auf die nächsten 10 mg gerundet werden. Der Nüchtern-Serumphosphatwert soll 2 Wochen nach einer Dosisänderung erneut bestimmt werden.
• +Liegt der Nüchtern-Serumphosphatwert über dem Normbereich, soll die nächste Dosis ausgesetzt und der Nüchtern-Serumphosphatwert nach 4 Wochen erneut gemessen werden. Der Patient muss einen Nüchtern-Serumphosphatwert unterhalb des Normbereichs aufweisen, damit die Behandlung mit Burosumab wiederaufgenommen werden kann. Sobald der Serumphosphatwert unterhalb des Normbereichs liegt, kann die Behandlung mit der Hälfte der ursprünglichen Anfangsdosis wieder aufgenommen werden bis zu einer Höchstdosis von 40 mg alle 4 Wochen (gemäss Tabelle 3), wobei die Dosen auf die nächsten 10 mg gerundet werden. Der Nüchtern-Serumphosphatwert soll 2 Wochen nach einer Dosisänderung erneut bestimmt werden.
• -Versäumte oder verspätete Dosisgabe
• +Verspätete Dosisgabe
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Burosumab wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht spezifisch untersucht.
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.
• -·Gleichzeitige Anwendung mit oralen Phosphatpräparaten und/oder aktiven Vitamin D-Derivaten .
• -·Nüchtern-Serumphosphatwert zum Zeitpunkt der Behandlungseinleitung innerhalb oder oberhalb des altersbezogenen Normalbereichs.
• +·Gleichzeitige Anwendung mit oralen Phosphatpräparaten und/oder aktiven Vitamin D-Derivaten.
• +·Nüchtern-Serumphosphatwert zum Zeitpunkt der Behandlungseinleitung innerhalb oder oberhalb des altersbezogenen Normbereichs.
• +·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.
• +
• -Der Nüchtern-Serumphosphatwert des Patienten muss wegen des Risikos einer Hyperphosphatämie überwacht werden. Zur Senkung des Risikos einer ektopischen Mineralisierung wird empfohlen, einen Nüchtern-Serumphosphatwert im unteren Bereich des altersbezogenen Normalbereichs anzustreben. Es kann eine Dosisunterbrechung und/oder -senkung erforderlich sein (siehe “Dosierung/Anwendung”). Eine regelmässige Messung des postprandialen Serumphosphats ist ratsam.
• +Der Nüchtern-Serumphosphatwert des Patienten muss wegen des Risikos einer Hyperphosphatämie überwacht werden. Zur Senkung des Risikos einer ektopischen Mineralisierung wird empfohlen, einen Nüchtern-Serumphosphatwert im unteren Bereich des altersentsprechenden Normbereichs anzustreben. Es kann eine Dosisunterbrechung und/oder reduktion erforderlich sein (siehe “Dosierung/Anwendung”). Eine regelmässige Messung des postprandialen Serumphosphats ist ratsam.
• -In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (nähere Angaben unter dem Kapitel “Präklinische Daten“).
• -Während der Schwangerschaft darf das Medikament nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• +In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe “Präklinische Daten“).
• +Während der Schwangerschaft darf das Arzneimittel nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• -Es ist nicht bekannt, ob Burosumab beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bisher wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Burosumab auf die Milchproduktion oder sein Vorliegen in der Muttermilch durchgeführt. Es ist bekannt, dass menschliches IgG in der Muttermilch vorhanden ist. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit CRYSVITA verzichtet werden soll/die Behandlung mit CRYSVITA zu unterbrechen ist.
• -Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Burosumab beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Bisher wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Burosumab auf die Milchproduktion oder sein Vorliegen in der Muttermilch durchgeführt. Es ist bekannt, dass menschliches IgG in der Muttermilch vorhanden ist. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit CRYSVITA verzichtet werden soll/die Behandlung mit CRYSVITA zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
• -Nach der Anwendung von Burosumab kann Schwindel auftreten. Aufgrunddessen kann die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein. Die Patienten sind zu entsprechender Vorsicht anzuhalten.
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Nach der Anwendung von Burosumab kann Schwindel auftreten. Aufgrunddessen kann die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein. Die Patienten sind zu entsprechender Vorsicht anzuhalten.
