• -Wirkstoffe:
• +Wirkstoffe
• -Hilfsstoffe:
• -Cellulosum microcrystallinum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Povidonum, Carmellosum natricum conexum, Mannitolum, Natrii laurilsulfas, Hydroxypropylcellulosum substitutum humile, Gelatina, Titanii dioxidum, Ferrum oxydatum
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Kapseln zu 10 mg Ezetimibe und 10 mg Rosuvastatin oder 10 mg Ezetimibe und 20 mg Rosuvastatin.
• -
• +Hilfsstoffe
• +Cellulosum microcrystallinum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Povidonum, Carmellosum natricum conexum, Mannitolum, Natrii laurilsulfas, Hydroxypropylcellulosum substitutum humile, Gelatina, Titanii dioxidum, Ferrum oxydatum.
• +
• +
• -Anwendung bei älteren Patienten
• +Ältere Patienten
• -Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Dosierung bei Patienten mit Leberinsuffizienz
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Genetische Polymorphismen
• +Genotyp/Genetische Polymorphismen
• -In Postmarketing Berichten mit Ezetimibe wurde über Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse ungeachtet der Kausalität berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, waren vor Beginn der Behandlung mit Ezetimibe bereits auf einer Statintherapie. Es gibt sehr seltene Berichte über Rhabdomyolyse unter Monotherapie mit Ezetimibe und sehr selten Berichte über Fälle bei denen Ezetimibe zusätzlich zu Arzneimitteln, die ein bekannter Risikofaktor für Rhabdomyolyse sind, gegeben wurde. Alle Patienten sollten zu Beginn der Behandlung mit Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha auf das Myopathierisiko hingewiesen werden. Sie sollten angewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche zu berichten. Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha sollte sofort abgesetzt werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert wird oder ein solcher Verdacht besteht. Hinweis auf eine Myopathie ist das Vorhandensein der genannten Symptome und ein Kreatininphosphokinase (CPK)-Wert >10× ULN.
• +In Postmarketing Berichten mit Ezetimibe wurde über Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse ungeachtet der Kausalität berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, waren vor Beginn der Behandlung mit Ezetimibe bereits auf einer Statintherapie. Es gibt sehr seltene Berichte über Rhabdomyolyse unter Monotherapie mit Ezetimibe und sehr selten Berichte über Fälle bei denen Ezetimibe zusätzlich zu Arzneimitteln, die ein bekannter Risikofaktor für Rhabdomyolyse sind, gegeben wurde. Alle Patienten sollten zu Beginn der Behandlung mit Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha auf das Myopathierisiko hingewiesen werden. Sie sollten angewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche zu berichten. Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha sollte sofort abgesetzt werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert wird oder ein solcher Verdacht besteht. Hinweis auf eine Myopathie ist das Vorhandensein der genannten Symptome und ein Kreatininphosphokinase (CPK)-Wert >10xULN.
• -In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiken-Analyse erforderlich und es sollte eine klinische Ãœberwachung erfolgen. Wenn die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• +In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiken-Analyse erforderlich und es sollte eine klinische Ãœberwachung erfolgen. Wenn die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• +HMG-CoA-Reduktasehemmern (Statine), inkl. Rosuvastatin dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten («siehe Interaktionen»). Die Behandlung mit Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.
• +Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.
• +In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Ãœberwachung in Betracht gezogen werden.
• +
• -In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimibe 10 mg in Kombination mit Simvastatin 20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von aufeinanderfolgenden erhöhten Transaminase-Werten (>3× obere Normbereichsgrenze) unter Ezetimibe in Kombination mit Simvastatin bei 0,7% und unter Placebo bei 0,6%.
• +In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimibe 10 mg in Kombination mit Simvastatin 20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von aufeinanderfolgenden erhöhten Transaminase-Werten (>3 x obere Normbereichsgrenze) unter Ezetimibe in Kombination mit Simvastatin bei 0,7% und unter Placebo bei 0,6%.
• -Fusidinsäure
• -Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha darf nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten verabreicht werden. Es wurde von Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die Fusidinsäure in Kombination mit Statinen erhalten haben (siehe «Interaktionen»). Bei Patienten, bei denen die Anwendung von systemischer Fusidinsäure unverzichtbar ist, sollte die Statin-Behandlung während der Fusidinsäure-Behandlung vorübergehend ausgesetzt werden. Die Statin-Therapie kann sieben Tage nach der Einnahme der letzten Dosis Fusidinsäure wieder eingeführt werden. Bei Muskelschwäche, Schmerzen oder Empfindlichkeit sollten Patienten sofort ärztlichen Rat einholen.
• -Unter aussergewöhnlichen Umständen, wenn eine langwierige systemische Fusidinsäure-Therapie benötigt wird – z.B. bei der Behandlung von schweren Infektionen – sollte die gleichzeitige Verabreichung von Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter strenger ärztlicher Aufsicht in Erwägung gezogen werden.
