• -Die Anwendung von Voriconazol ist mit einem erhöhten Risiko für Plattenepithelkarzinome der Haut verbunden. Auch bei Kindern und Jugendlichen wurden entsprechende Fälle beobachtet. Meist gingen diesen Tumoren akute phototoxische Reaktionen und Präkanzerosen (aktinische Keratosen) voraus. Bei einem Teil der Patienten fanden sich multiple Plattenepithelkarzinome bzw. ein aggressives Wachstum mit lokaler Infiltration und/oder Fernmetastasen sowie Rezidivneigung, selten mit letalem Ausgang. Während aktinische Keratosen teilweise nach Absetzen von Voriconazol reversibel waren, kam es bei bereits manifesten Plattenepithelkarzinomen zum Teil auch nach dem Absetzen noch zu weiteren Rezidiven.
• +Die Anwendung von Voriconazol ist mit einem erhöhten Risiko für Plattenepithelkarzinome der Haut verbunden. Auch bei Kindern und Jugendlichen wurden entsprechende Fälle beobachtet. Meist gingen diesen Tumoren akute phototoxische Reaktionen und Präkanzerosen wie z.B. aktinische Keratosen oder ein Morbus Bowen voraus. Bei einem Teil der Patienten fanden sich multiple Plattenepithelkarzinome bzw. ein aggressives Wachstum mit lokaler Infiltration und/oder Fernmetastasen sowie Rezidivneigung, selten mit letalem Ausgang. Während aktinische Keratosen teilweise nach Absetzen von Voriconazol reversibel waren, kam es bei bereits manifesten Plattenepithelkarzinomen zum Teil auch nach dem Absetzen noch zu weiteren Rezidiven.
• -Relevante Interaktionen
• +Relevante Interaktionen (siehe auch Rubrik «Interaktionen»)
• +Everolimus
• +Es ist von einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Everolimus durch Voriconazol auszugehen. Da die derzeit verfügbaren Daten nicht ausreichen, um entsprechende Dosierungsempfehlungen abzugeben, wird die gleichzeitige Gabe nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Tyrosinkinaseinhibitoren (CYP3A4-Substrate)
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol und Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) ist von einer Erhöhung der TKI-Plasmakonzentrationen und einem dadurch erhöhten Risiko für deren unerwünschte Wirkungen auszugehen. Die Stärke der Interaktion ist dabei nicht bei allen betroffenen Wirkstoffen gleich, sodass auch die Fachinformation des jeweiligen TKI berücksichtigt werden sollte. Im Allgemeinen sollte eine gleichzeitige Anwendung vermieden werden. Ist eine solche unumgänglich, wird eine Reduktion der TKI-Dosierung und eine engmaschige Überwachung empfohlen.
• +Opiate
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol mit kurzwirksamen Opiaten, welche über CYP3A4 metabolisiert werden (wie Fentanyl, Alfentanil und Sufentanil), sollte eine Dosisreduktion des Opiats in Erwägung gezogen werden (siehe «Interaktionen»). Eine engmaschige Überwachung hinsichtlich Opiat-Nebenwirkungen (z.B. längere Überwachung der Atemfunktion) kann notwendig werden. Dasselbe gilt auch für langwirksame, über CYP3A4 metabolisierte Opiate (wie Hydrocodon oder Oxycodon).
• -Opiate
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol mit kurzwirksamen Opiaten, welche über CYP3A4 metabolisiert werden (wie Fentanyl, Alfentanil und Sufentanil), sollte eine Dosisreduktion des Opiats in Erwägung gezogen werden (siehe «Interaktionen»). Eine engmaschige Überwachung hinsichtlich Opiat-Nebenwirkungen (z.B. längere Kontrolle der Atemfunktion) kann notwendig werden. Dasselbe gilt auch für langwirksame, über CYP3A4 metabolisierte Opiate (wie Hydrocodon oder Oxycodon).