• -In Tabelle 4 und 5 unten sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die in klinischen Studien beobachtet wurden. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeitskategorien aufgeführt, die nach folgender Konvention definiert sind: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10'000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10’000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten mit XLH
• -Die häufigsten (>10%) unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die bei pädiatrischen Patienten während bis zu 64 Behandlungswochen in klinischen Studien gemeldet wurden, waren Reaktionen an der Injektionsstelle (56%), Husten (56%), Kopfschmerz (50%), Fieber (43%), Schmerz in einer Extremität (40%), Erbrechen (39%), Zahnabszess (35%), erniedrigtes Vitamin D (32%), Diarrhoe (25%), Ausschlag (24%), Übelkeit (15%), Obstipation (11%), Karies (11%) und Myalgie (11%).
• -Tabelle 4: Gemeldete unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten mit XLH in den klinischen Studien UX023-CL201, 205 und 301 (N = 94)
• -Systemorganklasse gemäss MedDRA-Datenbank Häufigkeitskategorie Unerwünschte Wirkung
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Zahnabszess1 (35%)
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Sehr häufig Husten2 (56%)
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerz (50%)
• -Häufig Schwindel3
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Erbrechen (39%) Übelkeit (15%) Diarrhoe (25%) Obstipation (11%) Karies (11%)
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig Ausschlag4 (24%)
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Myalgie (11%)
• -Schmerz in einer Extremität (40%)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Reaktion an der Injektionsstelle5 (56%) Fieber (43%)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Vitamin D Mangel6 (32%)
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklasse (gemäss MedDRA) und Häufigkeitskategorien aufgeführt, die in klinischen Studien und/oder nach der Markteinführung unter der Anwendung von Burosumab beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei gemäss folgender Konvention definiert sind: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10'000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10’000) und nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die bei pädiatrischen Patienten während bis zu 64 Behandlungswochen in klinischen Studien gemeldet wurden, waren Reaktionen an der Injektionsstelle (56%), Husten (56%), Kopfschmerzen (50%), Fieber (43%) und Schmerzen in einer Extremität (40%).
• +Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten (Alter > 1 Jahr)
• +Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Nicht bekannt
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Zahnabszess1 (35%)
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Vitamin D-Mangel2 (32%) erhöhte Phosphatwerte im Blut3
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen (50%) Schwindel4
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Husten5 (56%)
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen (39%), Diarrhoe (25%), Übelkeit (15%), Obstipation (11%), Karies (11%)
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Ausschlag6 (24%)
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Schmerzen in einer Extremität (40%), Myalgien (11%)
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Reaktionen an der Injektionsstelle7 (56%), Fieber (43%)
• -2Husten umfasst: Husten und Husten mit Auswurf
• -3Schwindel umfasst: Schwindelgefühl und Schwindelgefühl bei Belastung
• -4Ausschlag umfasst: Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag generalisiert, Ausschlag mit Juckreiz, Ausschlag makulo-papulös und Ausschlag pustulös
• -5Reaktion an der Injektionsstelle umfasst: Reaktion an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, blauer Fleck an der Injektionsstelle, Verfärbung an der Injektionsstelle, Beschwerden an der Injektionsstelle, Injektionsstelle Hämatom, Blutung an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle, Makula an der Injektionsstelle und Urtikaria an der Injektionsstelle
• -6Erniedrigtes Vitamin D umfasst: Vitamin D-Mangel, 25-Hydroxycholecalciferol im Blut erniedrigt und Vitamin D erniedrigt
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen bei Kindern
• +2Erniedrigtes Vitamin D umfasst: Vitamin D-Mangel, 25-Hydroxycholecalciferol im Blut erniedrigt und Vitamin D erniedrigt
• +3Erhöhte Phosphorwerte im Blut umfasst: Erhöhte Phosphorwerte im Blut und Hyperphosphatämie
• +4Schwindel umfasst: Schwindelgefühl und Schwindelgefühl bei Belastung
• +5Husten umfasst: Husten und Husten mit Auswurf
• +6Ausschlag umfasst: Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag generalisiert, Ausschlag mit Juckreiz, Ausschlag makulo-papulös und Ausschlag pustulös
• +7Reaktion an der Injektionsstelle umfasst: Reaktion an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, blauer Fleck an der Injektionsstelle, Verfärbung an der Injektionsstelle, Beschwerden an der Injektionsstelle, Injektionsstelle Hämatom, Blutung an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle, Makula an der Injektionsstelle und Urtikaria an der Injektionsstelle
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen bei Kindern und Zusatzinformationen
• -Etwa 56% der Patienten zeigten eine Reaktion an der Injektionsstelle. Die Reaktionen an der Injektionsstelle wurden im Allgemeinen im Schweregrad als leicht eingestuft, traten innerhalb von 1 Tag nach der Injektion des Arzneimittels auf, hielten etwa 1 bis 3 Tage an, erforderten keine Behandlung und klangen in fast allen Fällen wieder ab.
