• -Wirkstoff: Voriconazolum.
• +Wirkstoffe
• +Voriconazolum.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten à 50 mg und 200 mg.
• -·Behandlung der Candidämie bei nicht-neutropenischen Patienten (aufgrund seiner Eigenschaften – siehe insbesondere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Interaktionen und Unerwünschte Wirkungen – sollte Voriconazol Accord primär bei Patienten mit schweren Candidämien eingesetzt werden).
• -·Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candida-Infektionen (einschliesslich durch C. krusei).
• +·Behandlung der Candidämie bei nicht-neutropenischen Patienten (aufgrund seiner Eigenschaften – siehe insbesondere «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen» – sollte Voriconazol Accord primär bei Patienten mit schweren Candidämien eingesetzt werden).
• +·Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren, invasiven Candida-Infektionen (einschliesslich durch C. krusei).
• -Vor einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushaltes, wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie wegen einer erhöhten Gefahr von QTc-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen ausgeglichen werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Zur Gewährleistung möglichst optimaler Voriconazol-Konzentrationen wird ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) empfohlen. Die Voriconazol-Konzentration im Steady State sollte dabei ≥1 µg/ml liegen und einen Maximalwert von 5µg/ml nicht überschreiten. Zu weitergehenden Angaben zu den anzustrebenden Zielkonzentrationen wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur bzw. die Therapie-Richtlinien entsprechender Fachgesellschaften zu berücksichtigen.
• +Vor einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushaltes, wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie wegen einer erhöhten Gefahr von QTc-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen ausgeglichen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Zur Gewährleistung möglichst optimaler Voriconazol-Konzentrationen wird ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) empfohlen. Die Voriconazol-Konzentration im Steady State sollte dabei ≥1 µg/ml liegen und einen Maximalwert von 5 µg/ml nicht überschreiten. Zu weitergehenden Angaben zu den anzustrebenden Zielkonzentrationen wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur bzw. die Therapie-Richtlinien entsprechender Fachgesellschaften zu berücksichtigen.
• -Die Behandlung muss intravenös (mit einem anderen Voriconazol-Präparat) begonnen werden, damit am ersten Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden. Die intravenöse Behandlung sollte mindestens über 7 Tage erfolgen, bevor – falls eine deutliche klinische Besserung eingetreten ist – auf eine orale Behandlung umgestellt wird (siehe Klinische Wirksamkeit). Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist (siehe Pharmakokinetik).
• -Detaillierte Dosierungsempfehlungen:
• +Die Behandlung muss intravenös (mit einem anderen Voriconazol-Präparat) begonnen werden, damit am ersten Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden. Die intravenöse Behandlung sollte mindestens über 7 Tage erfolgen, bevor – falls eine deutliche klinische Besserung eingetreten ist – auf eine orale Behandlung umgestellt wird (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Detaillierte Dosierungsempfehlungen
• -Behandlungsdauer
• +Therapiedauer
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -Pädiatrische Patienten
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Eine Dosisanpassung bei Patienten mit akuten Leberfunktionsstörungen ist nicht erforderlich. Jedoch wird im Hinblick auf eine Erhöhung der Leberwerte eine fortlaufende Kontrolle empfohlen.
• +Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) wird empfohlen, die angegebene Anfangsdosis von Voriconazol Accord zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nicht untersucht.
• +Voriconazol wurde mit Leberschädigungen in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schweren Leberschäden müssen bezüglich unerwünschter Wirkungen sorgfältig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Eine Anpassung der oralen Dosierung ist nicht erforderlich (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Dies gilt auch für Patienten unter Hämodialyse.
• +Ältere Patienten
• +Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Kinder und Jugendliche
• -Entsprechend der Befunde einer populations-pharmakokinetischen Analyse (siehe Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen) wird in dieser Altersgruppe folgende Dosierung empfohlen:
• +Entsprechend der Befunde einer populations-pharmakokinetischen Analyse (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen») wird in dieser Altersgruppe folgende Dosierung empfohlen:
• -Die pädiatrischen Dosierungsempfehlungen für die orale Anwendung basieren auf Studien, in denen eine orale Suspension eines anderen Voriconazol-Präparates angewendet wurde. Bioäquivalenz zwischen oraler Suspension und Filmtabletten wurde bei Kindern nicht untersucht. Die Absorption der Tabletten ist bei pädiatrischen Patienten aufgrund der angenommenen limitierten gastrointestinalen Transit-Dauer möglicherweise anders als bei Erwachsenen. Es wird daher empfohlen, bei Kindern von 2 bis <12 Jahren sowie bei Jugendlichen im Alter von 12-14 Jahren mit einem Körpergewicht <50 kg eine orale Suspension eines anderen Voriconazol-Präparates zu verwenden.
• +Die pädiatrischen Dosierungsempfehlungen für die orale Anwendung basieren auf Studien, in denen eine Suspension zum Einnehmen eines anderen Voriconazol-Präparates angewendet wurde. Bioäquivalenz zwischen der Suspension zum Einnehmen und Filmtabletten wurde bei Kindern nicht untersucht. Die Absorption der Tabletten ist bei pädiatrischen Patienten aufgrund der angenommenen limitierten gastrointestinalen Transit-Dauer möglicherweise anders als bei Erwachsenen. Es wird daher empfohlen, bei Kindern von 2 bis <12 Jahren sowie bei Jugendlichen im Alter von 12-14 Jahren mit einem Körpergewicht <50 kg eine Suspension zum Einnehmen eines anderen Voriconazol-Präparates zu verwenden.
• -Bei Kindern unter 2 Jahren wurden Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht untersucht (siehe Eigenschaften/Wirkungen). Daher kann Voriconazol für Kinder unter 2 Jahren nicht empfohlen werden.
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen).
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Eine Anpassung der oralen Dosierung ist nicht erforderlich (siehe Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen). Dies gilt auch für Patienten unter Hämodialyse.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Eine Dosisanpassung bei Patienten mit akuten Leberfunktionsstörungen ist nicht erforderlich. Jedoch wird im Hinblick auf eine Erhöhung der Leberwerte eine fortlaufende Kontrolle empfohlen.
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) wird empfohlen, die angegebene Anfangsdosis von Voriconazol Accord zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen).
• -Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nicht untersucht.
• -Voriconazol wurde mit Leberschädigungen in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schweren Leberschäden müssen bezüglich unerwünschter Wirkungen sorgfältig überwacht werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -
• +Bei Kindern unter 2 Jahren wurden Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Daher kann Voriconazol für Kinder unter 2 Jahren nicht empfohlen werden.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss die Erhaltungsdosis erhöht werden (siehe Interaktionen). Die die orale Erhaltungsdosis beträgt in diesem Fall 400 mg alle 12 h (bzw. 200 mg alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht <40 kg).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss die Erhaltungsdosis erhöht werden (siehe «Interaktionen»). Die orale Erhaltungsdosis beträgt in diesem Fall 400 mg alle 12 h (bzw. 200 mg alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht <40 kg).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von oralem Voriconazol und Efavirenz (in angepassten Dosen, vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) muss die orale Erhaltungsdosis von Voriconazol erhöht werden (vgl. Interaktionen); sie beträgt in diesem Fall 400 mg alle 12 h.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von oralem Voriconazol und Efavirenz (in angepassten Dosen, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») muss die orale Erhaltungsdosis von Voriconazol erhöht werden (vgl. «Interaktionen»); sie beträgt in diesem Fall 400 mg alle 12 h.
• -Gleichzeitige Anwendung zusammen mit (vgl. Interaktionen):
• -·Carbamazepin
• -·CYP3A4 Substraten, für welche eine QTc-verlängernde Wirkung bekannt ist
• -·Efavirenz in Standarddosierung (400 mg und mehr, einmal täglich)
• -·hochdosiertem Ritonavir (2× täglich 400 mg oder mehr)
• -·Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), welche CYP3A4 Substrate sind
• -·Johanniskrautpräparaten
• -·Phenobarbital und anderen langwirksamen Barbituraten
• -·Rifabutin
• -·Rifampicin
• -·Sirolimus
• +Gleichzeitige Anwendung zusammen mit (vgl. «Interaktionen»):
• +·Carbamazepin.
• +·CYP3A4 Substraten, für welche eine QTc-verlängernde Wirkung bekannt ist.
• +·Efavirenz in Standarddosierung (400 mg und mehr, einmal täglich).
• +·hochdosiertem Ritonavir (2x täglich 400 mg oder mehr).
• +·Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), welche CYP3A4 Substrate sind.
• +·Johanniskrautpräparaten.
• +·Phenobarbital und anderen langwirksamen Barbituraten.
• +·Rifabutin.
• +·Rifampicin.
• +·Sirolimus.
• +·bestimmte Psychopharmaka wie Quetiapin, Sertindol.
• +·bestimmte Antiarrhythmika wie Lercanidipin, Ranolazin.
• -Einige Azole einschliesslich Voriconazol wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in Verbindung gebracht (siehe Eigenschaften/Wirkungen - Sicherheitspharmakodynamische Studien). Bei Patienten mit gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren kam es unter Voriconazol selten zu Torsades de pointes. Voriconazol muss bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren mit Vorsicht eingesetzt werden. Hierzu gehören eine kongenitale oder erworbene QT-Verlängerung, Kardiomyopathien (insbesondere bei bestehender Herzinsuffizienz), vorbestehende symptomatische Arrhythmien, Sinusbradykardie sowie Komedikationen mit Arzneimitteln, von welchen eine Verlängerung des QT-Intervalles bekannt ist.
• +Einige Azole einschliesslich Voriconazol wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in Verbindung gebracht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Sicherheitspharmakodynamik»). Bei Patienten mit gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren kam es unter Voriconazol selten zu Torsades de pointes. Voriconazol muss bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren mit Vorsicht eingesetzt werden. Hierzu gehören eine kongenitale oder erworbene QT-Verlängerung, Kardiomyopathien (insbesondere bei bestehender Herzinsuffizienz), vorbestehende symptomatische Arrhythmien, Sinusbradykardie sowie Komedikationen mit Arzneimitteln, von welchen eine Verlängerung des QT-Intervalles bekannt ist.
