• -Wirkstoff:
• +Wirkstoffe
• -Hilfsstoff(e):
• -Cryostor CS10 (5% DMSO; Dextran 40).
• -Natriumchlorid
• -Humanes Serumalbumin (Natriumchlorid, N-acetyl-DL-tryptophan, Caprylsäure, Wasser).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Infusionsdispersion.
• -Eine klare bis opake, weisse bis rote Zelldispersion in einem Einzel-Infusionsbeutel.
• -Jeder patientenspezifische Einzel-Infusionsbeutel von YESCARTA enthält eine Dispersion von 0.4–2× 108 Anti-CD19-CAR-T-Zellen in ca. 68 ml für eine Zieldosis von 2× 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen pro kg Körpergewicht (Spanne: 1× 106–2× 106 Zellen/kg), mit maximal 2× 108 Anti-CD19-CAR-T-Zellen.
• -
• +Hilfsstoffe
• +Cryostor CS10 (DMSO; Dextran 40), Natriumchlorid, humanes Serumalbumin (Natriumchlorid, Nacetyl-DL-tryptophan, Caprylsäure, Wasser), 5% DMSO.
• +YESCARTA enthält ca. 300 mg Natrium pro Infusion.
• +
• +
• -Dosierung
• -·Ein Chemotherapieschema zur Lymphodepletion, das aus intravenös verabreichtem Cyclophosphamid 500 mg/m2 und intravenös verabreichtem Fludarabin 30 mg/m2 besteht, sollte am 5., 4. und 3. Tag vor Infusion von YESCARTA verabreicht werden. Es wird eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1000/µL und eine Thrombozytenzahl ≥75000/µL vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphodepletion empfohlen.
• -Klinische Beurteilung vor der YESCARTA Infusion
• +·Ein Chemotherapieschema zur Lymphodepletion, das aus intravenös verabreichtem Cyclophosphamid 500 mg/m2 und intravenös verabreichtem Fludarabin 30 mg/m2 besteht, sollte am 5., 4. und 3. Tag vor Infusion von YESCARTA verabreicht werden. Es wird eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1000/µl und eine Thrombozytenzahl ≥75'000/µl vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphodepletion empfohlen.
• +Klinische Beurteilung vor der YESCARTA-Infusion
• -Ein patientenspezifischer Einzel-Infusionsbeutel von YESCARTA mit einer Dispersion von Anti-CD19-CAR-T-Zellen in ca. 68 ml für eine Zieldosis von 2× 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen pro kg Körpergewicht (Spanne: 1× 106-2× 106 Zellen/kg), mit maximal 2× 108 Anti-CD19-CAR-T-Zellen für Patienten von 100 kg und darüber.
• +Ein patientenspezifischer Einzel-Infusionsbeutel von YESCARTA mit einer Dispersion von Anti-CD19-CAR-T-Zellen in ca. 68 ml für eine Zieldosis von 2x106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen pro kg Körpergewicht (Spanne: 1x106 – 2x106 Zellen/kg), mit maximal 2x108 Anti-CD19-CAR-T-Zellen für Patienten von 100 kg und darüber.
• -Nach Ablauf der ersten 10 Tage nach der Infusion sollte der Patient nach Ermessen des Arztes überwacht werden.
• +Nach Ablauf der ersten 10 Tage nach der Infusion sollte der Patient nach Ermessen des Arztes bzw. der Ärztin überwacht werden.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Es liegen keine ausreichenden Daten zu Patienten mit Leberfunktionsstörung vor, um Rückschlüsse auf diese Population machen zu können.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Es liegen keine ausreichenden Daten zu Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor, um Rückschlüsse auf diese Population machen zu können.