• +Etwa 56% der Patienten zeigten eine Reaktion an der Injektionsstelle. Die Reaktionen an der Injektionsstelle traten meist innerhalb von 1 Tag nach der Injektion des Arzneimittels auf, hielten etwa 1 bis 3 Tage an, erforderten keine Behandlung und klangen in fast allen Fällen wieder ab.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Ausschlag an der Injektionsstelle, Ausschlag, Urtikaria, schwellendes Gesicht, Dermatitis) wurden von 18% der Patienten berichtet. Alle berichteten unerwünschten Wirkungen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad, erforderten keine Behandlung und traten bei fortgesetzter Behandlung im Allgemeinen nicht erneut auf.
• +Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Ausschlag an der Injektionsstelle, Ausschlag, Urtikaria, Gesichtsschwellung, Dermatitis) wurden von 18% der Patienten berichtet. Alle berichteten Überempfindlichkeitsreaktionen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad, erforderten keine spezifische Behandlung und traten bei fortgesetzter Behandlung im Allgemeinen nicht erneut auf.
• -Bei 6% der mit Burosumab behandelten Patienten wurden gegen das Arzneimittel gerichtete Antikörper (ADA, Anti-Drug Antibodies) nachgewiesen. Diese Patienten waren jedoch bereits vor der Behandlung positiv auf ADA getestet worden. Eine Beziehung zu einer Häufung unerwünschter Ereignisse oder einem Wirksamkeitsverlust war nicht erkennbar.
• -Vitamin D erniedrigt
• -Nach Einleitung der Behandlung mit Burosumab wurden bei ca. 8% der Patienten verminderte Spiegel an 25-Hydroxy-Vitamin D (inaktives Vitamin D) im Serum beobachtet, möglicherweise aufgrund einer erhöhten Umwandlung zu aktiviertem Vitamin D. Die Plasmaspiegel konnten durch eine Ergänzung mit inaktivem Vitamin D wieder normalisiert werden.
• -Unerwünschte Wirkungen bei erwachsenen Patienten mit XLH
• +Bei 6% der mit Burosumab behandelten Patienten wurden gegen das Arzneimittel gerichtete Antikörper (ADA, Anti-Drug Antibodies) nachgewiesen. Diese Patienten waren jedoch bereits vor der Behandlung positiv auf ADA getestet worden. Ein Zusammenhang mit einer Häufung unerwünschter Ereignisse oder einem Wirksamkeitsverlust war nicht erkennbar.
• +Erniedrigte Vitamin D-Spiegel
• +Nach Einleitung der Behandlung mit Burosumab wurden bei ca. 8% der Patienten verminderte 25-Hydroxy-Vitamin D-Spiegel (inaktives Vitamin D) im Serum beobachtet, möglicherweise aufgrund einer erhöhten Umwandlung zu aktiviertem Vitamin D. Die Plasmaspiegel konnten durch eine Ergänzung mit inaktivem Vitamin D wieder normalisiert werden.
• +Unerwünschte Wirkungen bei erwachsenen Patienten
• -Tabelle 5: Gemeldete unerwünschte Wirkungen bei erwachsenen Patienten mit XLH
• -Systemorganklasse gemäss MedDRA-Datenbank Häufigkeitskategorie Unerwünschte Wirkung
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerz (13%)
• -Sehr häufig Schwindel (10%)
• -Sehr häufig Restless Legs Syndrom (12%)
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Rückenschmerz (15%)
• -Häufig Muskelspasmus
• -Häufig Spinalstenose
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Zahninfektion (13%)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Obstipation
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Vitamin D Mangel (12%)
• -Häufig Hyperphosphatämie
• +Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen bei erwachsenen Patienten
• +Systemorganklasse Sehr häufig Häufig
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Zahninfektion (13%)
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Vitamin D-Mangel (12%) Hyperphosphatämie
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen (13%), Restless Legs Syndrom (12%), Schwindel (10%)
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Obstipation
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Rückenschmerzen (15%) Muskelspasmen Spinalkanalstenose
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen bei Erwachsenen
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen bei Erwachsenen und Zusatzinformationen
• -Die Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle betrug sowohl in der Burosumab- als auch der Placebo-Behandlungsgruppe 12% (Reaktion an der Injektionsstelle, Erythem, Ausschlag, blaue Flecken, Schmerz, Pruritus und Hämatom). Die Reaktionen an der Injektionsstelle wurden im Allgemeinen im Schweregrad als leicht eingestuft, traten innerhalb von 1 Tag nach der Injektion des Arzneimittels auf, hielten etwa 1 bis 3 Tage an, erforderten keine Behandlung und klangen in fast allen Fällen wieder ab.