• -Voriconazol kann zu Photosensitivitätsund insbesondere Phototoxizitatsreaktionen führen. Alle Patienten sollen daher instruiert werden, während der Behandlung mit Voriconazol Sonne und andere UV-Exposition (wie Solarien) zu vermeiden und entsprechende Schutzmassnahmen (wie Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor und abdeckende Bekleidung) anzuwenden. Bei Patienten, welche unter der Anwendung von Voriconazol Hautveränderungen wie Lentigines entwickeln, sollten Vermeidung von Sonnenexposition und dermatologische Überwachung auch nach Absetzen des Präparates fortgesetzt werden.
• +Voriconazol kann zu Photosensitivitäts- und insbesondere Phototoxizitätsreaktionen führen. Alle Patienten sollen daher instruiert werden, während der Behandlung mit Voriconazol Sonne und andere UV-Exposition (wie Solarien) zu vermeiden und entsprechende Schutzmassnahmen (wie Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor und abdeckende Bekleidung) anzuwenden. Bei Patienten, welche unter der Anwendung von Voriconazol Hautveränderungen wie Lentigines entwickeln, sollten Vermeidung von Sonnenexposition und dermatologische Überwachung auch nach Absetzen des Präparates fortgesetzt werden.
• -Eine starke Risikoerhöhung findet sich insbesondere bei Transplantat-Empfängern unter immunsuppressiver Therapie (z.B. nach Lungenoder Stammzelltransplantation). Das Risiko steigt ausserdem mit Dosis und Anwendungsdauer von Voriconazol.
• +Eine starke Risikoerhöhung findet sich insbesondere bei Transplantat-Empfängern unter immunsuppressiver Therapie (z.B. nach Lungen- oder Stammzelltransplantation). Das Risiko steigt ausserdem mit Dosis und Anwendungsdauer von Voriconazol.
• -Bei sämtlichen Patienten, bei welchen Voriconazol angewendet wird, sollte ein dermatologisches Monitoring erfolgen, um phototoxische Reaktionen und insbesondere prämaligne Veränderungen frühzeitig zu erkennen. Dies gilt vor allem bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren (wie z.B. starker Immunsuppression nach Lungenoder Stammzelltransplantation) sowie bei ersten Anzeichen einer Phototoxizität. Art und Häufigkeit der Untersuchungen sollten dabei in Abhängigkeit von der individuellen Risiko-Situation des Patienten festgelegt werden.
• -Aufgrund der Abhängigkeit des Risikos von der Anwendungsdauer sollte Voriconazol jeweils so kurz wie möglich angewendet werden, insbesondere bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren. Bei Auftreten einer akuten Phototoxizitat, vor allem aber bei Manifestation aktinischer Keratosen oder bei Verdacht auf ein Plattenepithelkarzinom, sollte ein Absetzen von Voriconazol und ein Ersatz durch ein anderes Antimykotikum erwogen werden.
• +Bei sämtlichen Patienten, bei welchen Voriconazol angewendet wird, sollte ein dermatologisches Monitoring erfolgen, um phototoxische Reaktionen und insbesondere prämaligne Veränderungen frühzeitig zu erkennen. Dies gilt vor allem bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren (wie z.B. starker Immunsuppression nach Lungen- oder Stammzelltransplantation) sowie bei ersten Anzeichen einer Phototoxizität. Art und Häufigkeit der Untersuchungen sollten dabei in Abhängigkeit von der individuellen Risiko-Situation des Patienten festgelegt werden.
• +Aufgrund der Abhängigkeit des Risikos von der Anwendungsdauer sollte Voriconazol jeweils so kurz wie möglich angewendet werden, insbesondere bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren. Bei Auftreten einer akuten Phototoxizität, vor allem aber bei Manifestation aktinischer Keratosen oder bei Verdacht auf ein Plattenepithelkarzinom, sollte ein Absetzen von Voriconazol und ein Ersatz durch ein anderes Antimykotikum erwogen werden.
• -In klinischen Studien wurden ausserdem häufig andere (z.B. bullöse oder exfoliative) Hautreaktionen beobachtet. Dabei wurde auch über Fälle schwerer Hautund Schleimhautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse oder Erythema multiforme berichtet. Patienten, die Hautveränderungen entwickeln, müssen engmaschig überwacht und die Voriconazol Therapie muss abgebrochen werden, falls es zu einer Blasenbildung oder zu einer Progredienz der Hautveränderungen kommt.
• +Sowohl in klinischen Studien als auch nach der Marktzulassung wurde unter Anwendung von Voriconazol über Fälle schwerer (z.B. bullöser oder exfoliativer) Haut- und Schleimhautreaktionen berichtet, wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) oder DRESS-Syndrom (Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen). Diese Reaktionen können lebensbedrohlich sein. Patienten, die Hautveränderungen entwickeln, müssen engmaschig überwacht werden. Die Voriconazol-Therapie muss abgebrochen werden, falls es zu einer schweren kutanen Reaktion bzw. zu einer Progredienz der Hautveränderungen oder einer Blasenbildung kommt.
• -Sowohl in klinischen Studien als auch nach Markteinführung wurde über unerwünschte Wirkungen am Auge berichtet (vgl. Eigenschaften/Wirkungen – Sicherheitspharmakodynamik). In den klinischen Studien berichteten bis zu 26% der Patienten über Sehstörungen (wie z.B. Verschwommensehen, Mouches volantes, Veränderungen des Farbsehens, Nachtblindheit, abnorme Lichterscheinungen, Oszillopsie, verminderte Sehschärfe oder Skotome) oder über eine Photophobie. Diese visuellen Störungen waren in der Mehrzahl der Fälle innerhalb von 60 Minuten spontan und vollständig reversibel. Sie stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen in Zusammenhang. Es gibt Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter Anwendung von Voriconazol.
• +Sowohl in klinischen Studien als auch nach Markteinführung wurde über unerwünschte Wirkungen am Auge berichtet (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen – Sicherheitspharmakodynamik»). In den klinischen Studien berichteten bis zu 26% der Patienten über Sehstörungen (wie z.B. Verschwommensehen, Mouches volantes, Veränderungen des Farbsehens, Nachtblindheit, abnorme Lichterscheinungen, Oszillopsie, verminderte Sehschärfe oder Skotome) oder über eine Photophobie. Diese visuellen Störungen waren in der Mehrzahl der Fälle innerhalb von 60 Minuten spontan und vollständig reversibel. Sie stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen in Zusammenhang. Es gibt Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter Anwendung von Voriconazol.
• -In klinischen Studien mit Voriconazol kam es bei 18% (319/1768) der behandelten Erwachsenen und 25.8% (73/283) der behandelten Kinder, welche Voriconazol zur Therapie oder zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen erhielten, zu Transaminasenerhöhungen auf Werte >3× upper limit of normal [ULN]. Die abnormalen Leberfunktionstests stehen möglicherweise in Zusammenhang mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen. Die meisten Leberwertveränderungen bildeten sich während der Therapie ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisreduktion oder Absetzen der Therapie zurück.
• -Eine Erhöhung der Leberenzyme wurde bei Kindern häufiger beobachtet als bei Erwachsenen (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• +In klinischen Studien mit Voriconazol kam es bei 18% (319/1768) der behandelten Erwachsenen und 25.8% (73/283) der behandelten Kinder, welche Voriconazol zur Therapie oder zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen erhielten, zu Transaminasenerhöhungen auf Werte >3x upper limit of normal [ULN]. Die abnormalen Leberfunktionstests stehen möglicherweise in Zusammenhang mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen. Die meisten Leberwertveränderungen bildeten sich während der Therapie ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisreduktion oder Absetzen der Therapie zurück.
• +Eine Erhöhung der Leberenzyme wurde bei Kindern häufiger beobachtet als bei Erwachsenen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei schwerkranken Patienten wurde unter Voriconazol-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet. Die Patienten müssen daher im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden (insbesondere mittels Bestimmung des Serumkreatinins). Da Patienten, die Voriconazol erhalten, häufig gleichzeitig nephrotoxische Medikamente erhalten und/oder an Begleiterkrankungen leiden, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können, ist die Beurteilung eines eventuellen Kausalzusammenhanges nicht möglich.
• +Bei schwerkranken Patienten wurde unter Voriconazol-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet. Die Patienten müssen daher im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden (insbesondere mittels Bestimmung des Serumkreatinins). Da Patienten, die Voriconazol erhalten, häufig gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten und/oder an Begleiterkrankungen leiden, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können, ist die Beurteilung eines eventuellen Kausalzusammenhanges nicht möglich.
• +Nebennierenfunktion
• +Unter Azol-Antimykotika (insbesondere unter Ketoconazol, aber auch unter Voriconazol) wurde über Fälle einer Nebennierenrinden (NNR)-Insuffizienz berichtet. Die unter Voriconazol beobachteten Fälle waren dabei nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.
• +Voriconazol kann ausserdem infolge einer Inhibition von CYP450-Enzymen (siehe «Interaktionen») zu einer erhöhten Exposition exogen zugeführter Kortikosteroide bis hin zu einem Cushing-Syndrom führen. Ein Risiko für eine solche Interaktion besteht insbesondere bei Patienten unter Langzeit-Steroidtherapie. Wird bei diesen Patienten die Steroiddosis reduziert bzw. nach Absetzen von Voriconazol nicht wieder in adäquater Weise gesteigert, so kann es sekundär zu einer NNR-Insuffizienz kommen. Patienten unter Langzeitbehandlung mit Kortikosteroiden (einschliesslich inhalativer Kortikosteroide wie z.B. Budesonid) sollten daher sowohl während der Komedikation als auch nach Absetzen von Voriconazol sorgfältig auf eine Funktionsstörung der NNR überwacht werden.