• -Obwohl der genaue Mechanismus der Wechselwirkung unbekannt ist, kann die gleichzeitige Anwendung von Proteasehemmern die Rosuvastatin-Exposition stark erhöhen (siehe Tabelle 1). So wurde beispielsweise in einer pharmakokinetischen Studie die gleichzeitige Gabe von 10 mg Rosuvastatin und einem Kombinationsprodukt aus zwei Proteasehemmern (300 mg Atazanavir / 100 mg Ritonavir) bei gesunden Freiwilligen mit einer ungefähr dreifachen und siebenfachen Zunahme der AUC bzw. Cmax von Rosuvastatin assoziiert.
• +Obwohl der genaue Mechanismus der Wechselwirkung unbekannt ist, kann die gleichzeitige Anwendung von Proteasehemmern die Rosuvastatin-Exposition (AUC) bis zum 7-Fachen ansteigen lassen (siehe Tabelle 1). So wurde beispielsweise in einer pharmakokinetischen Studie die gleichzeitige Gabe von 10 mg Rosuvastatin und einem Kombinationsprodukt aus zwei Proteasehemmern (300 mg Atazanavir / 100 mg Ritonavir) bei gesunden Freiwilligen mit einer ungefähr dreifachen und siebenfachen Zunahme der AUC bzw. Cmax von Rosuvastatin assoziiert. Abhängig vom Grad der Auswirkung auf die Rosuvastatin-Exposition sind Dosisanpassungen erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In pharmakokinetischen Studien erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat bzw. Gemfibrozil die Konzentration von Gesamt-Ezetimibe um das ca. 1,5-fache bzw. ca. 1.7-fache.
• -Fusidinsäure
• -Das Risiko für Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Verabreichung von systemischer Fusidinsäure mit Statinen erhöht werden. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung (unabhängig davon, ob sie pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beides ist) ist bislang unbekannt. Es wurde von Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die diese Kombination erhielten.
• -Wenn eine Behandlung mit systemischer Fusidinsäure erforderlich wird, sollte die Rosuvastatin-Behandlung während der Dauer der Fusidinsäure-Behandlung ausgesetzt werden.
• +In pharmakokinetischen Studien erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat bzw. Gemfibrozil die Konzentration von Gesamt-Ezetimibe um das ca. 1,5-Fache bzw. ca. 1.7-Fache.
• +Systemische Fusidinsäurepräparate
• +Die Kombination von Statinen, inkl. Rosuvastatin mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
• +Die Behandlung mit Rosuvastatin ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen.
• +Die Behandlung mit Rosuvastatin kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimibe (Ezetimibe und glukuronidiertes Ezetimibe) um ca. 55%. Die Einnahme von Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha sollte mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Colestyramin erfolgen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimibe (Ezetimibe und glukuronidiertes Ezetimibe) um ca. 55 %. Die Einnahme von Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha sollte mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Colestyramin erfolgen.
• -Wechselwirkungen, die Dosisanpassungen von Rosuvastatin erfordern:
• -Wenn die Co-Administration von Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha mit anderen Arzneimitteln, welche die Rosuvastatin-Exposition erhöhen (siehe Tabelle 1), erforderlich ist, muss die Rosuvastatin-Dosierung überprüft und ggf. entsprechend angepasst werden. Verschreibenden Personen wird empfohlen, die Fachinformation zu konsultieren, wenn die Verabreichung solcher Präparate zusammen mit Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha vorgesehen ist. Das Kombinationspräparat Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha ist nicht zur Initialtherapie geeignet. Es sollte die Initialbehandlung oder, falls nötig, die Dosisanpassung nur mit den Monokomponenten durchgeführt werden. Nach Einstellung der geeigneten Dosen ist die Umstellung auf die Fixdosis-Kombination der entsprechenden Wirkstärke möglich.
• -Startdosis: Bei Kombinationen mit Arzneimitteln, welche die Rosuvastatin-AUC ca. 2-fach oder mehr erhöhen, soll die Tagestherapie mit 5 mg Rosuvastatin begonnen werden.
• -Zieldosis: Die Tageshöchstdosis von Rosuvastatin soll sich daran orientieren, dass die Rosuvastatin-Exposition, die normalerweise ohne Interaktion mit 40 mg/Tag erzielte Exposition keinesfalls übersteigt.
• -Beispiele: Mit den Kombinationen Ritonavir/Atazanavir sowie Ritonavir/Lopinavir (Erhöhung der Rosuvastatin-AUC >2-fach) sollen maximal 10 mg/Tag Rosuvastatin und mit Gemfibrozil (Erhöhung der Rosuvastatin-AUC ≤2-fach) maximal 20 mg/Tag Rosuvastatin verabreicht werden.
• +Interaktionen, die Dosisanpassungen von Rosuvastatin erfordern (siehe auch Tabelle 1):
• +Wenn die gleichzeitige Gabe von Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen die Rosuvastatin-Exposition erhöhen, erforderlich ist, muss die Dosierung von Rosuvastatin angepasst werden. Verschreibenden Personen wird empfohlen, die Fachinformation zu konsultieren, wenn die Verabreichung solcher Präparate zusammen mit Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha vorgesehen ist. Das Kombinationspräparat Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha ist nicht zur Initialtherapie geeignet. Es sollte die Initialbehandlung oder, falls nötig, die Dosisanpassung nur mit den Monokomponenten durchgeführt werden. Nach Einstellung der geeigneten Dosen ist die Umstellung auf die Fixdosis-Kombination der entsprechenden Wirkstärke möglich.