• +Die Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle (Reaktionen an der Injektionsstelle, Erythem, Ausschlag, Schmerzen, Pruritus und Hämatom) betrug sowohl in der Burosumab- als auch in der Placebo-Gruppe jeweils 12%. Die Reaktionen an der Injektionsstelle traten meist innerhalb von 1 Tag nach der Injektion des Arzneimittels auf, hielten etwa 1 bis 3 Tage an, erforderten keine Behandlung und klangen in fast allen Fällen wieder ab.
• -Die Häufigkeit potentieller Überempfindlichkeitsreaktionen war in der mit Burosumab und der mit Placebo behandelten Gruppe vergleichbar. Die Ereignisse waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad.
• +Die Häufigkeit potentieller Überempfindlichkeitsreaktionen war in der mit Burosumab und der mit Placebo behandelten Gruppe vergleichbar. Alle entsprechenden Ereignisse waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad.
• -In der doppelblinden Phase der Studie UX023-CL303 trat bei 7% der Patienten in der Burosumab-Behandlungsgruppe eine die im Prüfplan spezifizierten Kriterien für eine Dosisreduktion erfüllende Hyperphosphatämie auf (entweder ein einzelner Serumphosphatwert von mehr als 1.615 mmol/l [5.0 mg/dl] oder ein Serumphosphatwert von mehr als 1.454 mmol/l [4.5 mg/dl] [Obergrenze des Normalbereichs] bei zwei verschiedenen Messungen). Die Hyperphosphatämie wurde durch eine Dosisminderung behandelt. Die Dosis für alle Patienten, die die im Prüfplan spezifizierten Kriterien erfüllten, wurde um 50% reduziert. Bei einem Patienten war eine zweite Dosisreduktion wegen nach wie vor bestehender Hyperphosphatämie erforderlich.
• +In der doppelblinden Phase der Studie UX023-CL303 trat bei 7% der Patienten in der Burosumab-Behandlungsgruppe eine die im Prüfplan spezifizierten Kriterien für eine Dosisreduktion erfüllende Hyperphosphatämie auf (entweder ein einzelner Serumphosphatwert von mehr als 1.615 mmol/l [5.0 mg/dl] oder ein Serumphosphatwert von mehr als 1.454 mmol/l [4.5 mg/dl] [Obergrenze des Normbereichs] bei zwei verschiedenen Messungen). Im Falle einer Hyperphosphatämie erfolgte eine Dosisreduktion um 50%. Bei einem Patienten war eine zweite Dosisreduktion wegen nach wie vor bestehender Hyperphosphatämie erforderlich.
• -Bei etwa 12% der Patienten in der Burosumab-Behandlungsgruppe und 8% der Patienten in der Placebo-Gruppe kam es zu einer Verschlimmerung eines zu Studienbeginn vorhandenen Restless Legs Syndroms beziehungsweise zum neuen Einsetzen eines Restless Legs Syndroms von leichtem bis mittlerem Schweregrad.
• +Bei etwa 12% der Patienten unter Burosumab und 8% der Patienten unter Placebo kam es zu einer Verschlimmerung eines zu Studienbeginn vorhandenen Restless Legs Syndroms bzw. zum erstmaligen Auftreten eines Restless Legs Syndroms.
• -Arzneimittel-Antikörper wurden bei 10% der Burosumab-Patienten gefunden, die bereits vor der Verabreichung positiv auf Arzneimittel-Antikörper getestet worden waren; Eine Beziehung zu einer Häufung unerwünschter Ereignisse oder einem Wirksamkeitsverlust war nicht erkennbar.
• -Vitamin D erniedrigt
• -Nach Einleitung der Behandlung mit Burosumab wurden bei ca. 12% der Patienten verminderte Spiegel an 25-Hydroxy-Vitamin D (inaktives Vitamin D) im Serum beobachtet, möglicherweise aufgrund einer erhöhten Umwandlung zu aktiviertem Vitamin D. Die Plasmaspiegel konnten durch eine Ergänzung mit inaktivem Vitamin D wieder normalisiert werden.
