• -Wirkstoff: Topotecanum ut Topotecani hydrochloridum.
• -Hilfsstoffe: Acidum tartaricum, Acidum hydrochloricum, Natrii hydroxidum.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Durchstechflaschen zu 1 mg/1 ml und 4 mg/4 ml.
• +Wirkstoffe
• +Topotecanum ut Topotecani hydrochloridum.
• +Hilfsstoffe
• +Acidum tartaricum, Acidum hydrochloricum, Natrii hydroxidum.
• -Topotecan Accord wird nach Rekonstitution und Verdünnung als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht. Zubereitung der Infusionslösung und Verabreichung vgl. «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».
• +Topotecan Accord wird nach Verdünnung als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht. Zubereitung der Infusionslösung und Verabreichung vgl. «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».
• -Bei Patientinnen, deren Thrombozytenzahl unter 10'000/mm3 abfällt, wird empfohlen, die Topotecan-Dosis um 20% auf 0.60 mg/m² zu senken.
• +Bei Patientinnen, deren Thrombozytenzahl unter 25'000/mm3 abfällt, wird empfohlen, die Topotecan-Dosis um 20% auf 0.60 mg/m² zu senken.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen:
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Ältere Patienten:
• +Ältere Patienten
• -Kinder und Jugendliche:
• +Kinder und Jugendliche
• -Bei i.v.-Verabreichung hatte die gleichzeitige Gabe von Granisetron, Ondansetron, Morphin, Kortikosteroiden und BCRP oder P-gp-Hemmern keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Topotecan.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -In tierexperimentellen Studien zeigte sich, dass Topotecan embryo-fötale Sterblichkeit und Missbildungen verursachen kann. Wie andere zytotoxische Substanzen kann Topotecan beim Menschen eine Schädigung des Föten bewirken, und die Anwendung von Topotecan Accord ist daher während der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten, falls eine Behandlung notwendig ist, eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Tritt dennoch eine Schwangerschaft ein, muss der behandelnde Arzt sofort benachrichtigt und eine Abschätzung der potentiellen Gefahr für den Föten vorgenommen werden; die Patientin soll über die entsprechenden Risiken aufgeklärt werden.
• -Topotecan Accord ist während der Stillzeit kontraindiziert. Präklinisch wurde gezeigt, dass Topotecan im Tier in die Muttermilch übergeht.
• +Bei i.v.-Verabreichung hatte die gleichzeitige Gabe von Granisetron, Ondansetron, Morphin, Kortikosteroiden und BCRP oder Pgp-Hemmern keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Topotecan.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +In tierexperimentellen Studien zeigte sich, dass Topotecan embryo-fötale Sterblichkeit und Missbildungen verursachen kann. Wie andere zytotoxische Substanzen kann Topotecan beim Menschen eine Schädigung des Föten bewirken, und die Anwendung von Topotecan Accord ist daher während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• +Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Topotecan Accord ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten, falls eine Behandlung notwendig ist, eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Tritt dennoch eine Schwangerschaft ein, muss der behandelnde Arzt sofort benachrichtigt und eine Abschätzung der potentiellen Gefahr für den Föten vorgenommen werden; die Patientin soll über die entsprechenden Risiken aufgeklärt werden.
• +Aufgrund des genotoxischen Potenzials sollten männliche Patienten während der Einnahme von Topotecan Accord und während noch mindestens 3 Monaten nach Beendigung der Behandlung mit Topotecan Accord beim Geschlechtsverkehr Kondome verwenden.
• +Stillzeit
• +Topotecan Accord ist während der Stillzeit kontraindiziert. Es ist nicht bekannt, ob Topotecan beim Menschen in die Muttermilch übergeht, aber präklinisch wurde gezeigt, dass es in hohen Konzentrationen im Tier in die Muttermilch übergeht (siehe «Präklinische Daten»). Wegen der Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei gestillten Säuglingen unter Topotecan, sollte stillenden Müttern geraten werden, während der Behandlung mit Topotecan Accord nicht zu stillen.
• +Fertilität
• +In reproduktionstoxikologischen Studien an Ratten wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Jedoch wirkt Topotecan ebenso wie andere zytotoxische Arzneimittel genotoxisch, Auswirkungen auf die Fertilität, einschliesslich der männlichen Fertilität, können daher nicht ausgeschlossen werden.
• +Selten: Anaphylaktische Reaktion, Angioödem.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Exanthem.
• +Häufig: Exanthem, Pruritus.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: L01XX17
• -Wirkungsmechanismus:
• +ATC-Code
• +L01CE01
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• -Ovarialkarzinom:
• +Ovarialkarzinom
• -Zervixkarzinom:
• +Zervixkarzinom
• -Distribution:
• +Distribution
• -Metabolismus:
• -Topotecan wird teilweise metabolisiert. Es erfolgt in der Leber hauptsächlich (<30%) eine nicht-enzymatische, pH-abhängige Hydrolyse des Lactonrings zur inaktiven Hydroxycarbonsäure. Ferner erfolgt zu <10% Metabolisierung zu N-Desmethyl-Topotecan mit ähnlicher oder geringerer Aktivität als die Ausgangssubstanz und zu inaktiven O-Glucuroniden von Topotecan und N-Desmethyl-Topotecan.
• -Elimination:
• +Metabolismus
• +Topotecan wird teilweise metabolisiert. Es erfolgt in der Leber hauptsächlich (<30%) eine nicht-enzymatische, pHabhängige Hydrolyse des Lactonrings zur inaktiven Hydroxycarbonsäure. Ferner erfolgt zu <10% Metabolisierung zu N-Desmethyl-Topotecan mit ähnlicher oder geringerer Aktivität als die Ausgangssubstanz und zu inaktiven O-Glucuroniden von Topotecan und N-Desmethyl-Topotecan.