• +Wenn bekannt ist, dass das betreffende Arzneimittel die Rosuvastatin-AUC auf etwa das 2-fache oder mehr erhöht, sollte die Anfangsdosis von Rosuvastatin nicht mehr als 5 mg einmal täglich betragen. Die tägliche Höchstdosis von Rosuvastatin sollte so angepasst werden, dass die erwartete Rosuvastatin-Exposition die Exposition gegenüber einer Tagesdosis von 40 mg Rosuvastatin, die ohne interagierendes Arzneimittel eingenommen wird, nicht übersteigt – z.B. 5 mg Rosuvastatin mit Ciclosporin (7,1 facher Anstieg der Exposition), 10 mg Rosuvastatin mit der Kombination Ritonavir/Atazanavir (3,1 facher Anstieg) und 20 mg Rosuvastatin mit Gemfibrozil (1,9 facher Anstieg).
• +Wenn bekannt ist, dass das betreffende Arzneimittel die Rosuvastatin-AUC auf weniger als das 2 fache erhöht, muss die Initialdosis nicht verringert werden. Bei einer Erhöhung der Rosuvastatin-Dosis auf über 20 mg ist jedoch Vorsicht geboten.
• +Erhöhung der Rosuvastatin-AUC auf das 2 fache oder mehr als das 2 fache
• -Ciclosporin 75 mg BID bis 200 mg BID, 6 Monate 10 mg 1× tägl., 10 Tage 7,1-fach ↑ 11-fach ↑
• -Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg 1× täglich, 8 Tage 10 mg, Einzeldosis 3,1-fach ↑ 7-fach ↑
• -Simeprevir 150 mg OD, 7 Tage 10 mg, Einzeldosis 2,8-fach 3,2-fach
• -Lopinavir 400 mg/Ritonavir 100 mg BID, 17 Tage 20 mg 1× tägl., 7 Tage 2,1-fach ↑ 5-fach ↑
• -Clopidogrel 300 mg «Ladedosis», gefolgt von 75 mg nach 24 Stunden 20 mg, Einzeldosis 2-fach ↑ 2-fach ↑
• +Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) 1x tägl. über 15 Tage 10 mg, Einzeldosis 7,39-fach ↑ 18,88-fach ↑
• +Ciclosporin 75 mg BID bis 200 mg BID, 6 Monate 10 mg 1x tägl., 10 Tage 7,1-fach ↑ 11-fach ↑
• +Darolutamid 600 mg BID, 5 Tage 5 mg, Einzeldosis 5,2-fach ↑ ~5-fach ↑
• +Regorafenib 160 mg OD, 14 Tage 5 mg, Einzeldosis 3,8-fach ↑ 4,6-fach ↑
• +Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg 1x tägl., 8 Tage 10 mg, Einzeldosis 3,1-fach ↑ 7-fach ↑
• +Simeprevir 150 mg OD, 7 Tage 10 mg, Einzeldosis 2,8-fach ↑ 3,2-fach ↑
• +Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, Einzeldosis 2,69-fach ↑ 2,61-fach ↑
• +Ombitasvir 25 mg/Paritaprevir 150 mg/Ritonavir 100 mg/Dasabuvir 400 mg BID 5 mg, Einzeldosis 2,59-fach ↑ 7,13-fach ↑
• +Grazoprevir 200 mg/Elbasvir 50 mg OD 10 mg, Einzeldosis 2,26-fach ↑ 5,49-fach ↑
• +Glecaprevir 400 mg/Pibrentasvir 120 mg OD, 7 Tage 5 mg, Einzeldosis 2,2-fach ↑ 5.62-fach ↑
• +Lopinavir 400 mg/Ritonavir 100 mg BID, 17 Tage 20 mg 1x tägl., 7 Tage 2,1-fach ↑ 5-fach ↑
• +Clopidogrel 300 mg „Ladedosis“, gefolgt von 75 mg nach 24 Stunden 20 mg, Einzeldosis 2-fach ↑ 2-fach ↑
• -Eltrombopag 75 mg 1× tägl., 5 Tage 10 mg, Einzeldosis 1,6-fach ↑ 2-fach ↑
• -Darunavir 600 mg/Ritonavir 100 mg BID, 7 Tage 10 mg 1× tägl., 7 Tage 1,5-fach ↑ 2,4-fach ↑
• +Erhöhung der Rosuvastatin-AUC auf weniger als das 2 fache
• +Interagierendes Arzneimittel-Regime Rosuvastatin-Regime Änderung der Rosuvastatin-AUC Änderung der Rosuvastatin-Cmax
• +Eltrombopag 75 mg 1x tägl., 5 Tage 10 mg, Einzeldosis 1,6-fach ↑ 2-fach ↑
• +Darunavir 600 mg/Ritonavir 100 mg BID, 7 Tage 10 mg 1x tägl., 7 Tage 1,5-fach ↑ 2,4-fach ↑
• -Itraconazol 200 mg 1× tägl., 5 Tage 10 mg bzw. 80 mg, Einzeldosis 1,4-fach ↑ 1,4fach ↑
• -Ezetimib 10 mg 1× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl., 14 Tage 1,2-fach ↑ 1,2-fach ↑
• -Fosamprenavir 700 mg/ Ritonavir 100 mg BID, 8 Tage 10 mg, Einzeldosis ↑ 8% 1,5-fach ↑
• -Aleglitazar 0,3 mg, 7 Tage 40 mg, 7 Tage ↔ 1,1-fach ↑
• -Silymarin 140 mg TID, 5 Tage 10 mg, Einzeldosis ↔ ↔
• -Fenofibrat 67 mg TID, 7 Tage 10 mg, 7 Tage ↑ 7% 1,2-fach ↑
• -Rifampicin 450 mg 1× tägl., 7 Tage 20 mg, Einzeldosis ↔ ↔
• -Ketoconazol 200 mg BID, 7 Tage 80 mg, Einzeldosis ↑ 2% ↔
• -Fluconazol 200 mg 1× tägl., 11 Tage 80 mg, Einzeldosis ↑ 14% ↔
• -Erythromycin 500 mg QID, 7 Tage 80 mg, Einzeldosis 28% ↓ 31% ↓
• +Itraconazol 200 mg 1x tägl., 5 Tage 10 mg bzw. 80 mg, Einzeldosis 1,4-fach ↑ 1,4-fach ↑
• +Ezetimib 10 mg 1x tägl., 14 Tage 10 mg 1x tägl., 14 Tage 1,2-fach ↑ 1,2-fach ↑
• +Abnahme der Rosuvastatin-AUC