• +
• -Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg zweimal täglich) sollte vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung rechtfertigt den Gebrauch von Voriconazol (siehe Interaktionen). Zu höheren Dosen siehe Kontraindikationen.
• +Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg zweimal täglich) sollte vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung rechtfertigt den Gebrauch von Voriconazol (siehe «Interaktionen»). Zu höheren Dosen siehe «Kontraindikationen».
• -Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin sollte vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Interaktionen). Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine engmaschige Überwachung der Phenytoin-Spiegel empfohlen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin sollte vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe «Interaktionen»). Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine engmaschige Überwachung der Phenytoin-Spiegel empfohlen.
• -Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 h erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg einmal täglich verringert werden (siehe Interaktionen). Nach Beendigung der Therapie mit Voriconazol ist die ursprüngliche Dosierung von Efavirenz wieder aufzunehmen.
• +Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 h erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg einmal täglich verringert werden (siehe «Interaktionen»). Nach Beendigung der Therapie mit Voriconazol ist die ursprüngliche Dosierung von Efavirenz wieder aufzunehmen.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol sind die Methadon-Plasmakonzentrationen erhöht (siehe Interaktionen). Es ist daher eine engmaschige Überwachung hinsichtlich unerwünschter Wirkungen und Toxizitätserscheinungen von Methadon, insbesondere einer Verlängerung der QT-Dauer, erforderlich. Allenfalls ist eine Reduktion der Methadondosis angezeigt.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol sind die Methadon-Plasmakonzentrationen erhöht (siehe «Interaktionen»). Es ist daher eine engmaschige Überwachung hinsichtlich unerwünschter Wirkungen und Toxizitätserscheinungen von Methadon, insbesondere einer Verlängerung der QT-Dauer, erforderlich. Allenfalls ist eine Reduktion der Methadondosis angezeigt.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol mit kurzwirksamen Opiaten, welche über CYP3A4 metabolisiert werden (wie Fentanyl, Alfentanil und Sufentanil), sollte eine Dosisreduktion des Opiats in Erwägung gezogen werden (siehe Interaktionen). Eine engmaschige Überwachung hinsichtlich Opiat-Nebenwirkungen (z.B. längere Kontrolle der Atemfunktion) kann notwendig werden. Dasselbe gilt auch für langwirksame, über CYP3A4 metabolisierte Opiate (wie Hydrocodon oder Oxycodon).
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol mit kurzwirksamen Opiaten, welche über CYP3A4 metabolisiert werden (wie Fentanyl, Alfentanil und Sufentanil), sollte eine Dosisreduktion des Opiats in Erwägung gezogen werden (siehe «Interaktionen»). Eine engmaschige Überwachung hinsichtlich Opiat-Nebenwirkungen (z.B. längere Kontrolle der Atemfunktion) kann notwendig werden. Dasselbe gilt auch für langwirksame, über CYP3A4 metabolisierte Opiate (wie Hydrocodon oder Oxycodon).
• -Gleichzeitige Gabe von oral angewandtem Voriconazol und oral angewandtem Fluconazol führte zu einem signifikanten Anstieg der Voriconazol Plasmakonzentrationen (siehe Interaktionen). Aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluconazol sollte auf Voriconazol-assoziierte Nebenwirkungen geachtet werden, wenn Voriconazol sequentiell nach Fluconazol angewendet wird.
• +Gleichzeitige Gabe von oral angewandtem Voriconazol und oral angewandtem Fluconazol führte zu einem signifikanten Anstieg der Voriconazol Plasmakonzentrationen (siehe «Interaktionen»). Aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluconazol sollte auf Voriconazol-assoziierte Nebenwirkungen geachtet werden, wenn Voriconazol sequentiell nach Fluconazol angewendet wird.
• -Es ist von einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Everolimus durch Voriconazol auszugehen. Da die derzeit verfügbaren Daten nicht ausreichen, um entsprechende Dosierungsempfehlungen abzugeben, wird die gleichzeitige Gabe nicht empfohlen (siehe Interaktionen).
• -
• +Es ist von einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Everolimus durch Voriconazol auszugehen. Da die derzeit verfügbaren Daten nicht ausreichen, um entsprechende Dosierungsempfehlungen abzugeben, wird die gleichzeitige Gabe nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Hilfsstoffe
• +
• -Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert und hemmt gleichzeitig deren Aktivität. Entsprechend können Inhibitoren bzw. Induktoren dieser Isoenzyme die Plasmakonzentrationen von Voriconazol jeweils erhöhen bzw. erniedrigen. Umgekehrt kann Voriconazol die Plasmakonzentrationen von Substanzen erhöhen, welche durch diese CYP450 Isoenzyme metabolisiert werden.
• -Bei der Anwendung anderer Arzneimittel zusammen mit Voriconazol ist jeweils auch deren Fachinformation zu beachten.
• -Sofern nicht anders angegeben, wurden Interaktionsstudien mit gesunden männlichen Probanden bei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol alle 12 h bis zum Erreichen des Steady State durchgeführt.
• -A Wechselseitige Interaktionen B Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Voriconazol C Einfluss von Voriconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Kombinierte hormonale Kontrazeptiva Omeprazol Phenytoin Rifabutin Antiretrovirale Wirkstoffe Efavirenz Indinavir und andere HIV-Protease-Hemmer NNRTI Ritonavir CYP450 Induktoren (Erniedrigung der Voriconazol-Spiegel): Carbamazepin Johanniskraut Phenobarbital (und andere langwirksame Barbiturate) Rifampicin CYP3A4 Substrate: Benzodiazepine Ciclosporin Ergot-Alkaloide Everolimus Methadon Kurzwirksame Opiate (z.B. Fentanyl) Langwirksame Opiate (z.B. Oxycodon) QTc verlängernde Wirkstoffe Sirolimus Statine Tacrolimus Vinca-Alkaloide
• - CYP450 Inhibitoren (Erhöhung der Voriconazol-Spiegel): Cimetidin Fluconazol Makrolid-Antibiotika CYP2C9 Substrate: NSAR Sulfonylharnstoffe Orale Antikoagulantien
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Voriconazol ist ein klinisch relevanter Inhibitor der Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 und ist zudem auch ein Substrat für diese Enzyme. Somit weist Voriconazol ein erhebliches Potenzial zur Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Substanzen auf, die durch diese CYP450-Isoenzyme metabolisiert werden, insbesondere für Substanzen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, da Voriconazol ein starker CYP3A4-Inhibitor ist. Dabei ist die Grössenordnung der jeweiligen Veränderungen teilweise abhängig vom Substrat. Umgekehrt können Inhibitoren oder Induktoren dieser Isoenzyme die Voriconazol-Plasmakonzentration erhöhen bzw. erniedrigen. Es ist nicht möglich, hier sämtliche potenziellen Interaktionspartner namentlich zu nennen. Daher muss bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel grundsätzlich auch die Fachinformation dieser Produkte konsultiert werden, um sich über deren Metabolisierungswege sowie über eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren. In verstärktem Masse gilt dies für Patienten mit multiplen Komedikationen.
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Voriconazol
• +Der Metabolismus von Voriconazol kann beeinflusst werden durch gleichzeitige Anwendung von Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 sowie von Arzneimitteln, welche ebenfalls durch diese Enzyme metabolisiert werden. Entsprechend kann die Wirksamkeit reduziert oder das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöht werden. Es ist zu beachten, dass bei einigen Arzneimitteln, welche die Pharmakokinetik von Voriconazol beeinflussen können, umgekehrt auch deren Pharmakokinetik durch die gleichzeitige Gabe von Voriconazol beeinflusst werden kann. Siehe daher auch «Einfluss von Voriconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel».
• +Induktoren von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19
• +In klinischen Interaktionsstudien führte die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4-Induktoren zu einer Reduktion der Voriconazol-Exposition (AUC) um mehr als 50%.
• +Die gleichzeitige Verabreichung der folgenden CYP450-Induktoren mit Voriconazol ist kontraindiziert: langwirksame Barbiturate (z.B. Phenobarbital), Carbamazepin, Efavirenz in Standarddosen (400 mg und mehr, einmal täglich), Johanniskraut (CYP450-Induktor), Rifabutin, Rifampicin, hochdosiertes Ritonavir (2x täglich 400 mg oder mehr).
• +Moderate CYP3A4-Induktoren und CYP2C9- oder CYP2C19-Induktoren können ebenfalls zu einer klinisch relevanten Reduktion der Voriconazol-Exposition führen. Wenn eine gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist, sollte das klinische Ansprechen während der Komedikation sorgfältig überwacht und bei Hinweisen auf eine unzureichende Wirksamkeit gegebenenfalls die Voriconazol-Dosis erhöht oder eine alternative antimykotische Therapie gewählt werden.
• +Beispiele für Wirkstoffe, die zu einer reduzierten Voriconazol-Exposition führen können und/oder eine Dosisanpassung von Voriconazol erfordern: Efavirenz (300 mg einmal täglich), Letermovir (CYP2C9- und CYP2C19-Induktor), Phenytoin, niedrig dosiertes Ritonavir (100 mg zweimal täglich).
• +Inhibitoren von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19
• +Inhibitoren dieser Isoenzyme können die Voriconazol-Plasmakonzentration erhöhen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol ist Vorsicht geboten, und der Patient sollte sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
• +Beispiele für Wirkstoffe, die zu einer erhöhten Voriconazol-Exposition führen können: Fluconazol (CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Inhibitor), Omeprazol, kombinierte hormonelle Kontrazeptiva.