• +Ältere Patienten
• +25% der Studienpopulation waren Patienten im Alter von 65 Jahren und älter. Wirksamkeit und Sicherheit waren in allen Altersgruppen vergleichbar. Basierend auf diesen Daten ist für ältere Patienten keine Dosierungsanpassung erforderlich.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von YESCARTA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Patienten mit HIV-, HBV- und HCV-Infektion
• +Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit aktiver HIV-, HBV- oder HCV-Infektion vor.
• +Hirnbeteiligung des Lymphoms, Lymphom des zentralen Nervensystems und Lymphombeteiligung des Herzens
• +Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von YESCARTA bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder akutem primären ZNS-Lymphom, bei Patienten mit malignen Zellen im Liquor, bei Patienten mit Hirnmetastasen, oder bei Patienten mit Lymphombeteiligung des Herzens vor.
• -Dieses Arzneimittel enthält genetisch modifizierte Zellen. Die Standard-Sicherheitsvorkehrungen zur Handhabung dieser Art von Arzneimitteln sind einzuhalten. Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung, siehe «Sonstige Hinweise».
• +Dieses Arzneimittel enthält genetisch modifizierte Zellen. Die Standard-Sicherheitsvorkehrungen zur Handhabung dieser Art von Arzneimitteln sind einzuhalten. Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise für die Handhabung, siehe «Sonstige Hinweise».
• -·Der Infusionsbeutel ist gemäss den vor Ort geltenden Bestimmungen in einen zweiten sterilen Beutel zu geben.
• +·Der Infusionsbeutel ist in einen zweiten sterilen Beutel zu geben oder gemäss den vor Ort geltenden Bestimmungen zu handhaben.
• -Patienten mit HIV-, HBV- und HCV-Infektion
• -Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit aktiver HIV-, HBV- oder HCV-Infektion vor.
• -Hirnbeteiligung des Lymphoms, Lymphom des zentralen Nervensystems und Lymphombeteiligung des Herzens
• -Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von YESCARTA bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder akutem primären ZNS-Lymphom, bei Patienten mit malignen Zellen im Liquor, bei Patienten mit Hirnmetastasen, oder bei Patienten mit Lymphombeteiligung des Herzens vor.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von YESCARTA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Ältere Patienten
• -25% der Studienpopulation waren Patienten im Alter von 65 Jahren und älter. Wirksamkeit und Sicherheit waren in allen Altersgruppen vergleichbar. Basierend auf diesen Daten ist für ältere Patienten keine Dosierungsanpassung erforderlich.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Es liegen keine ausreichenden Daten zu Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor, um Rückschlüsse auf diese Population machen zu können.
• -Leberfunktionsstörung
• -Es liegen keine ausreichenden Daten zu Patienten mit Leberfunktionsstörung vor, um Rückschlüsse auf diese Population machen zu können.
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung») oder gegen einer der Substanzen, die als Gegenanzeigen in der Fachinformation für Fludarabin oder Cyclophosphamid aufgeführt sind.
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung») oder gegenüber einer der Substanzen, die als Kontraindikationen in der Fachinformation für Fludarabin oder Cyclophosphamid aufgeführt sind.
• -Überwachen Sie die Patienten nach der Infusion täglich in der qualifizierten klinischen Einrichtung mindestens 10 Tage lang auf Anzeichen und Symptome eines CRS. Nach Ablauf der ersten 10 Tage nach der Infusion sollte der Patient nach Ermessen des Arztes überwacht werden.
• -Empfehlen Sie den Patienten, sich für einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen nach der Infusion in der Nähe einer qualifizierten klinischen Einrichtung (maximal 2 Stunden entfernt) aufzuhalten und sich unverzüglich in ärztliche Behandlung zu begeben, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen und Symptome eines CRS oder neurologische Symptome auftreten. Der Patient muss ebenfalls darauf aufmerksam gemacht werden, dass obwohl die meisten CRS und neurologischen Symptome innerhalb der ersten vier Wochen nach Infusion auftreten, Nebenwirkungen jederzeit auftreten können, und eine Behandlung erfordern können.