• +Elimination
• -41 bis 76% (Mittel 57%) der verabreichten oralen Dosis werden als Gesamt-Topotecan ausgeschieden, ungefähr 20% renal und ungefähr 33% fäkal (N-Desmethyl-Topotecan 2% im Urin, 1.5% in den Fäzes).
• -Die Ergebnisse der Studie zur Nierenfunktionsbeeinträchtigung an 59 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren weisen auf eine Zunahme der mittleren Exposition gegenüber Topotecanlacton sowie der Topotecan-Gesamtexposition mit abnehmender Nierenfunktion hin. Das geometrische Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton (aktive Fraktion) betrugen 6.1 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min; 7.5 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie; 9.1 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min und 13.9 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 39 bis 49 ml/min. Das geometrische Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Gesamt-Topotecan betrugen 21.4; 26.4; 36.7 und 56.6 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min,von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min.
• -Im Rahmen derselben Analyse wurde der Einfluss der ethnischen Abstammung ausgewertet (nichtasiatisch n = 36, asiatisch n = 23). Bei Patienten asiatischer Abstammung mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung war die Exposition generell höher als bei Patienten nichtasiatischer Abstammung; der Unterschied vergrösserte sich mit steigendem Schweregrad der Nierenfunktionsbeeinträchtigung. Die geometrischen Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton betrugen 6.1 (n = 1); 8.7; 11.0 und 18.2 ng*h/ml bei Patienten asiatischer Abstammung mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min. Die geometrischen Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Gesamt-Topotecan betrugen 22.2 (n = 1); 30.5; 36.9 und 73.9 ng*h/ml bei Patienten asiatischer Abstammung mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min.
• +Die Ergebnisse der Studie zur Nierenfunktionsbeeinträchtigung an 59 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren weisen auf eine Zunahme der mittleren Exposition gegenüber Topotecanlacton sowie der Topotecan-Gesamtexposition mit abnehmender Nierenfunktion hin. Das geometrische Mittel der dosisnormalisierten AUC0-∞-Werte für Topotecanlacton (aktive Fraktion) betrugen 6.1 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min; 7.5 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie; 9.1 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min und 13.9 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 39 bis 49 ml/min. Das geometrische Mittel der dosisnormalisierten AUC0-∞-Werte für Gesamt-Topotecan betrugen 21.4; 26.4; 36.7 und 56.6 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min,von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min.
• +Im Rahmen derselben Analyse wurde der Einfluss der ethnischen Abstammung ausgewertet (nichtasiatisch n = 36, asiatisch n = 23). Bei Patienten asiatischer Abstammung mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung war die Exposition generell höher als bei Patienten nichtasiatischer Abstammung; der Unterschied vergrösserte sich mit steigendem Schweregrad der Nierenfunktionsbeeinträchtigung. Die geometrischen Mittel der dosisnormalisierten AUC0-∞-Werte für Topotecanlacton betrugen 6.1 (n = 1); 8.7; 11.0 und 18.2 ng*h/ml bei Patienten asiatischer Abstammung mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min. Die geometrischen Mittel der dosisnormalisierten AUC0-∞)-Werte für Gesamt-Topotecan betrugen 22.2 (n = 1); 30.5; 36.9 und 73.9 ng*h/ml bei Patienten asiatischer Abstammung mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min.
• -Karzinogenese, Mutagenese:
• +Karzinogenese, Mutagenese
• -Reproduktionstoxizität:
• +Reproduktionstoxizität
• +In reproduktionstoxikologischen Studien mit Topotecan an Ratten wurde keine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt, jedoch wurden bei weiblichen Ratten eine Superovulation und ein leichter Anstieg der Präimplantationsverluste beobachtet.
• +Nach intravenöser Verabreichung von Topotecan an laktierende Ratten in einer Dosis von 4,72 mg/m2 (etwa das 2-Fache der klinischen Dosis in mg/m2) gelangte Topotecan in Konzentrationen in die Milch, die bis zu 48-mal höher waren als die im Plasma. Nach Ablauf von 72 Stunden war die Konzentration in der Milch auf das 2-fache der Plasmakonzentration abgesunken.
• -Die chemische und physikalische Anbruchstabilität nach Verdünnung wurde für 30 Tage bei 25°C unter normalen Lichtbedingungen sowie bei 2 bis 8°C unter lichtgeschützten Bedingungen nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist die verdünnte Lösung sofort zu verwenden. Wird sie nicht sofort verwendet, liegen Aufbewahrungsdauer und -bedingungen des gebrauchsfertigen Arzneimittels in der Verantwortung des Anwenders und betragen normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8°C, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.
• +Die chemische und physikalische Anbruchstabilität nach Verdünnung wurde für 30 Tage bei 25°C unter normalen Lichtbedingungen sowie bei 2 bis 8°C unter lichtgeschützten Bedingungen nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist die verdünnte Lösung sofort zu verwenden. Wird sie nicht sofort verwendet, liegen Aufbewahrungsdauer und bedingungen des gebrauchsfertigen Arzneimittels in der Verantwortung des Anwenders und betragen normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8°C, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.
• -Hinweise für die Handhabung:
• -Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung:
• +Hinweise für die Handhabung
• +Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung
• -Handhabung von Zytostatika:
• +Handhabung von Zytostatika
• -Oktober 2017.
• +Juni 2021.