• +Einfluss von Voriconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Voriconazol ist ein starker Inhibitor von CYP3A4 sowie ein klinisch relevanter Inhibitor von CYP2C9 und CYP2C19. Der Metabolismus von Arzneimitteln, die durch eines dieser Enzyme metabolisiert werden, insbesondere durch CYP3A4, kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol deutlich reduziert werden. Auf diese Weise können die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöht und ihre erwünschten und unerwünschten Wirkungen verstärkt oder verlängert werden. Die sich daraus ergebenden Folgen sind abhängig vom jeweiligen Wirkstoff und dessen therapeutischer Breite. Es sollte daher eine engmaschige Überwachung und/oder eine Dosisanpassung während der Komedikation und auch in den ersten Wochen nach Absetzen von Voriconazol erwogen werden.
• +Insbesondere weisen CYP3A4-Substrate, welche das Potential haben, die QT-Dauer zu verlängern, bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit Voriconazol das Risiko ventrikulärer Tachyarrhythmien einschliesslich Torsades de Pointes auf. Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol zusammen mit solchen Arzneimitteln kann daher kontraindiziert sein (siehe auch «Kontraindikationen»).
• +Zu beachten ist auch, dass im Falle von Arzneimitteln, bei welchen der Wirkstoff als Prodrug appliziert und unter wesentlicher Beteiligung von CYP3A4 (oder CYP2C9/2C19) in den aktiven Wirkstoff umgewandelt wird, die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminhibitors wie Voriconazol zu einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen des aktiven Wirkstoffes und damit zu einer reduzierten Wirksamkeit führen kann (dies gilt z.B. für Carbamazepin, Clopidogrel, Primidon oder Valproinsäure).
• +Nach Beendigung der Behandlung nehmen die Voriconazol-Konzentrationen je nach Dosis und Dauer der Behandlung unterschiedlich schnell ab. In der Folge sinken auch die Plasmaspiegel der gleichzeitig verabreichten CYP3A4-Substrate allmählich ab. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen mit engem therapeutischem Fenster (wie z.B. Ciclosporin) sollten deren Plasmaspiegel daher auch nach Absetzen von Voriconazol überwacht und ggf. die Dosis angepasst werden.
• +CYP3A4-Substrate: In klinischen Interaktionsstudien führte die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol zusammen mit CYP3A4-Substraten zu einer Erhöhung der Substrat-Exposition, wobei deren Grössenordnung substratabhängig war (siehe Interaktionstabelle 2 unten).
• +Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimittel mit Voriconazol ist daher kontraindiziert: QTc-verlängernde CYP3A4-Substrate (z.B. Amiodaron, Chinidin, Domperidon, Haloperidol, Ivabradin, Pimozid), durch CYP3A4 metabolisierte Ergot-Alkaloide (Ergotamin, Dihydroergotamin), Sirolimus.
• +Interaktionstabellen
• +Die nachfolgende Tabelle (Interaktionstabelle 1) zeigt Beispiele von Arzneimitteln, welche die Pharmakokinetik von Voriconazol beeinflussen, deren Metabolismus durch Voriconazol beeinflusst wird oder bei denen es zu einer wechselseitigen Interaktion kommen kann. Diese Liste erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Bei der Anwendung anderer Arzneimittel zusammen mit Voriconazol ist daher grundsätzlich jeweils auch deren Fachinformation zu beachten. Ähnliche Effekte sind bei anderen, nicht erwähnten Wirkstoffen zu erwarten, die ebenfalls Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 sind.
• +Die nachfolgenden Empfehlungen sind wie folgt definiert:
• +·«kontraindiziert»: Substrate von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 mit potentiell schwerwiegenden und unter Umständen irreversiblen unerwünschten Wirkungen (wie z.B. Torsades de Pointes, Rhabdomyolyse, etc.). Das Arzneimittel darf unter keinen Umständen zusammen mit Voriconazol verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +·«nicht empfohlen»: Substrate von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19, bei denen erhöhte oder reduzierte Plasmakonzentrationen mit einem deutlich erhöhten Risiko für klinisch relevante unerwünschte Wirkungen einhergehen bzw. bei welchen eine reduzierte Wirksamkeit ein relevantes Risiko für den Patienten darstellt. Eine Anwendung des jeweiligen Arzneimittels während der Behandlung oder in den ersten Wochen nach Absetzen von Voriconazol sollte vermieden werden, sofern nicht der Nutzen die potentiell erhöhten Risiken überwiegt. Falls aufgrund fehlender Alternativen bzw. einer Unverträglichkeit gegenüber den alternativen Wirkstoffen eine gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist, muss der Patient sorgfältig und engmaschig überwacht und ggf. die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden. Für Wirkstoffe, für welche Zielkonzentrationen definiert sind, wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen zu überwachen (sogenanntes «therapeutic drug monitoring», TDM).
• +·«mit Vorsicht anwenden»: Substrate von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19, bei denen erhöhte oder reduzierte Plasmakonzentrationen ein klinisch relevantes Risiko darstellen können. Wird das Arzneimittel zusammen mit Voriconazol angewendet, so wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen. Für Wirkstoffe, für welche Zielkonzentrationen definiert sind, wird ein TDM empfohlen. Ggf. muss die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden.
• +·«Anwendung möglich»: keine klinisch relevante Interaktion. Eine gleichzeitige Anwendung des Wirkstoffes zusammen mit Voriconazol ist möglich, und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +Interaktionstabelle 1
• +Art der Empfehlung Beispiele für betroffene Wirkstoffe
• +kontraindiziert Avanafil langwirksame Barbiturate Carbamazepin Efavirenz in Standarddosierung durch CYP3A4 metabolisierte Ergot-Alkaloide (z.B. Ergotamin, Dihydroergotamin) Johanniskrautpräparate Lercanidipin Quetiapin Ranolazin Rifabutin/Rifampicin hochdosiertes Ritonavir Sertindol Sildenafil in der Indikation pulmonalarterielle Hypertonie Sirolimus Ticagrelor CYP3A4-Substrate, für welche eine QT-verlängernde Wirkung bekannt ist (z.B. Amiodaron, Chinidin, Domperidon, Dronedaron, Haloperidol, Ivabradin)
• +nicht empfohlen Everolimus (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Fluconazol Letermovir orales Midazolam Phenytoin (siehe auch «Dosierung/Anwendung») niedrigdosiertes Ritonavir Rivaroxaban Venetoclax (während der Aufdosierung kontraindiziert!) verschiedene antineoplastische Wirkstoffe (z.B. Ibrutinib, Trabectedin)
• +mit Vorsicht (und ggf. unter Dosisanpassung) anwenden Apixaban Aprepitant Benzodiazepine Ciclosporin Cumarinderivate Efavirenz in reduzierter Dosierung (siehe «Dosierung/Anwendung») Ivacaftor durch CYP3A4 metabolisierte Kortikosteroide (z.B. Hydrocortison, Dexamethason oder Budesonid) Methadon durch CYP2C9 metabolisierte NSAR (z.B. Diclofenac, Ibuprofen) Omeprazol kurzwirksame Opiate (z.B. Alfentanil, Fentanyl, Sufentanil) langwirksame Opiate (z.B. Oxycodon, Hydrocodon) durch CYP2C19 metabolisierte Protonenpumpeninhibitoren Sildenafil in der Indikation erektile Dysfunktion Statine Sulfonylharnstoffe Tacrolimus Tadalafil Vardenafil Venlafaxin Zopiclon verschiedene antineoplastische Wirkstoffe (z.B. Docetaxel, Gefitinib, Trastuzumab) verschiedene antivirale Wirkstoffe (z.B. Delavirdin, Nelfinavir, Nevirapin, Saquinavir) Vinca-Alkaloide
• -A Wechselseitige Interaktionen zwischen Voriconazol und anderen Arzneimitteln
• -Antiretrovirale Wirkstoffe
• -Efavirenz (CYP450 Induktor, CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Mit dem nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmer Efavirenz wurden drei verschiedene Dosierungsschemata untersucht. Dabei ergaben sich folgende Befunde:
• -Dosis Voriconazol Dosis Efavirenz Veränderungen der PK von Voriconazol Veränderungen der PK von Efavirenz
• -Cmax AUC Cmax AUC
• -200 mg, alle 12 h 400 mg, 1× täglich -61% -77% +38% +44%
• -300 mg, alle 12 h 300 mg, 1× täglich -36% -55% -14% unverändert
• -400 mg, alle 12 h 300 mg, 1× täglich +23% -7% unverändert +17%
• - verglichen mit Voriconazol Monotherapie, 200 mg, alle 12 h verglichen mit Efavirenz Monotherapie, 600 mg, 1× täglich
• +Bei gleichzeitiger Anwendung antiviraler Kombinationen (HIV oder HCV) ist zu beachten, dass der Nettoeffekt der zu erwartenden Interaktion stark von den pharmakokinetischen Eigenschaften der enthaltenen Wirkstoffe (Enzym-Substrate, -Induktoren, -Inhibitoren) abhängig ist.
• +Für Arzneimittel, für welche spezifische Interaktionsstudien mit Voriconazol vorliegen, sind in der nachfolgenden Interaktionstabelle 2 die Ergebnisse im Detail aufgeführt («QD» = einmal täglich, «BID» = zweimal täglich, «TID» = dreimal täglich). Im Allgemeinen wurden die Interaktionsstudien an gesunden männlichen Probanden bei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol alle 12 h bis zum Erreichen des Steady State durchgeführt.