• +Überwachen Sie die Patienten nach der Infusion täglich in der qualifizierten klinischen Einrichtung mindestens 10 Tage lang auf Anzeichen und Symptome eines CRS. Nach Ablauf der ersten 10 Tage nach der Infusion sollte der Patient nach Ermessen des Arztes bzw. der Ärztin überwacht werden.
• +Empfehlen Sie den Patienten, sich für einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen nach der Infusion in der Nähe einer qualifizierten klinischen Einrichtung (maximal 2 Stunden entfernt) aufzuhalten und sich unverzüglich in ärztliche Behandlung zu begeben, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen und Symptome eines CRS oder neurologische Symptome auftreten. Der Patient muss ebenfalls darauf aufmerksam gemacht werden, dass obwohl die meisten CRS und neurologischen Symptome innerhalb der ersten vier Wochen nach Infusion auftreten, unerwünschte Wirkungen jederzeit auftreten können, und eine Behandlung erfordern können.
• -Tabelle 1. Einstufung und Behandlungsleitfaden für CRS
• +Tabelle 1: Einstufung und Behandlungsleitfaden für CRS
• -Schweregrad 1 Symptome erfordern nur eine symptomatische Behandlung (z.B. Fieber, Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Myalgie, Unwohlsein). n.v./n.z. n.v./n.z.
• +Schweregrad 1 Symptome erfordern nur eine symptomatische Behandlung (z.B. Fieber, Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Myalgie, Unwohlsein). n. v./n. z. n. v./n. z.
• -Schweregrad 4 Lebensbedrohliche Symptome Notwendigkeit einer Unterstützung durch mechanische Beatmung oder einer kontinuierlichen venovenösen Hämodialyse (CVVHD) oder Organtoxizität 4. Grades (ausgenommen Transaminitis). Gemäss Schweregrad 2 Methylprednisolon 1000 mg über 3 Tage hinweg täglich intravenös verabreichen; bei Besserung wie oben beschrieben behandeln. Wenn keine Besserung eintritt oder sich der Zustand verschlechtert, alternative Immunsuppressiva in Betracht ziehen.
• +Schweregrad 4 Lebensbedrohliche Symptome. Notwendigkeit einer Unterstützung durch mechanische Beatmung oder einer kontinuierlichen venovenösen Hämodialyse (CVVHD) oder Organtoxizität 4. Grades (ausgenommen Transaminitis). Gemäss Schweregrad 2 Methylprednisolon 1000 mg über 3 Tage hinweg täglich intravenös verabreichen; bei Besserung wie oben beschrieben behandeln. Wenn keine Besserung eintritt oder sich der Zustand verschlechtert, alternative Immunsuppressiva in Betracht ziehen.
• -n.v./n.z. = nicht verfügbar/nicht zutreffend
• +n. v./n. z. = nicht verfügbar/nicht zutreffend
• -Neurologische Unerwünschte Wirkungen
• -Bei mit YESCARTA behandelten Patienten wurden sehr häufig schwere neurologische unerwünschte Wirkungen beobachtet, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) in der Anamnese, wie z.B. Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer Ischämie, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko. Tödliche und schwerwiegende Fälle von Hirnödemen wurden bei Patienten, die mit YESCARTA behandelt wurden, berichtet. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome neurologischer unerwünschter Wirkungen zu überwachen (Tabelle 2). Patienten sollten die ersten 10 Tage nach der Infusion zumindest einmal täglich in der qualifizierten klinischen Einrichtung auf Anzeichen und Symptome neurologischer Toxizität überwacht werden. Nach Ablauf der ersten 10 Tage nach der Infusion sollte der Patient nach Ermessen des Arztes überwacht werden. Patienten sind anzuweisen, sich nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang in der Nähe einer qualifizierten klinischen Einrichtung aufzuhalten und sich unverzüglich in ärztliche Behandlung zu begeben, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome einer neurologischen Toxizität auftreten. Eine Überwachung der Vitalzeichen und Organfunktionen ist, in Abhängigkeit von der Schwere der unerwünschten Wirkung, in Erwägung zu ziehen.