• +Interagierendes Arzneimittel-Regime Rosuvastatin-Regime Änderung der Rosuvastatin-AUC Änderung der Rosuvastatin-Cmax
• +Erythromycin 500 mg QID, 7 Tage 80 mg, Einzeldosis 20% ↓ 31% ↓
• -«↑»: Erhöhung.«↔»: keine Veränderung (definiert als <20% Änderung der Rosuvastatin-AUC, -Cmax).«↓»: Senkung.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Die als x-fache Veränderung angegebenen Daten stellen ein einfaches Verhältnis zwischen der gleichzeitigen und der alleinigen Verabreichung von Rosuvastatin dar.
• +Die Daten, die als prozentuale Veränderung angegeben sind, stellen den prozentualen Unterschied im Vergleich zur alleinigen Rosuvastatin-Einnahme dar.
• +Eine Erhöhung ist mit «↑», eine Abnahme mit «↓» angegeben.
• +AUC = Fläche unter der Kurve (Area Under the Curve); OD = einmal täglich; BID = zweimal täglich; TID = dreimal täglich; QID = viermal täglich
• +Folgende Arzneimittel/Kombinationen hatten bei gleichzeitiger Verabreichung keine klinisch relevante Auswirkung auf das AUC Verhältnis von Rosuvastatin: Aleglitazar 0,3 mg, 7 Tage; Fenofibrat 67 mg TID, 7 Tage; Fluconazol 200 mg OD, 11 Tage; Fosamprenavir 700 mg//Ritonavir 100 mg BID, 8 Tage; Ketoconazol 200 mg BID, 7 Tage; Rifampicin 450 mg, 7 Tage; Silymarin 140 mg TID, 5 Tage.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es wurden keine Studien zur Bestimmung der Auswirkung von Rosuvastatin und/oder Ezetimib auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein. Wenn man aktiv am Strassenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient, sollte in Betracht gezogen werden, dass während der Behandlung Schwindel auftreten könnte.
• +Rosuvastatin und/oder Ezetimibe können einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen haben.
• +Es wurden keine Studien zur Bestimmung der Auswirkung von Rosuvastatin und/oder Ezetimibe auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein. Wenn man aktiv am Strassenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient, sollte in Betracht gezogen werden, dass während der Behandlung Schwindel auftreten könnte.
• -Untersuchungen:
• -Häufig: erhöhte ALT- und/oder AST-Werte.
• -Gelegentlich: erhöhte Blut-CK-, GGT- Werte oder Leberfunktionstests.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Transaminasenerhöhung, erhöhte CPK-Werte.
• -Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
• -Gelegentlich: Husten.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Dyspnoe.
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Störungen des Immunsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Störungen des Nervensystems
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Gelegentlich: Appetitmangel.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufigkeit nicht bekannt: Depression.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Gastrointestinale Störungen
• +Gefässerkrankungen
• +Gelegentlich: Hitzewallung, Hypertonie.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Gelegentlich: Husten.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Dyspnoe.
• +Erkrankungen des Gastrointestinalstrakts
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Nieren und Harnwege
• -Sehr selten: Hämaturie.
• -Mit Teststreifen diagnostizierte Proteinurie meist tubulärer Genese wurde bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, beobachtet. Abweichungen des Harnproteins von 0 oder Spuren auf ++ oder mehr wurden während der Behandlung mit 10 und 20 mg bei weniger als 1% der Patienten und bei ungefähr 3% der Patienten, die mit 40 mg behandelt wurden, gesehen. Eine geringe Steigerung der Abweichung von 0 oder Spuren auf + wurde bei der 20 mg Dosis beobachtet. In den meisten Fällen wird die Proteinurie bei fortgesetzter Therapie geringer oder verschwindet spontan und hat sich nicht als Anzeichen für eine akute oder fortschreitende Erkrankung der Nieren herausgestellt.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich: Appetitmangel.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Gelegentlich: Hitzewallung, Hypertonie.