• +Die Ratio wurde dabei wie folgt klassifiziert:
• +↑: Ratio <2; ↑↑: 2≤ Ratio <5; ↑↑↑: Ratio ≥5; ↓: Ratio >0.6; ↓↓: 0.2< Ratio ≤0.6; ↓↓↓: Ratio ≤0.2; ↔: keine relevante Veränderung
• +Interaktionstabelle 2
• +Arzneimittel Behandlungsschema Ratio Test / Referenz (90% oder 95% CI)a Empfehlung
• +Alfentanil Einzeldosis Alfentanil: ↑↑↑ AUC0-∞ 5.92 (5.20, 6.71) Halbwertszeit 4.39 (4.10, 4.69) mit Vorsicht anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Azithromycin 500 mg QD zusammen mit Voriconazol 200 mg BID Voriconazol: ↔ Cmax 1.18 (0.99, 1.40) AUCτ 1.08 (0.95, 1.22) Anwendung möglich
• +Ciclosporin (bei stabilen Patienten mit Nierentransplatation) 150-375 mg QD zusammen mit Voriconazol 200 mg BID Ciclosporin: ↑ Cmax 1.13 (0.90, 1.41) AUCτ 1.70 (1.47, 1.96) mit Vorsicht anwenden
• +Cimetidin 400 mg BID zusammen mit Voriconazol 200 mg BID Voriconazol: ↑ Cmax 1.18 (1.06, 1.32) AUCτ 1.23 (1.13, 1.33) Anwendung möglich
• +Diclofenac 50 mg Einzeldosis Diclofenac: ↑↑ Cmax 214% (128, 300)* AUC0-∞ 178% (143, 212)* *% Unterschied (95% CI) mit Vorsicht anwenden
• +Digoxin 0.25 mg QD Digoxin: ↔ Cmax 0.96 (0.88, 1.04) AUCτ 0.93 (0.87, 1.00) Anwendung möglich
• +Efavirenz 400 mg QD zusammen mit Voriconazol 200 mg BID Efavirenz (im Vergleich zu Monotherapie 600 mg QD): ↑ Cmax 1.37 (1.29, 1.46) AUCτ 1.43 (1.36, 1.51) Voriconazol: ↓↓ Cmax 0.34 (0.27, 0.43) AUCτ 0.20 (0.16, 0.25) kontraindiziert
• +Efavirenz 300 mg QD zusammen mit Voriconazol 400 mg BID Efavirenz (im Vergleich zu Monotherapie 600 mg QD): ↔ Cmax 0.96 (0.88, 1.03) AUCτ 1.17 (1.06, 1.29) Voriconazol (im Vergleich zu Monotherapie 200 mg BID): ↔ Cmax 1.23 (0.99, 1.53) AUCτ 0.93 (0.77, 1.13) mit Vorsicht anwenden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Efavirenz 300 mg QD zusammen mit Voriconazol 300 mg BID Efavirenz (im Vergleich zu Monotherapie 600 mg QD): ↔ Cmax 0.86 (0.79, 0.93) AUCτ 1.01 (0.92, 1.11) Voriconazol (im Vergleich zu Monotherapie 200 mg BID): ↓↓ Cmax 0.64 (0.51, 0.79) AUCτ 0.45 (0.38, 0.55) mit Vorsicht anwenden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Erythromycin 1 g BID zusammen mit Voriconazol 200 mg BID Voriconazol: ↔ Cmax 1.08 (0.91, 1.28) AUCτ 1.01 (0.89, 1.15) Anwendung möglich
• +Fentanyl 5 µg/kg i.v. Einzeldosis Fentanyl: ↑ AUC0-∞ 1.34 (1.12, 1.60) mit Vorsicht anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Fluconazol 200 mg QD zusammen mit Voriconazol 200 mg QD Voriconazol: ↑ Cmax 1.57 (1.20, 2.07) AUCτ 1.79 (1.41, 2.28) nicht empfohlen
• +Ibuprofen 400 mg Einzeldosis S-Ibuprofen: ↑ Cmax 1.20 (1.09, 1.32) AUC 2.01 (1.80 - 2.22) mit Vorsicht anwenden
• +Indinavir 800 mg TID Indinavir: ↔ Cmax 0.91 (0.83, 1.01) AUCτ 0.88 (0.77, 1.00) Voriconazol: ↔ Cmax 1.02 (0.91, 1.14) AUCτ 1.07 (0.98, 1.18) Anwendung möglich
• +Johanniskraut 300 mg TID, 400 mg Voriconazol Einzeldosis Voriconazol: ↓↓ AUC0-∞ ↓ 59%** **Ratio und 90% CI keine Angaben kontraindiziert
• +Letermovir 480 mg QD Voriconazol: ↓↓ Cmax 0.61 (0.53, 0.71) AUC0-12 0.56 (0.51, 0.62) nicht empfohlen
• +Methadon 30-100 mg QD R-Methadon (activ): ↑ Cmax 1.31 (1.22, 1.40) AUCτ 1.47 (1.38, 1.57) S-Methadon: ↑ Cmax 1.65 (1.53, 1.79) AUCτ 2.03 (1.85, 2.24) Methadon hatte keinen relevanten Einfluss auf die Voriconazol Plasmaspiegel. mit Vorsicht anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Mycophenolsäure 1 g Einzeldosis Mycophenolsäure: ↔ Cmax 1.02 (0.91, 1.15) AUCt 1.10 (1.05,1.15) Anwendung möglich
• +Norethisteron/Ethinylestradiol 1 mg/0.035 mg (kombiniertes hormonales Kontrazeptivum) Ethinylestradiol: ↑ Cmax 1.36 (1.28, 1.45) AUCτ 1.61 (1.50, 1.72) Norethisteron: ↑ Cmax 1.15 (1.03, 1.28) AUCτ 1.53 (1.44, 1.64) Voriconazol: ↑ Cmax 1.14 (1.03, 1.27) AUCτ 1.46 (1.32, 1.61) keine Angaben
• +Oxycodon 10 mg Einzeldosis Oxycodon: ↑↑ Cmax 1.7** AUC0-∞ 3.6 (2.7, 5.6) Eliminationshalbwertszeit ↑ 2-fach** **Ratio und 90% CI keine Angaben mit Vorsicht anwenden
• +Omeprazol 40 mg QD Omeprazol: ↑↑ Cmax 2.16 (1.78, 2.64) AUCτ 3.80 (3.28, 4.41) Voriconazol: ↑ Cmax 1.15 (1.05, 1.25) AUCτ 1.41 (1.29, 1.55) mit Vorsicht anwenden
• +Phenytoin 300 mg QD Phenytoin: ↑ Cmax 1.67 (1.44, 1.93) AUCτ 1.81 (1.56, 2.10) Voriconazol: ↓↓ Cmax 0.61 (0.50, 0.74) AUCτ 0.36 (0.30, 0.43) nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Prednisolon 60 mg Einzeldosis Prednisolon: ↑ Cmax 1.11 (0.94, 1.32) AUC0-∞ 1.34 (1.24, 1.44) Anwendung möglich
• +Ranitidin 150 mg BID zusammen mit Voriconazol 200 mg BID Voriconazol: ↔ Cmax 1.04 (0.93, 1.15) AUCτ 1.04 (0.97, 1.12) Anwendung möglich
• +Rifabutin zusammen mit Voriconazol 400 mg BID Rifabutin: ↑↑ Cmax 2.95 (2.19, 3.97) AUCτ 4.31 (3.47, 5.36) Voriconazol: ↑ Cmax 2.04 (1.61, 2.57) AUCτ 1.87 (1.47, 2.37) kontraindiziert
• +Rifabutin zusammen mit Voriconazol 200 mg BID Voriconazol: ↓↓ Cmax 0.31 (0.23, 0.43) AUCτ 0.22 (0.15, 0.32) kontraindiziert
• +Rifampicin 600 mg QD Voriconazol: ↓↓↓ Cmax 0.07 (0.05, 0.10) AUCτ 0.05 (0.03, 0.07) kontraindiziert
• +Ritonavir 400 mg BID Ritonavir: ↔ Cmax 0.97 (0.82, 1.15) AUCτ 0.95 (0.77, 1.17) Voriconazol: ↓↓↓ Cmax 0.32 (0.27, 0.38) AUCτ 0.17 (0.14, 0.20) kontraindiziert
• +Ritonavir 100 mg BID Ritonavir: ↓ Cmax 0.75 (0.60, 0.95) AUCτ 0.87 (0.74, 1.03) Voriconazol: ↓ Cmax 0.76 (0.64, 0.91) AUCτ 0.61 (0.48, 0.78) nicht empfohlen
• +Sirolimus 2 mg Einzeldosis (oral) Sirolimus: ↑↑↑ Cmax 6.56 (5.73, 7.52) AUCτ 11.14 (9.87, 12.6) kontraindiziert
• +Tacrolimus 0.1 mg/kg Einzeldosis Tacrolimus: ↑↑ Cmax 2.17 (1.86, 2.52) AUCt 3.21 (2.69, 3.83) mit Vorsicht anwenden
• +Warfarin 30 mg Einzeldosis, zusammen mit Voriconazol 300 mg BID Keine Daten zur Pharmakokinetik siehe unten unter «Pharmakodynamische Interaktionen» mit Vorsicht anwenden
• -Zu den daraus resultierenden Dosisanpassungen vgl. Dosierung/Anwendung, Kontraindikationen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.
• -Andere nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI), z.B. Delavirdin und Nevirapin (CYP3A4 Substrate und/oder Inhibitoren oder CPY450 Induktoren): Klinische Interaktionsstudien mit NNRTI wurden nicht durchgeführt. In in-vitro-Studien führten NNRTI zu einer Inhibition des Metabolismus von Voriconazol; umgekehrt hemmte Voriconazol den Metabolismus von NNRTI.
• -Patienten müssen während der gleichzeitigen Anwendung von Voriconazol und NNRTI sorgfältig auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen und/oder eine reduzierte Wirksamkeit überwacht werden. Eventuell ist eine Dosisanpassung erforderlich.
• -Ritonavir (CYP450 Induktor, CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Die Gabe von hochdosiertem Ritonavir (400 mg alle 12 h) reduzierte Cmax und AUC von oral verabreichtem Voriconazol im Steady State um durchschnittlich 66% bzw. 82%. Voriconazol hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ritonavir. Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und hoch dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert.