• +Neurologische unerwünschte Wirkungen
• +Bei mit YESCARTA behandelten Patienten wurden sehr häufig schwere neurologische unerwünschte Wirkungen beobachtet, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) in der Anamnese, wie z.B. Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer Ischämie, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko. Tödliche und schwerwiegende Fälle von Hirnödemen wurden bei Patienten, die mit YESCARTA behandelt wurden, berichtet. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome neurologischer unerwünschter Wirkungen zu überwachen (Tabelle 2). Patienten sollten die ersten 10 Tage nach der Infusion zumindest einmal täglich in der qualifizierten klinischen Einrichtung auf Anzeichen und Symptome neurologischer Toxizität überwacht werden. Nach Ablauf der ersten 10 Tage nach der Infusion sollte der Patient nach Ermessen des Arztes bzw. der Ärztin überwacht werden. Patienten sind anzuweisen, sich nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang in der Nähe einer qualifizierten klinischen Einrichtung aufzuhalten und sich unverzüglich in ärztliche Behandlung zu begeben, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome einer neurologischen Toxizität auftreten. Eine Überwachung der Vitalzeichen und Organfunktionen ist, in Abhängigkeit von der Schwere der unerwünschten Wirkung, in Erwägung zu ziehen.
• -Tabelle 2. Einstufung und Behandlungsleitfaden für neurologische unerwünschte Wirkungen
• +Tabelle 2: Einstufung und Behandlungsleitfaden für neurologische unerwünschte Wirkungen
• -Lebendimpfstoffe:
• +Lebendimpfstoffe
• -Dieses Arzneimittel enthält ca. 300 mg Natrium pro Infusion, entsprechend 15% der von der WHO empfohlenen Tageshöchstmenge von 2 g Natrium für einen Erwachsenen.
• +YESCARTA enthält ca. 300 mg Natrium pro Infusion, entsprechend 15% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Verhütung
• +Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
• -Es ist nicht bekannt, ob YESCARTA potenziell auf den Fötus übergehen kann. Basierend auf dem Wirkmechanismus können die transduzierten Zellen, wenn sie plazentagängig sind, zu einer fötalen Toxizität führen, einschliesslich einer B-Zell-Lymphozytopenie. Daher wird YESCARTA bei Schwangeren nicht empfohlen, und eine Schwangerschaft nach der YESCARTA-Infusion ist mit dem behandelnden Arzt bzw. Ärztin zu besprechen.
• +Es ist nicht bekannt, ob YESCARTA potenziell auf den Fötus übergehen kann. Basierend auf dem Wirkungsmechanismus können die transduzierten Zellen, wenn sie plazentagängig sind, zu einer fötalen Toxizität führen, einschliesslich einer B-Zell-Lymphozytopenie. Daher wird YESCARTA bei Schwangeren nicht empfohlen, und eine Schwangerschaft nach der YESCARTA-Infusion ist mit dem behandelnden Arzt bzw. der behandelnden Ärztin zu besprechen.
• -YESCARTA hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit Maschinen zu bedienen. Nach der YESCARTA-Infusion ist mindestens 8 Wochen lang oder bis zum Abklingen neurologischer unerwünschter Wirkungen vom Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen abzusehen.
• +YESCARTA hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Nach der YESCARTA-Infusion ist mindestens 8 Wochen lang oder bis zum Abklingen neurologischer unerwünschter Wirkungen vom Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen abzusehen.
• -Zusammenfassung der Unerwünschten Wirkungen
• -Die berichteten unerwünschten Wirkungen sind nachstehend aufgeführt. Diese unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000); selten (<1/1'000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• +Die berichteten unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung sind nachstehend aufgeführt. Diese unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Sehr häufig: Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (28%), Virusinfektionen (21%), Bakterielle Infektionen (15%).