• -Reproduktionssystem und Brust
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Sehr selten: Hämaturie.
• +Mit Teststreifen diagnostizierte Proteinurie meist tubulärer Genese wurde bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, beobachtet. Abweichungen des Harnproteins von 0 oder Spuren auf ++ oder mehr wurden während der Behandlung mit 10 und 20 mg bei weniger als 1% der Patienten und bei ungefähr 3% der Patienten, die mit 40 mg behandelt wurden, gesehen. Eine geringe Steigerung der Abweichung von 0 oder Spuren auf + wurde bei der 20 mg Dosis beobachtet. In den meisten Fällen wird die Proteinurie bei fortgesetzter Therapie geringer oder verschwindet spontan und hat sich nicht als Anzeichen für eine akute oder fortschreitende Erkrankung der Nieren herausgestellt.
• +Erkrankungen der Geschlechstorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufigkeit nicht bekannt: Depression.
• +Untersuchungen
• +Häufig: erhöhte ALT- und/oder AST-Werte.
• +Gelegentlich: erhöhte Blut-CK-, GGT- Werte oder Leberfunktionstests.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Transaminasenerhöhung, erhöhte CPK-Werte.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: C10BA06
• +ATC-Code
• +C10BA06
• +Wirkungsmechanismus
• +
• -Wirkmechanismus
• +Ezetimibe
• +Ezetimibe gehört einer neuartigen Klasse von lipidsenkenden Stoffen an. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Ezetimibe die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmt. Ezetimibe ist nach oraler Einnahme wirksam, wobei seine Wirkungsweise sich von der anderer Klassen von Cholesterin senkenden Stoffen unterscheidet (z.B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Ezetimibe bindet an das Steroltransportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), dass für die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.
• +In präklinischen Studien lagerte sich Ezetimibe am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. So wird weniger Cholesterin in der Leber gespeichert und die Cholesterinclearance aus dem Blut wird erhöht. Ezetimibe erhöht weder die Ausscheidung über die Galle (wie Anionenaustauscher), noch hemmt es die Cholesterinsynthese in der Leber (wie Statine).
• +Pharmakodynamik
• +Rosuvastatin
• +Siehe unter «Wirkungsmechanismus».
• +Ezetimibe
• +In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimibe im Vergleich zu Plazebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54 %. Durch Hemmung der Absorption von intestinalem Cholesterin reduziert Ezetimibe die Passage von Cholesterin in die Leber. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber. Gemeinsam ergänzen sich diese Mechanismen zu einer komplementären Senkung des Cholesterins. In Kombination mit einem Statin senkte Ezetimibe nicht nur die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden, sondern erhöhte auch den Wert von HDL-Cholesterin über die jeweilige Monotherapie hinaus.
• +Klinische Studien zeigen, dass erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Apo-Lipoprotein B, dem Hauptproteinbestandteil von LDL-Cholesterin, die Entwicklung der Atherosklerose beim Menschen fördern. Zusätzlich sind niedrige Werte von HDL-Cholesterin an der Entwicklung einer Atherosklerose beteiligt. Epidemiologische Studien ergaben einen direkten Zusammenhang zwischen der kardiovaskulären Morbiditäts- und Mortalitätsrate und den Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinwerten und einen inversen Zusammenhang mit dem HDL-Cholesterinwert. Wie LDL-Cholesterin können auch Lipoproteine, die reich an Cholesterin und Triglyzeriden sind, darunter auch VLDL (very low density lipoproteins) und IDL (intermediate density lipoproteins), und Remnants eine Atherosklerose fördern. Daten von klinischen Langzeitstudien, welche die Wirksamkeit von Ezetimibe auf die Mortalität oder Morbidität untersuchen, liegen bisher nicht vor.
• +Zur Untersuchung der Selektivität von Ezetimibe zur Hemmung der Cholesterinabsorption wurde eine Reihe präklinischer Studien durchgeführt. Ezetimibe hemmt die Absorption von [14C-]-Cholesterin ohne Wirkung auf die Absorption von Triglyceriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder die fettlöslichen Vitamine A und D.
• +Rosuvastatin
• -Ezetimibe
• -Wirkmechanismus
• -Ezetimibe gehört einer neuartigen Klasse von lipidsenkenden Stoffen an. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Ezetimibe die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmt. Ezetimibe ist nach oraler Einnahme wirksam, wobei seine Wirkungsweise sich von der anderer Klassen von Cholesterin senkenden Stoffen unterscheidet (z.B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Ezetimibe bindet an das Steroltransportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), dass für die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.
• -In präklinischen Studien lagerte sich Ezetimibe am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. So wird weniger Cholesterin in der Leber gespeichert und die Cholesterinclearance aus dem Blut wird erhöht. Ezetimibe erhöht weder die Ausscheidung über die Galle (wie Anionenaustauscher), noch hemmt es die Cholesterinsynthese in der Leber (wie Statine).