• -Die Gabe von niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg alle 12 h) verringerte Cmax und AUC von Voriconazol um durchschnittlich 24% bzw. 39%. Voriconazol führte hier zu einer geringen Abnahme der Cmax und AUC von Ritonavir im Steady State um durchschnittlich 25% bzw. 13% (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Indinavir (CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Indinavir hatte keinen wesentlichen Einfluss auf Cmax, Cmin und AUCτ von Voriconazol. Voriconazol hatte keinen wesentlichen Einfluss auf Cmax und AUCτ von Indinavir.
• -Andere HIV-Protease-Inhibitoren wie Saquinavir und Nelfinavir (CYP3A4 Substrate und Inhibitoren): In in-vitro-Studien führten HIV-Protease-Inhibitoren zu einer Inhibition des Metabolismus von Voriconazol; umgekehrt hemmte Voriconazol den Metabolismus von HIV-Protease-Inhibitoren. Patienten sollten daher während der gleichzeitigen Behandlung mit Voriconazol und HIV-Protease-Inhibitoren sorgfältig auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen und/oder auf eine reduzierte Wirksamkeit überwacht werden. Eventuell ist eine Dosisanpassung erforderlich.
• -Andere CYP450-Substrate, Inhibitoren und Induktoren:
• -Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert
• -Rifabutin (CYP450 Induktor): Die Gabe von Voriconazol im Steady State in der Standarddosierung (200 mg oral alle 12 h) zusammen mit Rifabutin im Steady State führte gegenüber der Monotherapie zu einer Reduktion der Cmax und der AUCτ von Voriconazol um 69% bzw. 78%.
• -Die Gabe von Voriconazol 400 mg alle 12 h zusammen mit Rifabutin führte gegenüber der Monotherapie mit Voriconazol 200 mg alle 12 h zu einem Anstieg der Cmax und der AUCτ von Voriconazol um 104% bzw. 87%. Umgekehrt wurden durch die gleichzeitige Gabe von Voriconazol in dieser Dosierung auch Cmax und AUCτ von Rifabutin um 195% bzw. 331% erhöht.
• -Die Interaktion von Voriconazol mit folgenden Arzneimitteln kann zu einer erhöhten Exposition dieser Arzneimittel bzw. von Voriconazol führen:
• -Phenytoin (CYP2C9 Substrat und CYP450 Induktor): Phenytoin (300 mg einmal täglich) verringerte Cmax und AUCτ von Voriconazol um 49% bzw. 69%. Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Phenytoin um 67% bzw. 81%. Eine sorgfältige Überwachung der Phenytoin-Plasmaspiegel wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenytoin und Voriconazol empfohlen (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Phenytoin kann gleichzeitig mit Voriconazol verabreicht werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol von 200 mg auf 400 mg oral alle 12 h (bei Patienten unter 40 kg: von 100 mg auf 200 mg oral alle 12 h) erhöht wird (siehe Dosierung/Anwendung).
• -Omeprazol (CYP2C19 Inhibitor, CYP2C19 und CYP3A4 Substrat): Omeprazol erhöhte Cmax und AUCτ von Voriconazol um 15% bzw. 41%. Eine Dosisanpassung von Voriconazol wird nicht empfohlen.
• -Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Omeprazol um 116% bzw. 280%. Wird Voriconazol bei Patienten angewendet, die bereits Omeprazol erhalten, wird empfohlen, die Omeprazoldosis zu halbieren.
• -Die Metabolisierung anderer Protonenpumpenhemmer, die CYP2C19 Substrate sind, kann ebenfalls durch Voriconazol gehemmt werden.
• -Kombinierte hormonale Kontrazeptiva (CYP3A4 Substrate, CYP2C19 Inhibitoren): Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und einem oralen Kontrazeptivum (einmal täglich 1 mg Norethisteron und 0.035 mg Ethinylestradiol) führte bei gesunden Frauen zu einer Erhöhung der Cmax und AUCτ von Ethinylestradiol um 36% bzw. 61% sowie von Norethisteron um 15% bzw. 53%.
• -Cmax und AUCτ von Voriconazol erhöhten sich um 14% bzw. 46%.
• -Andere hormonale Kontrazeptiva wurden nicht untersucht.
• -B Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Voriconazol
• -Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert (siehe auch Kontraindikationen)
• -Rifampicin: Rifampicin verringerte Cmax und AUCτ von Voriconazol um 93% bzw. 96%.
• -Carbamazepin und langwirksame Barbiturate wie Phenobarbital: Obwohl keine diesbezüglichen Untersuchungen vorliegen, können Carbamazepin und langwirksame Barbiturate die Voriconazol-Plasmakonzentrationen wahrscheinlich deutlich verringern.
• -Johanniskraut (CYP450 Induktor; P-gp Induktor): Johanniskraut verringerte die AUC∞ von Voriconazol um 59%.
• -Interaktionen, die zu einer erhöhten Voriconazol-Exposition führen können:
• -Fluconazol (CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 Inhibitor): Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Fluconazol führte zu einer Erhöhung von Cmax und AUCτ von Voriconazol um 57% bzw. 79%. Eine gleichzeitige Verabreichung der beiden Azol-Antimykotika wird nicht empfohlen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Aufgrund geringer oder nicht signifikanter Interaktionen ist für die folgenden Arzneimittel keine Anpassung der Dosierung erforderlich
• -Cimetidin: Cimetidin erhöhte Cmax und AUCτ von Voriconazol um 18% bzw. 23%. Eine Dosisanpassung von Voriconazol wird nicht empfohlen.
• -Ranitidin: Ranitidin hatte keinen signifikanten Einfluss auf Cmax und AUCτ von Voriconazol.
• -Makrolid-Antibiotika: Erythromycin und Azithromycin hatten keinen signifikanten Einfluss auf Cmax und AUCτ von Voriconazol. Der Einfluss von Voriconazol auf die Pharmakokinetik von Erythromycin bzw. Azithromycin wurde nicht untersucht.
• -C Wirkungen von Voriconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert:
• -QTc verlängernde CYP3A4 Substrate: Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, ist die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol mit CYP3A4-Substraten, für welche das Risiko einer QT-Verlängerung bekannt ist (wie Amiodaron, Astemizol, Chinidin, Cisaprid, Domperidon, Haloperidol, Pimozid oder Terfenadin) kontraindiziert, da die Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu einer Verlängerung der QTc-Zeit und in seltenen Fällen zu torsades de pointes führen kann.
• -Sirolimus: Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Sirolimus um 556% bzw. 1014%.
• -Ergot-Alkaloide: Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, kann Voriconazol die Plasmakonzentration von Ergot-Alkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen und zu Ergotismus führen.
• -Die Interaktion von Voriconazol mit folgenden Arzneimitteln kann zu einer erhöhten Exposition dieser Arzneimittel führen. Es sollte deshalb eine engmaschige Überwachung und/oder eine Anpassung der Dosierung erwogen werden:
• -Kurzwirksame Opiate: Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Fentanyl (Einzeldosis 5 µg/kg i.v.) führte zu einem Anstieg der AUC0-∞ von Fentanyl um 34%.
• -Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol (Steady State) und Alfentanil (Einzeldosis) führte zu einem Anstieg der AUC0-∞ von Alfentanil auf das Sechsfache sowie zu einer Verlängerung der Halbwertszeit auf das Vierfache (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Oxycodon und andere langwirksame Opiate: Die gleichzeitige Gabe multipler Dosen Voriconazol im Steady State mit einer Einzeldosis von 10 mg Oxycodon oral führte zu einem Anstieg der mittleren Cmax und der AUC0-∞ von Oxycodon um durchschnittlich 70% bzw. 260%. Darüber hinaus kam es zu einer Verdoppelung der Eliminationshalbwertszeit (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Methadon: Bei Personen unter einer Methadon-Erhaltungsdosis (30-100 mg einmal täglich) erhöhten sich bei gleichzeitiger oraler Gabe von Voriconazol Cmax und AUCτ des pharmakologisch aktiven R-Methadon um 31% bzw. 47%. Cmax und AUCτ des S-Enantiomers erhöhten sich um 65% bzw. 103% (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Methadon hatte keinen relevanten Einfluss auf die Voriconazol-Plasmaspiegel.
• -Ciclosporin: Bei stabilen Patienten mit Nierentransplantation erhöhte Voriconazol Cmax und AUCτ von Ciclosporin um mindestens 13% bzw. 70%. Bei Anwendung von Voriconazol bei bereits bestehender Ciclosporin-Therapie wird empfohlen, die Ciclosporin-Dosis zu halbieren und die Ciclosporin-Spiegel engmaschig zu überwachen. Wird Voriconazol abgesetzt, müssen die Ciclosporin-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosierung gegebenenfalls erhöht werden.
• -Tacrolimus/Everolimus: Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Tacrolimus (0.1 mg/kg KG, Einzeldosis) um 117% bzw. 221%. Bei Anwendung von Voriconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie wird empfohlen, die Tacrolimusdosis auf ein Drittel der Ausgangsdosis zu reduzieren und die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig zu überwachen. Wird Voriconazol abgesetzt, müssen die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosierung gegebenenfalls erhöht werden.
• -Mit ähnlichen Veränderungen ist auch bei Komedikation mit Everolimus zu rechnen. Die gleichzeitige Gabe mit Everolimus wird daher nicht empfohlen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Orale Antikoagulantien: Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol (300 mg alle 12 h) und Warfarin (30 mg Einzeldosis) erhöhte die maximale Prothrombinzeit um 93%. Für Acenocoumarol und Phenprocoumon liegen keine entsprechenden Studien vor. Da Voriconazol jedoch die Plasmakonzentrationen von Cumarinderivaten erhöhen und so die Prothrombinzeit verlängern kann, sollten bei Patienten, welche gleichzeitig mit Voriconazol behandelt werden, die Prothrombinzeit bzw. andere geeignete Parameter engmaschig überwacht werden. Die Dosierung der Antikoagulantien sollte entsprechend angepasst werden.