• +Sehr häufig: Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (28%), Virusinfektionen (21%), bakterielle Infektionen (15%).
• -Häufig: Überempfindlichkeit, Hämophagozytische Lymphohistiozytose.
• +Häufig: Überempfindlichkeit, hämophagozytische Lymphohistiozytose.
• -Häufig: Hypokalzämie, Hypoalbuminämie
• +Häufig: Hypokalzämie, Hypoalbuminämie.
• -Häufig: Ataxie, Neuropathie, Krampfanfall, Dyskalkulie, Myoklonus.
• +Häufig: Ataxie, Neuropathie, Krampfanfall, Dyskalkulie, Myoklonus, Dysphagie.
• +Gelegentlich: Rückenmarksödem, Myelitis, Quadriplegie.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• -Häufig: Ausschlag.
• -Hepatobiliäre Erkrankungen
• -
• +Leber- und Gallenerkrankungen:
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
• +Häufig: Ausschlag.
• -Beschreibung spezieller unerwünschter Wirkungen
• -Zytokin-Freisetzungssyndrom
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Zytokin-Freisetzungssyndrom:
• -Neurologische unerwünschte Wirkungen
• +Neurologische unerwünschte Wirkungen:
• -Die häufigsten Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit neurologischen unerwünschten Wirkungen beinhalten Enzephalopathie (58%), Kopfschmerzen (40%), Tremor (31%), Schwindelgefühl (21%), Aphasie (18%) und Delirium (17%). Bei Patienten, denen YESCARTA verabreicht wurde, wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, einschliesslich Enzephalopathie (22%), Aphasie (4%), Delirium (4%) und Krampfanfälle (1%), berichtet. Bei einem Patient trat ein tödliches Ereignis durch eine intrakranielle Blutung auf, welches zusammen mit CRS, Neurotoxizität, schwerer Thrombozytopenie, prophylaktischer DVT-Verabreichung von Heparin und anhaltender bakterieller Sepsis auftrat.
• +Die häufigsten Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit neurologischen unerwünschten Wirkungen beinhalten Enzephalopathie (58%), Kopfschmerzen (40%), Tremor (31%), Schwindelgefühl (21%), Aphasie (18%) und Delirium (17%). Bei Patienten, denen YESCARTA verabreicht wurde, wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, einschliesslich Enzephalopathie (22%), Aphasie (4%), Delirium (4%) und Krampfanfälle (1%), berichtet.
• +Andere neurologische unerwünschte Wirkungen wurden in klinischen Studien seltener berichtet und umfassten Dysphagie (5%), Myelitis (0,2%) und Quadriplegie (0,2%).
• +Im Rahmen der neurologischen Toxizität wurde nach der Markteinführung über Rückenmarksödem berichtet.
• +Bei einem Patient trat ein tödliches Ereignis durch eine intrakranielle Blutung auf, welches zusammen mit CRS, Neurotoxizität, schwerer Thrombozytopenie, prophylaktischer DVT-Verabreichung von Heparin und anhaltender bakterieller Sepsis auftrat.
• -Infektionen und febrile Neutropenie
• +Infektionen und febrile Neutropenie:
• -Länger anhaltende Zytopenien
• +Länger anhaltende Zytopenien:
• -Hypogammaglobulinämie
• +Hypogammaglobulinämie:
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: noch nicht zugewiesen
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -
• +ATC-Code
• +Noch nicht zugewiesen
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• +Klinische Wirksamkeit
• -Patienten mussten zuvor mindestens mit einem Anti-CD20-Antikörper sowie einem Anthracyclin enthaltenden Regime behandelt worden sein. Patienten mit einem ZNS-Lymphom, einer vorangegangenen allogenen Stammzelltransplantation oder einer vorherigen Therapie mit Anti-CD19-CAR oder anderen genetisch modifizierten T-Zellen waren ausgeschlossen. Patienten mit ZNS-Erkrankungen (wie z.B. Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer Ischämie) in der Anamnese, einer Ejektionsfraktion des Herzens von weniger als 50%, Sauerstoffsättigung von weniger als 92% bei Raumluft oder einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische Immunsuppression erfordert, warenausgeschlossen.. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung war 27,1 Monate (noch nicht abgeschlossen). ITT war definiert als Anzahl aller Patienten, die einer Leukapharese unterzogen wurden, mITT war definiert als Anzahl aller Patienten, die YESCARTA erhielten.