• -Pharmakodynamik
• -In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimibe im Vergleich zu Plazebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54%. Durch Hemmung der Absorption von intestinalem Cholesterin reduziert Ezetimibe die Passage von Cholesterin in die Leber. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber. Gemeinsam ergänzen sich diese Mechanismen zu einer komplementären Senkung des Cholesterins. In Kombination mit einem Statin senkte Ezetimibe nicht nur die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden, sondern erhöhte auch den Wert von HDL-Cholesterin über die jeweilige Monotherapie hinaus.
• -Klinische Studien zeigen, dass erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Apo-Lipoprotein B, dem Hauptproteinbestandteil von LDL-Cholesterin, die Entwicklung der Atherosklerose beim Menschen fördern. Zusätzlich sind niedrige Werte von HDL-Cholesterin an der Entwicklung einer Atherosklerose beteiligt. Epidemiologische Studien ergaben einen direkten Zusammenhang zwischen der kardiovaskulären Morbiditäts- und Mortalitätsrate und den Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinwerten und einen inversen Zusammenhang mit dem HDL-Cholesterinwert. Wie LDL-Cholesterin können auch Lipoproteine, die reich an Cholesterin und Triglyzeriden sind, darunter auch VLDL (very low density lipoproteins) und IDL (intermediate density lipoproteins), und Remnants eine Atherosklerose fördern. Daten von klinischen Langzeitstudien, welche die Wirksamkeit von Ezetimibe auf die Mortalität oder Morbidität untersuchen, liegen bisher nicht vor.
• -Zur Untersuchung der Selektivität von Ezetimibe zur Hemmung der Cholesterinabsorption wurde eine Reihe präklinischer Studien durchgeführt. Ezetimibe hemmt die Absorption von [14C-]-Cholesterin ohne Wirkung auf die Absorption von Triglyceriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder die fettlöslichen Vitamine A und D.
• -Eine 6-wöchige, randomisierte, doppelblinde, klinische Parallelgruppenstudie beurteilte die Sicherheit und Wirksamkeit der zusätzlichen Gabe von Ezetimibe (10 mg) zu einer stabilen Rosuvastatin-Behandlung verglichen mit der Auftitrierung von Rosuvastatin von 5 auf 10 mg oder von 10 auf 20 mg (n=440). Die gepoolten Daten zeigten, dass die zusätzliche Gabe von Ezetimibe zu stabilem Rosuvastatin 5 mg oder 10 mg das LDL-Cholesterin um 21% reduzierte. Im Gegensatz dazu reduzierte eine Verdoppelung der Rosuvastatin-Dosis auf 10 mg oder 20 mg das LDL-Cholesterin um 5,7% (Unterschied zwischen den Gruppen von 15,2%, p <0,001). Einzeln betrachtet reduzierten Ezetimibe plus Rosuvastatin 5 mg das LDL-Cholesterin mehr als Rosuvastatin 10 mg (12,3% Unterschied, p <0,001), und Ezetimibe plus Rosuvastatin 10 mg reduzierten LDL-Cholesterin mehr als Rosuvastatin 20 mg (17,5% Unterschied, p <0,001
• +Eine 6-wöchige, randomisierte, doppelblinde, klinische Parallelgruppenstudie beurteilte die Sicherheit und Wirksamkeit der zusätzlichen Gabe von Ezetimibe (10 mg) zu einer stabilen Rosuvastatin-Behandlung verglichen mit der Auftitrierung von Rosuvastatin von 5 auf 10 mg oder von 10 auf 20 mg (n=440). Die gepoolten Daten zeigten, dass die zusätzliche Gabe von Ezetimibe zu stabilem Rosuvastatin 5 mg oder 10 mg das LDL-Cholesterin um 21 % reduzierte. Im Gegensatz dazu reduzierte eine Verdoppelung der Rosuvastatin-Dosis auf 10 mg oder 20 mg das LDL-Cholesterin um 5,7 % (Unterschied zwischen den Gruppen von 15,2 %, p < 0,001). Einzeln betrachtet reduzierten Ezetimibe plus Rosuvastatin 5 mg das LDL-Cholesterin mehr als Rosuvastatin 10 mg (12,3 % Unterschied, p < 0,001), und Ezetimibe plus Rosuvastatin 10 mg reduzierten LDL-Cholesterin mehr als Rosuvastatin 20 mg (17,5 % Unterschied, p < 0,001).
• -Kombinationsbehandlung von Rosuvastatin und Ezetimibe
• -Die gleichzeitige Anwendung von 10 mg Rosuvastatin und 10 mg Ezetimibe führte zu einer 1,2-fachen Zunahme der AUC von Rosuvastatin bei hypercholesterinämischen Probanden. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung hinsichtlich Nebenwirkungen zwischen Rosuvastatin und Ezetimibe kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Rosuvastatin
• -Rosuvastatin wird in der aktiven Form oral verabreicht und erreicht 5 Stunden nach der Einnahme die höchsten Plasmaspiegel. Die Absorption steigt im Dosierungsbereich linear mit der Dosis an. Die Metabolisierung von Rosuvastatin geschieht in der Leber, dem Ort, wo Cholesterinsynthese und LDL-C-Clearance im Wesentlichen ablaufen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 20%. Nach Mehrfachverabreichung der täglichen Einmaldosis kommt es zu einer minimalen Akkumulation.