• -Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR): Voriconazol erhöhte Cmax und AUC von Ibuprofen (400 mg Einzeldosis) um rund 20% resp. 100%. Voriconazol erhöhte Cmax und AUC von Diclofenac (50 mg Einzeldosis) um 114% resp. 78%. Häufige Kontrollen auf NSAR-assoziierte Nebenwirkungen und Toxizität werden empfohlen. Evtl. ist die Dosierung der NSAR anzupassen.
• -Trotz fehlender klinischer Untersuchungen ist davon auszugehen, dass durch Interaktion mit Voriconazol die In-vivo-Metabolisierung der folgenden Substanzen gehemmt wird und sich deren Plasmaspiegel erhöhen können. Eine sorgfältige Überwachung bezüglich unerwünschter Wirkungen und/oder Wirksamkeit dieser Substanzen wird daher empfohlen, eine Dosisanpassung der genannten Substanzen kann erforderlich sein
• -Benzodiazepine (Gefahr einer Verlängerung der sedierenden Wirkung)
• -Statine (erhöhtes Risiko einer Rhabdomyolyse)
• -Sulfonylharnstoffe (Gefahr einer Hypoglykämie)
• -Vinca-Alkaloide (erhöhtes Risiko einer Neurotoxizität)
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol mit den folgenden Arzneimitteln wurden keine signifikanten Interaktionen beobachtet. Für diese Arzneimittel ist deshalb keine Anpassung der Dosierung erforderlich
• -Prednisolon: Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Prednisolon (60 mg Einzeldosis) um 11% bzw. 34%. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
• -Digoxin (P-Gp Substrat): Voriconazol hatte keinen signifikanten Einfluss auf Cmax und AUCτ von Digoxin (0.25 mg einmal täglich).
• -Mycophenolsäure (UDP-Glucuronyl-Transferase-Substrat): Voriconazol hat keine Auswirkungen auf Cmax und AUCτ von Mycophenolsäure (1 g Einmalgabe).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +a Wo keine Angaben zur Ratio Test/Referenz vorliegen, ist stattdessen die Veränderung des jeweiligen Parameters in Prozent angegeben.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 30 mg Warfarin zusammen mit 300 mg Voriconazol erhöhte die maximale Prothrombinzeit um 93%. Für Acenocoumaron und Phenprocoumon liegen keine entsprechenden Studien vor, es ist jedoch mit vergleichbaren Veränderungen zu rechnen. Wird Voriconazol zusammen mit einem Cumarinderivat (Vitamin K-Antagonisten) angewendet, so sollten die Gerinnungsparameter engmaschig überwacht und ggf. die Antikoagulantien-Dosis angepasst werden.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Voriconazol Accord darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.
• -Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen hin (siehe Präklinische Daten). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Es liegen keine hinreichenden Humandaten für die Verwendung von Voriconazol Accord bei Schwangeren vor.
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Voriconazol Accord immer wirksame Kontrazeptionsmassnahmen ergreifen.
• +Voriconazol Accord darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Foeten.
• +Tierexperimentelle Studien deuten auf eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen hin (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Hinreichende Humandaten zur Anwendung von Voriconazol bei Schwangeren liegen nicht vor.
• +Fertilität
• +In Konzentrationen, die jenen unter therapeutischen Dosen beim Menschen vergleichbar waren, führte die Verabreichung von Voriconazol bei männlichen und weiblichen Ratten nicht zu einer Beeinträchtigung der Fertilität.
• +Frauen im gebärfähigen Alter
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Voriconazol Accord immer wirksame Kontrazeptionsmassnahmen ergreifen.
• -Definition der Häufigkeitskategorien: sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 und <1/10, gelegentlich ≥1/1000 und <1/100, selten ≥1/10'000 und <1/1000, nicht bekannt: basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden.
• -Zusätzliche Informationen zu den schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen von Voriconazol finden sich unter Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.
• +Definition der Häufigkeitskategorien: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), nicht bekannt: basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden.
• +Zusätzliche Informationen zu den schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen von Voriconazol finden sich unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Erkrankungen der Leber und Gallenblase
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Nicht bekannt: Plattenepithelkarzinome der Haut, insbesondere bei Patienten unter starker Immunsuppression (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen), kutaner Lupus erythematodes.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen
• +Nicht bekannt: Plattenepithelkarzinome der Haut, insbesondere bei Patienten unter starker Immunsuppression (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), DRESS-Syndrom, kutaner Lupus erythematodes.
• +Zu den genannten schweren Hautreaktionen siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Anzeichen und Symptome
• +Behandlung
• -ATC-Code: J02AC03
• +ATC-Code
• +J02AC03
• -Wirkmechanismus
• +Wirkungsmechanismus
• -Mikrobiologie:
• +Mikrobiologie
• -Klinische Wirksamkeit (mit partieller oder vollständiger Remission, siehe Klinische Wirksamkeit) wurde gezeigt bei Infektionen durch Aspergillus spp (einschliesslich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), Candida spp. (einschliesslich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis sowie bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii), Scedosporium spp. (einschliesslich S. apiospermum, S. prolificans) und Fusarium spp.
• +Klinische Wirksamkeit (mit partieller oder vollständiger Remission, siehe «Klinische Wirksamkeit») wurde gezeigt bei Infektionen durch Aspergillus spp (einschliesslich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), Candida spp. (einschliesslich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis sowie bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii), Scedosporium spp. (einschliesslich S. apiospermum, S. prolificans) und Fusarium spp.
• -Die häufigsten humanpathogenen Candida-Species (wie C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata and C. krusei) haben normalerweise eine MHK für Voriconazol unter 1 mg/l.
• +Die häufigsten humanpathogenen Candida-Species (wie C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata und C. krusei) haben normalerweise eine MHK für Voriconazol unter 1 mg/l.
• -1Stämme mit MHK-Werten über dem Empfindlichkeits-Breakpoint sind selten oder wurden bisher noch nicht beobachtet. Bei derartigen Isolaten müssen die Identifizierung und die antimikrobiellen Empfindlichkeitstests wiederholt werden und das Isolat bei einer Bestätigung der Ergebnisse an ein Referenzlabor geschickt werden. 2 In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Patienten mit C.-glabrata-Infektionen um 21% niedriger als bei C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. Dieses verminderte Ansprechen korrelierte jedoch nicht mit erhöhten MHK-Werten. 3 In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Infektionen mit C. krusei vergleichbar mit der bei C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. Da jedoch nur bei neun Proben eine EUCAST-Analyse durchgeführt werden konnte, liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung eines klinischen Breakpoints für C. krusei vor. 4 EUCAST hat keine species-unabhängigen Breakpoints für Voriconazol festgelegt.
• +1Stämme mit MHK-Werten über dem Empfindlichkeits-Breakpoint sind selten oder wurden bisher noch nicht beobachtet. Bei derartigen Isolaten müssen die Identifizierung und die antimikrobiellen Empfindlichkeitstests wiederholt werden und das Isolat bei einer Bestätigung der Ergebnisse an ein Referenzlabor geschickt werden. 2 In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Patienten mit C. glabrata-Infektionen um 21% niedriger als bei C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. Dieses verminderte Ansprechen korrelierte jedoch nicht mit erhöhten MHK-Werten. 3 In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Infektionen mit C. krusei vergleichbar mit der bei C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. Da jedoch nur bei neun Proben eine EUCAST-Analyse durchgeführt werden konnte, liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung eines klinischen Breakpoints für C. krusei vor. 4 EUCAST hat keine species-unabhängigen Breakpoints für Voriconazol festgelegt.
• -Aspergillus Species:
• +Aspergillus Species
• -Die in diesen Studien behandelten Infektionen umfassten cerebrale, Sinus-, pulmonale und disseminierte Aspergillosen bei Patienten mit Knochenmarksund Organtransplantationen, malignen hämatologischen Erkrankungen, soliden Malignomen und AIDS.
• +Die in diesen Studien behandelten Infektionen umfassten cerebrale, Sinus-, pulmonale und disseminierte Aspergillosen bei Patienten mit Knochenmarks- und Organtransplantationen, malignen hämatologischen Erkrankungen, soliden Malignomen und AIDS.
• -Schwere refraktäre Candida-Infektionen
• +Schwere, refraktäre Candida-Infektionen
• -Andere schwerwiegende, seltene pathogene Pilze:
• +Andere schwerwiegende, seltene pathogene Pilze
• -Pädiatrische Population
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• +Weitere Informationen
• -Ein möglicher Zusammenhang zwischen der Anwendung von Voriconazol und dem Auftreten von Plattenepithelkarzinomen (SCC) der Haut wurde in einer nach der Markteinführung durchgeführten Beobachtungsstudie an 900 Empfängern von Lungenoder Herz-Lungen-Transplantaten untersucht. Knapp die Hälfte der Teilnehmer wurde dabei in Europa (insbesondere Deutschland und Niederlande) rekrutiert. 472 der eingeschlossenen Patienten hatten mindestens eine Dosis Voriconazol (üblicherweise 200 mg) zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen oder zur Therapie einer bereits manifesten invasiven Pilzinfektion erhalten. Einige Patienten waren dabei (während eines Teils des Beobachtungszeitraumes) auch mit anderen Azol-Antimykotika (insbesondere Posaconazol, Fluconazol und Itraconazol) behandelt worden. 428 Patienten hatten entweder keine Prophylaxe bzw. Therapie mit einem Azol-Antimykotikum erhalten oder waren ausschliesslich mit anderen Azol-Antimykotika als Voriconazol behandelt worden. Um Behandlungswechsel und die Zeit ohne Exposition gegenüber Azol-Antimykotika mit zu berücksichtigen, wurde die Exposition als zeitabhängige Variable analysiert und in vier Kategorien unterteilt: 1: Exposition ausschliesslich gegenüber Voriconazol, 2: Exposition ausschliesslich gegenüber anderen Azol-Antimykotika, 3: Exposition sowohl gegenüber Voriconazol als auch gegenüber anderen Azol-Antimykotika und 4: keinerlei Exposition gegenüber Azol-Antimykotika. Ferner wurde bei den Analysen versucht, so viele potentielle Confounder wie möglich zu berücksichtigen (z.B. Art der applizierten Immunsuppressiva, Zahl der Abstossungsoder Neutropenie-Episoden, Breitengrad als Marker für die Sonnenexposition).