• +Patienten mussten zuvor mindestens mit einem Anti-CD20-Antikörper sowie einem Anthracyclin enthaltenden Regime behandelt worden sein. Patienten mit einem ZNS-Lymphom, einer vorangegangenen allogenen Stammzelltransplantation oder einer vorherigen Therapie mit Anti-CD19-CAR oder anderen genetisch modifizierten T-Zellen waren ausgeschlossen. Patienten mit ZNS-Erkrankungen (wie z.B. Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer Ischämie) in der Anamnese, einer Ejektionsfraktion des Herzens von weniger als 50%, Sauerstoffsättigung von weniger als 92% bei Raumluft oder einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische Immunsuppression erfordert, waren ausgeschlossen. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung war 27,1 Monate (noch nicht abgeschlossen). ITT war definiert als Anzahl aller Patienten, die einer Leukapharese unterzogen wurden, mITT war definiert als Anzahl aller Patienten, die YESCARTA erhielten.
• -YESCARTA wurde als Einzel-Infusion mit einer Zieldosis von 2× 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg im Anschluss an ein Chemotherapie-Schema zur Lymphodepletion von 500 mg/m2 intravenösem Cyclophosphamid und 30 mg/m2 intravenösem Fludarabin verabreicht; die Lymphodepletion erfolgte am 5., 4. und 3. Tag vor der Behandlung mit YESCARTA. Alle 108 Patienten, welche mit YESCARTA in ZUMA-1 (Phasen 1 und 2) behandelt wurden, erhielten eine Chemotherapie zur Lymphodepletion. Alle Patienten hatten einen Ausgangswert an weissen Blutkörpcherchen von ≥1× 103/μL (d.h. vor der Chemotherapie zur Lymphodepletion). Nur Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl von ≥1000/μL, einer absoluten Lymphozytenzahl von ≥100/µL und einem Thrombozytenwert von ≥75,000/μL zu Studienbeginn wurden in die Studie einbezogen. Eine Bridging-Chemotherapie zwischen der Leukapherese und der Chemotherapie zur Lymphodepletion war nicht zulässig. Alle Patienten wurden zur Beobachtung und Behandlung von unerwünschten Wirkungen nach der YESCARTA-Infusion für mindestens 7 Tage hospitalisiert.
• +YESCARTA wurde als Einzel-Infusion mit einer Zieldosis von 2x106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg im Anschluss an ein Chemotherapie-Schema zur Lymphodepletion von 500 mg/m2 intravenösem Cyclophosphamid und 30 mg/m2 intravenösem Fludarabin verabreicht; die Lymphodepletion erfolgte am 5., 4. und 3. Tag vor der Behandlung mit YESCARTA. Alle 108 Patienten, welche mit YESCARTA in ZUMA-1 (Phasen 1 und 2) behandelt wurden, erhielten eine Chemotherapie zur Lymphodepletion. Alle Patienten hatten einen Ausgangswert an weissen Blutkörpcherchen von ≥1x103/μl (d.h. vor der Chemotherapie zur Lymphodepletion). Nur Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl von ≥1000/μl, einer absoluten Lymphozytenzahl von ≥100/µl und einem Thrombozytenwert von ≥75'000/μl zu Studienbeginn wurden in die Studie einbezogen. Eine Bridging-Chemotherapie zwischen der Leukapherese und der Chemotherapie zur Lymphodepletion war nicht zulässig. Alle Patienten wurden zur Beobachtung und Behandlung von unerwünschten Wirkungen nach der YESCARTA-Infusion für mindestens 7 Tage hospitalisiert.