• -Everolimus
• -Es ist von einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Everolimus durch Voriconazol auszugehen. Da die derzeit verfügbaren Daten nicht ausreichen, um entsprechende Dosierungsempfehlungen abzugeben, wird die gleichzeitige Gabe nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -nicht empfohlen Everolimus (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Fluconazol Letermovir orales Midazolam Phenytoin (siehe auch «Dosierung/Anwendung») niedrigdosiertes Ritonavir Rivaroxaban Venetoclax (während der Titrationsphase kontraindiziert!) verschiedene antineoplastische Wirkstoffe (z.B. Ibrutinib, Trabectedin)
• -mit Vorsicht (und ggf. unter Dosisanpassung) anwenden Apixaban Aprepitant Benzodiazepine (z.B. Midazolam) Ciclosporin Cumarinderivate Efavirenz in reduzierter Dosierung (siehe «Dosierung/Anwendung») Ivacaftor durch CYP3A4 metabolisierte Kortikosteroide (z.B. Hydrocortison, Dexamethason oder Budesonid) Methadon durch CYP2C9 metabolisierte NSAR (z.B. Diclofenac, Ibuprofen) Omeprazol kurzwirksame Opiate (z.B. Alfentanil, Fentanyl, Sufentanil) langwirksame Opiate (z.B. Oxycodon, Hydrocodon) durch CYP2C19 metabolisierte Protonenpumpeninhibitoren Sildenafil in der Indikation erektile Dysfunktion Statine Sulfonylharnstoffe Tacrolimus Tadalafil Vardenafil Venlafaxin Zopiclon verschiedene antineoplastische Wirkstoffe (z.B. Tyrosinkinase-Inhibitoren, Docetaxel, Trastuzumab) verschiedene antivirale Wirkstoffe (z.B. Delavirdin, Nelfinavir, Nevirapin, Saquinavir) Vinca-Alkaloide
• +nicht empfohlen Everolimus (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Fluconazol Letermovir orales Midazolam Phenytoin (siehe auch «Dosierung/Anwendung») niedrigdosiertes Ritonavir Rivaroxaban einige Tyrosinkinaseinhibitoren (z.B. Bosutinib, Ceritinib, Cobimetinib, Ibrutinib, Nilotinib, Ribociclib; siehe auch unten unter «mit Vorsicht … anwenden») Venetoclax (während der Titrationsphase kontraindiziert!) verschiedene antineoplastische Wirkstoffe (z.B. Trabectedin)
• +mit Vorsicht (und ggf. unter Dosisanpassung) anwenden Apixaban Aprepitant Benzodiazepine (z.B. Midazolam) Ciclosporin Cumarinderivate Efavirenz in reduzierter Dosierung (siehe «Dosierung/Anwendung») Ivacaftor durch CYP3A4 metabolisierte Kortikosteroide (z.B. Hydrocortison, Dexamethason oder Budesonid) Methadon durch CYP2C9 metabolisierte NSAR (z.B. Diclofenac, Ibuprofen) Omeprazol kurzwirksame Opiate (z.B. Alfentanil, Fentanyl, Sufentanil) langwirksame Opiate (z.B. Oxycodon, Hydrocodon) durch CYP2C19 metabolisierte Protonenpumpeninhibitoren Sildenafil in der Indikation erektile Dysfunktion Statine Sulfonylharnstoffe Tacrolimus Tadalafil einige Tyrosinkinaseinhibitoren (z.B. Axitinib, Cabozantinib, Dabrafenib, Dasatinib, Gefitinib, Sunitinib; siehe auch oben unter «nicht empfohlen») Vardenafil Venlafaxin Zopiclon verschiedene antineoplastische Wirkstoffe (z.B. Docetaxel, Trastuzumab) verschiedene antivirale Wirkstoffe (z.B. Delavirdin, Nelfinavir, Nevirapin, Saquinavir) Vinca-Alkaloide
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Nicht bekannt: Plattenepithelkarzinome und präkanzeröse Veränderungen der Haut (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), insbesondere bei Patienten unter starker Immunsuppression.
• +
• -Nicht bekannt: Plattenepithelkarzinome der Haut, insbesondere bei Patienten unter starker Immunsuppression (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), DRESS-Syndrom, kutaner Lupus erythematodes.
• +Nicht bekannt: DRESS-Syndrom, kutaner Lupus erythematodes.
• -Untersuchungsmaterial für Pilzkulturen bzw. andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger sollte vor der Behandlung entnommen werden. Die Behandlung kann vor Kenntnis der Ergebnisse der Kulturen und anderen Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, sollte die anti-infektive Therapie entsprechend angepasst werden.
• -Die häufigsten humanpathogenen Candida-Species (wie C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata und C. krusei) haben normalerweise eine MHK für Voriconazol unter 1 mg/l.
• -Die in-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Species ist jedoch nicht einheitlich. Insbesondere für C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazol-resistenten Isolaten proportional höher als bei Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollte unbedingt eine genaue Speciesbestimmung des Candida-Erregers durchgeführt werden.
• -
• +Untersuchungsmaterial für Pilzkulturen bzw. andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger sollte vor Therapiebeginn entnommen werden. Die Behandlung kann vor Kenntnis der Ergebnisse der Kulturen und anderen Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, sollte die anti-infektive Therapie entsprechend angepasst werden.
• -Candida Species: Die Interpretationsstandards für Voriconazol gegen Candida Species gelten nur für Tests, welche nach EUCAST Mikrobouillon-Dilutions-Referenzmethode zur Bestimmung der MHK durchgeführt und nach 24 h ausgewertet wurden.
• -Candida Species MHK Breakpoint (mg/l)
• +Candida Species: Die Interpretationsstandards für Voriconazol gegen Candida Species gelten nur für Tests, welche nach der EUCAST Mikrobouillon-Dilutions-Referenzmethode zur Bestimmung der MHK durchgeführt und nach 24 h ausgewertet wurden.