• +Ein möglicher Zusammenhang zwischen der Anwendung von Voriconazol und dem Auftreten von Plattenepithelkarzinomen (SCC) der Haut wurde in einer nach der Markteinführung durchgeführten Beobachtungsstudie an 900 Empfängern von Lungen- oder Herz-Lungen-Transplantaten untersucht. Knapp die Hälfte der Teilnehmer wurde dabei in Europa (insbesondere Deutschland und Niederlande) rekrutiert. 472 der eingeschlossenen Patienten hatten mindestens eine Dosis Voriconazol (üblicherweise 200 mg) zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen oder zur Therapie einer bereits manifesten invasiven Pilzinfektion erhalten. Einige Patienten waren dabei (während eines Teils des Beobachtungszeitraumes) auch mit anderen Azol-Antimykotika (insbesondere Posaconazol, Fluconazol und Itraconazol) behandelt worden. 428 Patienten hatten entweder keine Prophylaxe bzw. Therapie mit einem Azol-Antimykotikum erhalten oder waren ausschliesslich mit anderen Azol-Antimykotika als Voriconazol behandelt worden. Um Behandlungswechsel und die Zeit ohne Exposition gegenüber Azol-Antimykotika mit zu berücksichtigen, wurde die Exposition als zeitabhängige Variable analysiert und in vier Kategorien unterteilt: 1: Exposition ausschliesslich gegenüber Voriconazol, 2: Exposition ausschliesslich gegenüber anderen Azol-Antimykotika, 3: Exposition sowohl gegenüber Voriconazol als auch gegenüber anderen Azol-Antimykotika und 4: keinerlei Exposition gegenüber Azol-Antimykotika. Ferner wurde bei den Analysen versucht, so viele potentielle Confounder wie möglich zu berücksichtigen (z.B. Art der applizierten Immunsuppressiva, Zahl der Abstossungs- oder Neutropenie-Episoden, Breitengrad als Marker für die Sonnenexposition).
• -Mehrere weitere publizierte Beobachtungs-Studien an jeweils bis zu rund 500 Patienten nach Lungen-, Herz-Lungenoder hämatologischer Stammzell-Transplantation lieferten ähnliche Befunde eines erhöhten Risikos von SCC der Haut unter Anwendung von Voriconazol.
• +Mehrere weitere publizierte Beobachtungs-Studien an jeweils bis zu rund 500 Patienten nach Lungen-, Herz-Lungen- oder hämatologischer Stammzell-Transplantation lieferten ähnliche Befunde eines erhöhten Risikos von SCC der Haut unter Anwendung von Voriconazol.
• -Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die empfohlene orale Dosierung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf einer populations-pharmakokinetischen Analyse der gepoolten Daten von 112 immunkompromittierten Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren und 26 immunkompromittierten Patienten im Alter von 12 bis <17 Jahren. In 3 pädiatrischen Pharmakokinetikstudien wurden intravenöse Mehrfachgaben von 3, 4, 6, 7 und 8 mg/kg zweimal täglich und orale Mehrfachdosen (mit einem Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg sowie 200 mg alle 12 h untersucht. In einer Pharmakokinetikstudie an Jugendlichen wurden intravenöse Initialdosen von 6 mg/kg zweimal täglich am 1. Tag gefolgt von einer intravenösen Dosis von 4 mg/kg alle 12 h und 300 mg oral als Tabletten alle 12 h untersucht. Bei den pädiatrischen Patienten wurde im Vergleich zu Erwachsenen eine höhere interindividuelle Variabilität beobachtet.
• -Ein Vergleich der Daten der Populations-Pharmakokinetik bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten zeigte, dass die erwartete Gesamtexposition (AUCτ) bei Kindern nach einer intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg mit jener bei Erwachsenen nach einer intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg vergleichbar ist. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter intravenösen Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kg alle 12 h war mit jener unter einer intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4 mg/kg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter einer oralen Erhaltungsdosis von 9 mg/kg (maximal 350 mg) alle 12 h war mit jener unter einer oralen Dosis von 200 mg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Unter einer intravenösen Dosis von 8 mg/kg wird eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition erwartet als unter einer oralen Dosis von 9 mg/kg.
• -Die im Vergleich zu Erwachsenen höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei pädiatrischen Patienten ist auf deren grössere Eliminationskapazität infolge einer im Verhältnis zur Körpermasse grösseren Leber zurückzuführen.
• -Bei der Mehrzahl der Patienten im Alter 12-<17 Jahren war die Voriconazol-Exposition mit jener von Erwachsenen unter der gleichen Dosierung vergleichbar. Bei jungen Jugendlichen mit niedrigem Körpergewicht wurde jedoch im Vergleich zu Erwachsenen eine niedrigere Voriconazol-Exposition beobachtet. Vermutlich metabolisieren diese Patienten Voriconazol eher wie Kinder als wie Erwachsene. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse sollten daher Jugendliche im Alter von 12 bis 14 Jahren, die weniger als 50 kg wiegen, die Kinderdosierung erhalten (siehe Dosierung und Anwendung).
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörungen
• +Nach oraler Einmalgabe (200 mg) war die AUCτ bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A and B) um 233% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Proteinbindung von Voriconazol wurde durch die Leberinsuffizienz nicht beeinflusst.
• +In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUCτ bei Patienten mit mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol alle 12 h ähnlich jener bei Patienten mit normaler Leberfunktion unter 200 mg alle 12 h. Pharmakokinetische Daten zu Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Eine Studie mit oraler Einmalgabe (200 mg), in welcher die Pharmakokinetik von Voriconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlichen Schweregrades (bis hin zu einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min) im Vergleich zu jener bei Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Voriconazol nicht signifikant durch eine Niereninsuffizienz beeinflusst wird. Die Plasmaproteinbindung von Voriconazol war bei Patienten mit verschieden stark ausgeprägter Niereninsuffizienz ähnlich.
• +Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer vierstündigen Hämodialyse wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die empfohlene orale Dosierung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf einer populations-pharmakokinetischen Analyse der gepoolten Daten von 112 immunkompromittierten Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren und 26 immunkompromittierten Patienten im Alter von 12 bis <17 Jahren. In 3 pädiatrischen Pharmakokinetikstudien wurden intravenöse Mehrfachgaben von 3, 4, 6, 7 und 8 mg/kg zweimal täglich und orale Mehrfachdosen (mit einem Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg sowie 200 mg alle 12 h untersucht. In einer Pharmakokinetikstudie an Jugendlichen wurden intravenöse Initialdosen von 6 mg/kg zweimal täglich am 1. Tag gefolgt von einer intravenösen Dosis von 4 mg/kg alle 12 h und 300 mg oral als Filmtabletten alle 12 h untersucht. Bei den pädiatrischen Patienten wurde im Vergleich zu Erwachsenen eine höhere interindividuelle Variabilität beobachtet.
• +Ein Vergleich der Daten der Populations-Pharmakokinetik bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten zeigte, dass die erwartete Gesamtexposition (AUCτ) bei Kindern nach einer intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg mit jener bei Erwachsenen nach einer intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg vergleichbar ist. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter intravenösen Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kg alle 12 h war mit jener unter einer intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4 mg/kg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter einer oralen Erhaltungsdosis von 9 mg/kg (maximal 350 mg) alle 12 h war mit jener unter einer oralen Dosis von 200 mg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Unter einer intravenösen Dosis von 8 mg/kg wird eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition erwartet als unter einer oralen Dosis von 9 mg/kg.
• +Die im Vergleich zu Erwachsenen höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei pädiatrischen Patienten ist auf deren grössere Eliminationskapazität infolge einer im Verhältnis zur Körpermasse grösseren Leber zurückzuführen.
• +Bei der Mehrzahl der Patienten im Alter 12-<17 Jahren war die Voriconazol-Exposition mit jener von Erwachsenen unter der gleichen Dosierung vergleichbar. Bei jungen Jugendlichen mit niedrigem Körpergewicht wurde jedoch im Vergleich zu Erwachsenen eine niedrigere Voriconazol-Exposition beobachtet. Vermutlich metabolisieren diese Patienten Voriconazol eher wie Kinder als wie Erwachsene. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse sollten daher Jugendliche im Alter von 12 bis 14 Jahren, die weniger als 50 kg wiegen, die Kinderdosierung erhalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Eine Studie mit oraler Einmalgabe (200 mg), in welcher die Pharmakokinetik von Voriconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlichen Schweregrades (bis hin zu einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min) im Vergleich zu jener bei Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Voriconazol nicht signifikant durch eine Niereninsuffizienz beeinflusst wird. Die Plasmaproteinbindung von Voriconazol war bei Patienten mit verschieden stark ausgeprägter Niereninsuffizienz ähnlich.
• -Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer vierstündigen Hämodialyse wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Nach oraler Einmalgabe (200 mg) war die AUCτ bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A and B) um 233% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Proteinbindung von Voriconazol wurde durch die Leberinsuffizienz nicht beeinflusst.
• -In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUCτ bei Patienten mit mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol alle 12 h ähnlich jener bei Patienten mit normaler Leberfunktion unter 200 mg alle 12 h. Pharmakokinetische Daten zu Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor.
• +Reproduktionstoxizität
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Mai 2017.
• +Juli 2020.