• -Von 111 Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden, erhielten 101 YESCARTA. Neun Patienten wurden nicht behandelt, und zwar hauptsächlich aufgrund einer progredienten Erkrankung oder wegen schwerwiegender unerwünschter Wirkungen nach der Aufnahme in die Studie und vor der Lieferung der Zellen. Einer von 111 Patienten erhielt das Arzneimittel wegen eines Herstellungsfehlers nicht. Die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Lieferung des Arzneimittels betrug 17 Tage (Spanne: 14 bis 51 Tage), und die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Infusion betrug 24 Tage (Spanne: 16 bis 73 Tage). Die mediane Dosis betrug 2,0× 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg.
• +Von 111 Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden, erhielten 101 YESCARTA. Neun Patienten wurden nicht behandelt, und zwar hauptsächlich aufgrund einer progredienten Erkrankung oder wegen schwerwiegender unerwünschter Wirkungen nach der Aufnahme in die Studie und vor der Lieferung der Zellen. Einer von 111 Patienten erhielt das Arzneimittel wegen eines Herstellungsfehlers nicht. Die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Lieferung des Arzneimittels betrug 17 Tage (Spanne: 14 bis 51 Tage), und die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Infusion betrug 24 Tage (Spanne: 16 bis 73 Tage). Die mediane Dosis betrug 2,0x106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg.
• -In der primären Analyse (Nachbeobachtung zumindest 6 Monate) betrug die ORR 82%, basierend auf der modifizierten Intention-to-Treat(mITT)-Population, und die Rate des vollständigen Ansprechens (Complete Response, CR) lag bei 54%, ermittelt durch die Prüfärtze (primärer Endpunkt). In der aktualisierten Analyse (Nachbeobachtung zumindest 12 Monate) betrug die ORR 83%, und die CR Rate lag bei 58%, ermittelt durch die Prüfärzte. In der 24-monatigen Nachbeobachtungs-Analyse betrug die ORR 83% und die CR-Rate lag bei 58%, ermittelt durch die Prüfärzte. Die Wirksamkeitsresultate sind in Tabelle 3 unten zusammengefasst. Das mediane OS in der ITT Population betrug 17.4 Monate (95% KI 11,6 – NE). Die 12 und 24 Monats OS Raten waren 59,5 und 47,7%. Das mediane OS wurde in der mITT Population noch nicht erreicht bei beobachten 50 Ereignissen/101 Patienten. Die 12 und 24 Monats OS Raten waren 60,4 und 50,5%.
• +In der primären Analyse (Nachbeobachtung zumindest 6 Monate) betrug die ORR 82%, basierend auf der modifizierten Intention-to-Treat(mITT)-Population, und die Rate des vollständigen Ansprechens (Complete Response, CR) lag bei 54%, ermittelt durch die Prüfärtze (primärer Endpunkt). In der aktualisierten Analyse (Nachbeobachtung zumindest 12 Monate) betrug die ORR 83%, und die CR Rate lag bei 58%, ermittelt durch die Prüfärzte. In der 24-monatigen Nachbeobachtungs-Analyse betrug die ORR 83% und die CR-Rate lag bei 58%, ermittelt durch die Prüfärzte. Die Wirksamkeitsresultate sind in Tabelle 3 unten zusammengefasst. Das mediane OS in der ITT Population betrug 17,4 Monate (95% KI 11,6 – NE). Die 12 und 24 Monats OS Raten waren 59,5 und 47,7%. Das mediane OS wurde in der mITT Population noch nicht erreicht bei beobachten 50 Ereignissen/101 Patienten. Die 12 und 24 Monats OS Raten waren 60,4 und 50,5%.