• -Distribution
• -Rosuvastatin wird zu etwa 90% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin.
• -Metabolismus
• -Rosuvastatin wird nur zu etwa 10% metabolisiert, zum grössten Teil in das N-Desmethyl-Derivat. Auf die Ausgangsverbindung entfallen mehr als 90% der zirkulierenden aktiven HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Aktivität.
• -Elimination
• -Die Halbwertzeit von Rosuvastatin beträgt 19 Stunden und steigt bei einer Erhöhung der Dosis nicht an. 90% werden als unveränderte Substanz mit den Faeces ausgeschieden, der restliche Teil im Urin.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Alter und Geschlecht
• -Es wurde keine klinisch relevante Auswirkung von Alter oder Geschlecht auf die Pharmakokinetik von Rosuvastatin bei Erwachsenen festgestellt. Die Pharmakokinetik von Rosuvastatin war bei Kindern und Jugendlichen mit heretozygoter familiärer Hypercholesterinämie vergleichbar mit der von erwachsenen gesunden Probanden (siehe weiter unten).
• -Ethnie
• -Pharmakokinetische Studien, die in Asien durchgeführt wurden, zeigten bei Asiaten eine etwa 2-fache Erhöhung der mittleren AUC verglichen mit Kaukasiern, die in Asien oder Europa leben. Die Beteiligung von Umwelteinflüssen und genetischen Faktoren auf diese beobachteten Unterschiede wurde nicht untersucht. Eine pharmakokinetische Analyse zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Kaukasiern, Hispaniern und Schwarzen oder Personen afro-karibischen Ursprungs.
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Probanden mit einem unterschiedlichen Grad eingeschränkter Nierenfunktionen zeigte sich im Rahmen einer Studie bei einer leichten bis mittelschweren Nierenerkrankung nur ein geringer Einfluss auf die Plasmaspiegel von Rosuvastatin. Bei Patienten mit einer schweren Störung der Nierenfunktion (CrCl <30 ml/min) war jedoch im Vergleich zu gesunden Probanden eine Erhöhung der Plasmakonzentration um das Dreifache zu verzeichnen (siehe «Kontraindikationen»). Die Anwendung von Rosuvastatin ist daher bei dieser Patientengruppe kontraindiziert.
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Probanden mit einem unterschiedlichen Grad eingeschränkter Leberfunktionen gab es im Rahmen einer Studie keine Hinweise auf eine erhöhte Rosuvastatin-Exposition, ausser bei zwei Personen mit einer sehr schweren Lebererkrankung (Child-Pugh-Score von 8 und 9). Bei diesen Patienten fand man, im Vergleich zu Probanden mit einem niedrigeren Child-Pugh-Score, eine mindestens um das Zweifache erhöhte systemische Exposition.
• -Genetische Polymorphismen
• -Die Verfügbarkeit von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wie Rosuvastatin hängt unter anderem von den Transportproteinen OATP1B1 und BCRP ab. Bei Patienten mit abweichender Sequenzvariation des SLCO1B1-Gens (OATP1B1) und/oder des ABCG2-Gens (BCRP) besteht das Risiko einer erhöhten Rosuvastatin-Exposition. Die Genotyp-Varianten SLCO1B1 c.521CC bzw. ABCG2 c.421AA sind mit einer ca. 1,7-fach höheren Rosuvastatin-Exposition (AUC) bzw. einer 2,4-fach höheren Exposition assoziiert als die Varianten SLCO1B1 c.521TT und ABCG2 c.421CC.
• -
• +Rosuvastatin
• +Rosuvastatin wird in der aktiven Form oral verabreicht und erreicht 5 Stunden nach der Einnahme die höchsten Plasmaspiegel. Die Absorption steigt im Dosierungsbereich linear mit der Dosis an. Die Metabolisierung von Rosuvastatin geschieht in der Leber, dem Ort, wo Cholesterinsynthese und LDL-C-Clearance im Wesentlichen ablaufen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 20 %. Nach Mehrfachverabreichung der täglichen Einmaldosis kommt es zu einer minimalen Akkumulation.
• -Absorption
• -Ezetimibe ist beim Menschen zu 99,7%, Ezetimibe-Glukuronid zu 88-92% an Plasmaproteine gebunden.
• +Rosuvastatin
• +Rosuvastatin wird zu etwa 90 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin.
• +Ezetimibe
• +Ezetimibe ist beim Menschen zu 99,7 %, Ezetimibe-Glukuronid zu 88-92 % an Plasmaproteine gebunden.
• +Rosuvastatin
• +Rosuvastatin wird nur zu etwa 10 % metabolisiert, zum grössten Teil in das N-Desmethyl-Derivat. Auf die Ausgangsverbindung entfallen mehr als 90% der zirkulierenden aktiven HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Aktivität.
• +Ezetimibe
• +
• -Elimination:
• +Elimination
• +Rosuvastatin
• +Die Halbwertzeit von Rosuvastatin beträgt 19 Stunden und steigt bei einer Erhöhung der Dosis nicht an. 90% werden als unveränderte Substanz mit den Faeces ausgeschieden, der restliche Teil im Urin.