• -Spinalstenose
• -Spinalstenose ist bei Erwachsenen mit XLH prävalent, und es wurde auch von Rückenmarkskompression berichtet. In den Studien der Phasen II und III bei Erwachsenen mit XLH (N gesamt = 176) haben sich insgesamt 6 Patienten einer Wirbelsäulenoperation unterzogen. Bei den meisten Fällen schien eine Progression einer vorbestehenden Spinalstenose beteiligt zu sein. Es ist nicht bekannt, ob die Therapie mit Burosumab eine Spinalstenose oder Rückenmarkskompression verschlimmert.
• +Die Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) gegen Burosumab lag insgesamt bei <10 % der Probanden, die Burosumab erhielten. Der Nachweis von Antikörpern war weder mit einer reduzierten Wirksamkeit noch mit einer Häufung unerwünschter Ereignisse oder mit Veränderungen des pharmakokinetischen Profils assoziiert.
• +Erniedrigte Vitamin D-Spiegel
• +Nach Einleitung der Behandlung mit Burosumab wurden bei ca. 12% der Patienten verminderte 25-Hydroxy-Vitamin D-Spiegel (inaktives Vitamin D) im Serum beobachtet, möglicherweise aufgrund einer erhöhten Umwandlung zu aktiviertem Vitamin D. Die Plasmaspiegel konnten durch eine Ergänzung mit inaktivem Vitamin D wieder normalisiert werden.
• +Spinalkanalstenose
• +Eine Spinalkanalstenose stellt bei Erwachsenen eine Komplikation des XLH dar, auch über Fälle mit Rückenmarkskompression wurde berichtet. In den Phase II/III-Studien bei Erwachsenen (n = 176) mussten sich insgesamt 6 Patienten einer Wirbelsäulenoperation unterziehen. Bei den meisten Fällen schien eine Progression einer vorbestehenden Spinalkanalstenose beteiligt zu sein. Es ist nicht bekannt, ob die Therapie mit Burosumab eine Spinalkanalstenose oder eine Rückenmarkskompression verschlimmern kann.
• -Der Schweregrad der pädiatrischen Rachitis wurde mithilfe des RSS bestimmt, einer Bewertungsmethode für Röntgenaufnahmen basierend auf dem Grad der Ausfransung oder Becherung der Metaphyse und inwieweit die Wachstumsfuge betroffen ist. In Studie UX023-CL301 wurde der RSS anhand einer vorgegebenen Skala bewertet, die spezifische Anomalien der Handgelenke und Knie berücksichtigte.
• -Alle Patienten durchliefen mindestens 64 Wochen der randomisierten Behandlung. Bei keinem der Patienten wurde die Dosis reduziert und bei 8 (28%) der mit Burosumab behandelten Patienten wurde die Dosis auf 1.2 mg/kg erhöht.
• +Der Schweregrad der pädiatrischen Rachitis wurde mithilfe des RSS bestimmt, einer Bewertungsmethode für Röntgenaufnahmen basierend auf dem Grad der Ausfransung oder Becherung der Metaphyse und inwieweit die Wachstumsfuge betroffen ist. In Studie UX023-CL301 wurde der RSS anhand einer vorgegebenen Skala bewertet, die spezifische Anomalien von Hand- und Kniegelenken berücksichtigte.
• +Alle Patienten durchliefen mindestens 64 Wochen der randomisierten Behandlung. Bei keinem der Patienten wurde die Dosis reduziert, und bei 8 (28%) der mit Burosumab behandelten Patienten wurde die Dosis auf 1.2 mg/kg erhöht.
• -In der pädiatrischen Studie UX023-CL201 wurden 52 Kinder im Alter von 5 bis 12 Jahren (mittleres Alter 8.5 Jahre; Standardabweichung (SD) 1.87) mit XLH über 64 Wochen behandelt. Bei fast allen Patienten lagen zu Studienbeginn röntgenologische Nachweise einer Rachitis vor und sie waren zuvor über eine mittlere (SD) Zeitdauer von 7 (2.4) Jahren mit oralen Phosphatpräparaten und Vitamin D-Derivaten behandelt worden. Diese konventionelle Therapie wurde 2 bis 4 Wochen vor Einleitung der Burosumab-Behandlung abgesetzt. Die Burosumab-Dosis wurde an einen Zielwert für den Nüchtern-Serumphosphatwert von 3.50 bis 5.02 mg/dl (1.13 bis 1.62 mmol/l) angepasst. Von den 52 Patienten erhielten 26 Burosumab alle 4 Wochen (Q4W). Ebenfalls 26 der 52 Patienten erhielten Burosumab alle zwei Wochen (Q2W) in einer Durchschnittsdosis (Min., Max.) von 0.73 (0.3; 1.5), 0.98 (0.4; 2.0) und 1.04 (0.4; 2.0) mg/kg in Woche 16, 40 bzw. 64 und bis zu einer Höchstdosis von 2.0 mg/kg.