• +Candida Species Minimale Hemmkonzentration (MHK) Breakpoint (mg/l)
• -Candida albicans1 0.125 0.125
• -Candida tropicalis1 0.125 0.125
• -Candida parapsilosis1 0.125 0.125
• -Candida glabrata2 Daten nicht ausreichend
• -Candida krusei3 Daten nicht ausreichend
• -Andere Candida spp.4 Daten nicht ausreichend
• -1Stämme mit MHK-Werten über dem Empfindlichkeits-Breakpoint sind selten oder wurden bisher noch nicht beobachtet. Bei derartigen Isolaten müssen die Identifizierung und die antimikrobiellen Empfindlichkeitstests wiederholt werden und das Isolat bei einer Bestätigung der Ergebnisse an ein Referenzlabor geschickt werden. 2 In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Patienten mit C. glabrata-Infektionen um 21% niedriger als bei C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. Dieses verminderte Ansprechen korrelierte jedoch nicht mit erhöhten MHK-Werten. 3 In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Infektionen mit C. krusei vergleichbar mit der bei C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. Da jedoch nur bei neun Proben eine EUCAST-Analyse durchgeführt werden konnte, liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung eines klinischen Breakpoints für C. krusei vor. 4 EUCAST hat keine species-unabhängigen Breakpoints für Voriconazol festgelegt.
• +Candida albicans1 0.06 0.25
• +Candida dubliniensis1 0.06 0.25
• +Candida glabrata Daten nicht ausreichend Daten nicht ausreichend
• +Candida krusei Daten nicht ausreichend Daten nicht ausreichend
• +Candida parapsilosis1 0.125 0.25
• +Candida tropicalis1 0.125 0.25
• +Candida guilliermondii2 Daten nicht ausreichend Daten nicht ausreichend
• +1Stämme mit MHK-Werten über dem Empfindlich/Intermediate (S/I)-Breakpoint sind selten oder wurden bisher noch nicht beobachtet. Bei derartigen Isolaten müssen die Identifizierung und die antifungalen Empfindlichkeitstests wiederholt werden und das Isolat bei einer Bestätigung der Ergebnisse an ein Referenzlabor geschickt werden. Bis für bestätigte Isolate mit einer MHK über dem aktuellen Resistenz-Breakpoint Evidenz für eine klinischer Response vorliegt, sind diese als resistent zu betrachten. Eine klinische Response von 76% wurde bei Infektionen erreicht, die durch die unten aufgeführten Spezies verursacht wurden, wenn die MHK-Werte tiefer oder gleich der epidemiologischen Cut-offs waren. Deshalb werden Wildtyp-Populationen von C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis und C. tropicalis als empfindlich betrachtet. 2 Die epidemiologischen Cut-off Werte (ECOFFs) für diese Spezies sind im Allgemeinen höher als für C. albicans.
• -Die klinische Wirksamkeit korreliert jedoch nicht immer mit den MHK-Werten.
• +Die in-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Species ist nicht einheitlich. Insbesondere für C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazol-resistenten Isolaten proportional höher als bei Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollte unbedingt eine genaue Speciesbestimmung des Candida-Erregers durchgeführt werden.
• +Die klinische Wirksamkeit korreliert nicht immer mit den MHK-Werten.
• -EUCAST MHK Breakpoints für Voriconazol [empfindlich (S); resistent (R)]:
• -·Aspergillus fumigatus: S ≤1 mg/l, R >2 mg/l
• -Zur Festlegung von klinischen Breakpoints anderer Aspergillus spp. liegen derzeit keine ausreichenden Daten vor. Es wurden jedoch epidemiologische Cut-off (ECOFF) Werte für Voriconazol nach EUCAST Methoden bestimmt, welche zwischen der Wildtyp Population und Isolaten mit erworbener Resistenz unterscheiden.
• -EUCAST ECOFF Werte für Aspergillus spp:
• -·Aspergillus flavus: 2 mg/l
• -·Aspergillus nidulans: 1 mg/l
• -·Aspergillus niger: 2 mg/l
• -·Aspergillus terreus: 2 mg/l
• +Mit Ausnahme von Aspergillus fumigatus und A. nidulans liegen bisher keine ausreichenden Daten vor. Es wurden jedoch epidemiologische Cut-off (ECOFF) Werte für Voriconazol nach EUCAST-Methoden bestimmt, welche zwischen der Wildtyp-Population und Isolaten mit erworbener Resistenz unterscheiden. Die ECOFFs für die entsprechenden Spezies (A. flavus, A. niger und A. terreus) sind im Allgemeinen eine zweifache Verdünnung höher als für A. fumigatus.
• +Aspergillus-Species Minimale Hemmkonzentration (MHK) Breakpoint (mg/l)
• +≤S (empfindlich) >R (resistent)
• +Aspergillus fumigatus1 1 1
• +Aspergillus nidulans1 1 1
• +1Der Bereich der technischen Messunsicherheit (area of technical uncertainty, ATU) beträgt 2. Entsprechende Befunde werden daher vom Labor als «R» ausgewiesen mit folgendem Kommentar: «In einigen klinischen Situationen (nicht-invasive Infektionen) kann Voriconazol verwendet werden, wenn eine ausreichende Exposition sichergestellt ist».
• +
• -November 2021.
• +Juli 2022.