• +Ezetimibe
• -Kinetik spezieller Patientengruppen:
• -Geriatrische Patienten
• -Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimibe sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwertes und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimibe behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich, allerdings wurden keine spezifischen Studien bei geriatrischen Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz durchgeführt.
• -Niereninsuffizienz
• -Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten (n=8) mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimibe im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n=9) um das ca. 1,5fache vergrössert.
• -Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie u.a. Ciclosporin) hatte eine 12fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimibe.
• -Leberinsuffizienz
• -Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimibe ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimibe am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimibe bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimibe für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Geschlecht
• -
• +Kombinationsbehandlung von Rosuvastatin und Ezetimibe
• +Die gleichzeitige Anwendung von 10 mg Rosuvastatin und 10 mg Ezetimibe führte zu einer 1,2-fachen Zunahme der AUC von Rosuvastatin bei hypercholesterinämischen Probanden. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung hinsichtlich Nebenwirkungen zwischen Rosuvastatin und Ezetimibe kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Alter und Geschlecht
• +Rosuvastatin: Es wurde keine klinisch relevante Auswirkung von Alter oder Geschlecht auf die Pharmakokinetik von Rosuvastatin bei Erwachsenen festgestellt. Die Pharmakokinetik von Rosuvastatin war bei Kindern und Jugendlichen mit heretozygoter familiärer Hypercholesterinämie vergleichbar mit der von erwachsenen gesunden Probanden (siehe weiter unten).
• +Ezetimibe: Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimibe sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwertes und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimibe behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich, allerdings wurden keine spezifischen Studien bei geriatrischen Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz durchgeführt.
• +
• -Rasse
• -Die Metaanalyse der pharmakokinetischen Studien ergab keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Schwarzen und Kaukasiern.
• +Ethnie
• +Rosuvastatin: Pharmakokinetische Studien, die in Asien durchgeführt wurden, zeigten bei Asiaten eine etwa 2-fache Erhöhung der mittleren AUC verglichen mit Kaukasiern, die in Asien oder Europa leben. Die Beteiligung von Umwelteinflüssen und genetischen Faktoren auf diese beobachteten Unterschiede wurde nicht untersucht. Eine pharmakokinetische Analyse zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Kaukasiern, Hispaniern und Schwarzen oder Personen afro-karibischen Ursprungs.
• +Ezetimbe: Die Metaanalyse der pharmakokinetischen Studien ergab keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Schwarzen und Kaukasiern.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Rosuvastatin: Bei Probanden mit einem unterschiedlichen Grad eingeschränkter Leberfunktionen gab es im Rahmen einer Studie keine Hinweise auf eine erhöhte Rosuvastatin-Exposition, ausser bei zwei Personen mit einer sehr schweren Lebererkrankung (Child-Pugh-Score von 8 und 9). Bei diesen Patienten fand man, im Vergleich zu Probanden mit einem niedrigeren Child-Pugh-Score, eine mindestens um das Zweifache erhöhte systemische Exposition.
• +Ezetimibe: Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimibe ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimibe am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimibe bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimibe für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Rosuvastatin: Bei Probanden mit einem unterschiedlichen Grad eingeschränkter Nierenfunktionen zeigte sich im Rahmen einer Studie bei einer leichten bis mittelschweren Nierenerkrankung nur ein geringer Einfluss auf die Plasmaspiegel von Rosuvastatin. Bei Patienten mit einer schweren Störung der Nierenfunktion (CrCl <30 ml/min) war jedoch im Vergleich zu gesunden Probanden eine Erhöhung der Plasmakonzentration um das Dreifache zu verzeichnen (siehe «Kontraindikationen»). Die Anwendung von Rosuvastatin ist daher bei dieser Patientengruppe kontraindiziert.
• +Ezetimibe: Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten (n=8) mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimibe im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n=9) um das ca. 1,5fache vergrössert.
• +Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie u.a. Ciclosporin) hatte eine 12fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimibe.
• +Genetische Polymorphismen
• +Rosuvastatin: Die Verfügbarkeit von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wie Rosuvastatin hängt unter anderem von den Transportproteinen OATP1B1 und BCRP ab. Bei Patienten mit abweichender Sequenzvariation des SLCO1B1-Gens (OATP1B1) und/oder des ABCG2-Gens (BCRP) besteht das Risiko einer erhöhten Rosuvastatin-Exposition. Die Genotyp-Varianten SLCO1B1 c.521CC bzw. ABCG2 c.421AA sind mit einer ca. 1,7-fach höheren Rosuvastatin-Exposition (AUC) bzw. einer 2,4-fach höheren Exposition assoziiert als die Varianten SLCO1B1 c.521TT und ABCG2 c.421CC.
• +
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -In der Originalverpackung, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C lagern.
• -Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +In der Originalverpackung, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30°C lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -66835 (Swissmedic).
• +66835 (Swissmedic)
• -Dezember 2017.
• -Interne Versionsnummer: 1.3
• +Januar 2021.
• +Interne Versionsnummer: 2.2