• +In der pädiatrischen Studie UX023-CL201 wurden 52 Kinder im Alter von 5 bis 12 Jahren (mittleres Alter 8.5 Jahre; Standardabweichung (SD) 1.87) mit XLH über 64 Wochen behandelt. Bei fast allen Patienten lagen zu Studienbeginn röntgenologische Nachweise einer Rachitis vor, und sie waren zuvor über eine mittlere (SD) Zeitdauer von 7 (2.4) Jahren mit oralen Phosphatpräparaten und Vitamin D-Derivaten behandelt worden. Diese konventionelle Therapie wurde 2 bis 4 Wochen vor Einleitung der Burosumab-Behandlung abgesetzt. Die Burosumab-Dosis wurde an einen Zielwert für den Nüchtern-Serumphosphatwert von 3.50 bis 5.02 mg/dl (1.13 bis 1.62 mmol/l) angepasst. Von den 52 Patienten erhielten 26 Burosumab alle 4 Wochen (Q4W). Ebenfalls 26 der 52 Patienten erhielten Burosumab alle zwei Wochen (Q2W) in einer Durchschnittsdosis (Min., Max.) von 0.73 (0.3; 1.5), 0.98 (0.4; 2.0) und 1.04 (0.4; 2.0) mg/kg in Woche 16, 40 bzw. 64 und bis zu einer Maximaldosis von 2.0 mg/kg.
• -In der pädiatrischen Studie UX023-CL205 wurde Burosumab an 13 Kindern mit XLH im Alter von 1 bis 4 Jahren (mittleres Alter 2.9 Jahre; SD 1.1) über 40 Wochen untersucht. Bei allen Patienten lagen zu Studienbeginn röntgenologische Nachweise einer Rachitis vor und zwölf Patienten waren für eine mittlere (SD) Zeitdauer von 16.7 (14.4) Monaten mit oralen Phosphatpräparaten und Vitamin D-Derivaten vorbehandelt worden. Diese konventionelle Therapie wurde 2 bis 6 Wochen vor Einleitung der Burosumab-Behandlung abgesetzt. Die Patienten erhielten Burosumab in einer Dosis von 0.8 mg/kg alle zwei Wochen.
• +In der pädiatrischen Studie UX023-CL205 wurde Burosumab an 13 Kindern mit XLH im Alter von 1 bis 4 Jahren (mittleres Alter 2.9 Jahre; SD 1.1) über 40 Wochen untersucht. Bei allen Patienten lagen zu Studienbeginn röntgenologische Nachweise einer Rachitis vor, und zwölf Patienten waren für eine mittlere (SD) Zeitdauer von 16.7 (14.4) Monaten mit oralen Phosphatpräparaten und Vitamin D-Derivaten vorbehandelt worden. Diese konventionelle Therapie wurde 2 bis 6 Wochen vor Einleitung der Burosumab-Behandlung abgesetzt. Die Patienten erhielten Burosumab in einer Dosis von 0.8 mg/kg alle zwei Wochen.
• -Studie UX023-CL303 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an 134 erwachsenen XLH-Patienten. Die Studie umfasste eine 24-wöchige placebokontrollierte Behandlungsphase, gefolgt von einer 24-wöchigen offenen Phase, in der alle Patienten Burosumab erhielten. Burosumab wurde in einer Dosis von 1 mg/kg alle 4 Wochen verabreicht. Ein Patient in der Burosumab-Gruppe brach die Behandlung ab. Zu Studienbeginn lag das mittlere Alter der Patienten bei 40 Jahren (Spanne 19 bis 66 Jahre) und 35% waren männlich. Die mittlere (SE) Phosphatkonzentration im Serum zu Studienbeginn lag unterhalb der unteren Normalgrenze bei 1.98 (0.314) mg/dl (0.64 (1.10) mmol/l).
• -Studie UX023-CL304 ist eine 48-wöchige, einarmige Studie an 14 erwachsenen XLH-Patienten zur Beurteilung der positiven Wirkungen von Burosumab auf Osteomalazie bestimmt worden basierend auf einer Evaluation von Biopsien aus dem Beckenkamm. Die Patienten erhielten 1.0 mg/kg Burosumab alle 4 Wochen.
• +Studie UX023-CL303 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an 134 erwachsenen XLH-Patienten. Die Studie umfasste eine 24-wöchige placebokontrollierte Behandlungsphase, gefolgt von einer 24-wöchigen offenen Phase, in der alle Patienten Burosumab erhielten. Burosumab wurde in einer Dosis von 1 mg/kg alle 4 Wochen verabreicht. Ein Patient in der Burosumab-Gruppe brach die Behandlung ab. Zu Studienbeginn lag das mittlere Alter der Patienten bei 40 Jahren (Spanne 19 bis 66 Jahre) und 35% waren männlich. Die mittlere (SE) Phosphatkonzentration im Serum zu Studienbeginn lag unterhalb der unteren Normgrenze bei 1.98 (0.314) mg/dl (0.64 (1.10) mmol/l).
• +In Studie UX023-CL304 wurde der Einfluss von Burosomab auf die durch die Hypophosphatämie bedingte Osteomalazie anhand der Untersuchung von Beckenkamm-Biopsien evaluiert. Es handelte sich um eine 48-wöchige, offene, einarmige Studie an 14 erwachsenen Patienten mit XLH. Die Patienten erhielten alle 4 Wochen 1.0 mg/kg Burosumab.
• -Die drei wichtigsten sekundären, von den Patienten berichteten Endpunkte Steifigkeit, stärkster Schmerz (Worst Pain) und körperliche Tätigkeit (Physical Function) wurden in Woche 24 ausgewertet und mit den Ausgangswerten verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 dargestellt.
• +Die drei wichtigsten sekundären, von den Patienten berichteten Endpunkte Steifigkeit, stärkster Schmerz (Worst Pain) und körperliche Funktion (Physical Function) wurden in Woche 24 ausgewertet und mit den Ausgangswerten verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 dargestellt.
• -WOMAC Physical Function-Score (Abnahme bedeutet Besserung der körperlichen Tätigkeit)
• +WOMAC Physical Function-Score (Abnahme bedeutet Besserung der körperlichen Funktionsfähigkeit)
• -In Studie UX023-CL303 wurde zu Studienbeginn ein Skelettröntgen durchgeführt, um osteomalaziebedingte Frakturen und Pseudofrakturen zu identifizieren. Zu Studienbeginn hatten 52% der Patienten entweder aktive (nicht verheilte) Frakturen (12%) oder aktive Pseudofrakturen (47%). In Woche 24 waren 36.9% der zu Studienbeginn aktiven Frakturen/Pseudofrakturen in der Burosumab-Gruppe vollständig abgeheilt, vergleichen mit 9.9% in der Placebo-Gruppe.
• +In Studie UX023-CL303 wurde zu Studienbeginn ein Skelettröntgen durchgeführt, um osteomalaziebedingte Frakturen und Pseudofrakturen zu identifizieren. Zu Studienbeginn hatten 52% der Patienten entweder aktive (nicht verheilte) Frakturen (12%) oder aktive Pseudofrakturen (47%). In Woche 24 waren 36.9% der zu Studienbeginn aktiven Frakturen/Pseudofrakturen in der Burosumab-Gruppe vollständig abgeheilt, verglichen mit 9.9% in der Placebo-Gruppe.
• -Pharmakokinetik/Pharmakodynamik bei Kindern und Jugendlichen
• +Kinder und Jugendliche
• -Die Auswirkung einer eingeschränkten Nieren- oder Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Burosumab ist nicht bekannt.
• +Leber- und Nierenfunktionsstörungen
• +Die Auswirkungen einer eingeschränkten Nieren- oder Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Burosumab wurden nicht untersucht.
• -In präklinischen Studien an gesunden Tieren wurden nach Expositionen, die zu Serumphosphatkonzentrationen über den Normalwerten führten, unerwünschte Wirkungen beobachtet. Diese Wirkungen stimmten mit einer übersteigerten Reaktion auf die Hemmung normaler FGF23-Spiegel überein, die zu einem supraphysiologischen Anstieg des Serumphosphats über den oberen Normalwert hinausführten.
• -Studien an Kaninchen und erwachsenen sowie juvenilen Makakenaffen zeigten dosisabhängige Anstiege von Serumphosphat und 1,25-Dihydroxy-Vitamin D, welche die pharmakologischen Wirkungen von Burosumab bei diesen Tierspezies bestätigten. Bei gesunden Tieren wurde nach Burosumab-Dosen, die zu Serumphosphatkonzentrationen über ca. 8 mg/dl (2.6 mmol/l) bei den Tieren führten, ektopische Mineralisierungen in verschiedenen Geweben und Organen (z. B. Niere, Herz, Lunge und Aorta) und in manchen Fällen damit assoziierte Sekundärerkrankungen (z. B. Nephrokalzinose) infolge von Hyperphosphatämie beobachtet. Diese Befunde wurden bei Expositionen die äquivalent oder niedriger als der Expositionsbereich in der empfohlenen klinischen Dosierung festgestellt. In einem murinen XLH-Modell wurde eine signifikante Reduktion der Inzidenz von ektopischen Mineralisierungen bei äquivalenten Serumphosphatspiegeln beobachtet, was darauf schliessen lässt, dass das Risiko für Mineralisierungen in Gegenwart einer übermässig grossen Menge an FGF23 geringer ist.
• -Knochenveränderungen wurden bei erwachsenen und juvenilen Affen beobachtetet (Veränderungen von Knochenstoffwechselmarkern sowie einer Zunahme der Gesamtknochendichte und Verdickung der Röhrenknochen). Diese Befunde waren eine Folge der über den Normalwert hinaus erhöhten Serumphosphatspiegel, die bei den untersuchten Dosen zu einer Beschleunigung des Knochenumsatzes und auch zu periostaler Hyperostose sowie einer Abnahme der Knochenfestigkeit bei erwachsenen Tieren, jedoch nicht bei juvenilen Tieren führten. Burosumab begünstigte keine abnormale Knochenentwicklung, da bei juvenilen Tieren keine Veränderungen der Femurlänge oder Knochenfestigkeit festzustellen waren. Die Knochenveränderungen waren mit der Pharmakologie von Burosumab und der Rolle, die Phosphat für die Knochenmineralisierung, den Knochenstoffwechsel und den Knochenumsatz spielt, vereinbar.
• +Sicherheitspharmakologie
• +In präklinischen Studien an gesunden Tieren wurden nach Expositionen, die zu Serumphosphat-Konzentrationen über den Normwerten führten, unerwünschte Wirkungen beobachtet. Diese Wirkungen stimmten mit einer übersteigerten Reaktion auf die Hemmung normaler FGF23-Spiegel überein, die zu einem supraphysiologischen Anstieg des Serumphosphats über den oberen Normwert hinausführten.
• +Studien an Kaninchen und erwachsenen sowie juvenilen Makakenaffen zeigten dosisabhängige Anstiege von Serumphosphat und 1,25-Dihydroxy-Vitamin D, welche die pharmakologischen Wirkungen von Burosumab bei diesen Tierspezies bestätigten. Bei gesunden Tieren wurde nach Burosumab-Dosen, die zu Serumphosphat-Konzentrationen über ca. 8 mg/dl (2.6 mmol/l) bei den Tieren führten, ektopische Mineralisierungen in verschiedenen Geweben und Organen (z. B. Niere, Herz, Lunge und Aorta) und in manchen Fällen damit assoziierte Sekundärerkrankungen (z. B. Nephrokalzinose) infolge von Hyperphosphatämie beobachtet. Diese Befunde wurden bei Expositionen die äquivalent oder niedriger als der Expositionsbereich in der empfohlenen klinischen Dosierung festgestellt. In einem murinen XLH-Modell wurde eine signifikante Reduktion der Inzidenz von ektopischen Mineralisierungen bei äquivalenten Serumphosphatspiegeln beobachtet, was darauf schliessen lässt, dass das Risiko für Mineralisierungen in Gegenwart einer übermässig grossen Menge an FGF23 geringer ist.
• +Knochenveränderungen wurden bei erwachsenen und juvenilen Affen beobachtetet (Veränderungen von Knochenstoffwechsel-Markern sowie einer Zunahme der Gesamtknochendichte und Verdickung der Röhrenknochen). Diese Befunde waren eine Folge der über den Normwert hinaus erhöhten Serumphosphatspiegel, die bei den untersuchten Dosen zu einer Beschleunigung des Knochenumsatzes und auch zu periostaler Hyperostose sowie einer Abnahme der Knochenfestigkeit bei erwachsenen Tieren, jedoch nicht bei juvenilen Tieren führten. Burosumab begünstigte keine abnormale Knochenentwicklung, da bei juvenilen Tieren keine Veränderungen der Femurlänge oder Knochenfestigkeit festzustellen waren. Die Knochenveränderungen waren mit der Pharmakologie von Burosumab und der Rolle, die Phosphat für die Knochenmineralisierung, den Knochenstoffwechsel und den Knochenumsatz spielt, vereinbar.
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• +Reproduktionstoxizität
• +
• -Mai 2020
• +Mai 2021