• -PFS (Monate) [95% KI] 9.5 (6.1, 15.4) 6.2 (4.0, 12.4) 9.1 (5.7, n.a.) 5.9 (3.3, 15.0)
• -Dauer des Ansprechensa, Median (95% KI) in Monaten n.a. (10.9, n.a.) 9.0 (3.9, n.a.) n.a. (10.9, n.a.) 9.0 (3.9, n.a.)
• -Dauer des Ansprechens, CR, Median (95% KI) in Monaten n.a. (n.a., n.a.) Nicht verfügbar n.a. (n.a., n.a.) n.a. (12.9, n.a.)
• -Dauer des Ansprechens, PR, Median (95% KI) in Monten 2.1 (1.3, 11.1) Nicht verfügbar 2.1 (1.3, 11.1) 1.9 (1.3, 2.1)
• -Mediane Nachbeobachtungszeit (Monate) 27.1
• -Minimale Nachbeobachtungszeit (Monate) 22.9
• -Gesamtüberleben (OS), Median (Monate) [95% KI] 17.4 (11.6, NE) NE (12.8, NE)
• -6 Monate OS (%) [95% KI] 81.1 (72.5, 87.2) 79.2 (69.9, 85.9)
• -12 Monate OS (%) [95% KI] 59.5 (49.7, 67.9) 60.4 (50.2, 69.2)
• -24 Monate OS (%) [95% KI] 47.7 (38.2, 56.7) 50.5 (40.4, 59.7)
• +PFS (Monate) [95% KI] 9,5 (6,1, 15,4) 6,2 (4,0, 12,4) 9,1 (5,7, n.a.) 5,9 (3,3, 15,0)
• +Dauer des Ansprechensa, Median (95% KI) in Monaten n.a. (10,9, n.a.) 9,0 (3,9, n.a.) n.a. (10,9, n.a.) 9,0 (3,9, n.a.)
• +Dauer des Ansprechens, CR, Median (95% KI) in Monaten n.a. (n.a., n.a.) Nicht verfügbar n.a. (n.a., n.a.) n.a. (12,9, n.a.)
• +Dauer des Ansprechens, PR, Median (95% KI) in Monaten 2,1 (1,3, 11,1) Nicht verfügbar 2,1 (1,3, 11,1) 1,9 (1,3, 2,1)
• +Mediane Nachbeobachtungszeit (Monate) 27,1
• +Minimale Nachbeobachtungszeit (Monate) 22,9
• +Gesamtüberleben (OS), Median (Monate) [95% KI] 17,4 (11,6, n.a.) n.a. (12,8, n.a.)
• +6 Monate OS (%) [95% KI] 81,1 (72,5, 87,2) 79,2 (69,9, 85,9)
• +12 Monate OS (%) [95% KI] 59,5 (49,7, 67,9) 60,4 (50,2, 69,2)
• +24 Monate OS (%) [95% KI] 47,7 (38,2, 56,7) 50,5 (40,4, 59,7)
• -Hinweis: mITT war definiert als alle Patienten, die YESCARTA in einer Mindestdosis von 1× 106 CAR-T-Zellen/kg erhielten
• +Hinweis: mITT war definiert als alle Patienten, die YESCARTA in einer Mindestdosis von 1x106 CAR-T-Zellen/kg erhielten
• +Zelluläre Kinetik
• +
• -Die Spitzenkonzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen traten innerhalb der ersten 8-15 Tage nach der YESCARTA-Infusion auf. Die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut (Cmax) lag bei 38.3 Zellen/µl (Spanne: 0,8–1513,7 Zellen/μl); diese ging nach 1 Monat nach der YESCARTA-Infusion auf einen Median von 2,1 Zellen/µl (Spanne: 0–167,4 Zellen/μl) sowie 3 Monate nach der YESCARTA-Infusion auf einen Median von 0,4 Zellen/µl (Spanne 0-28,4 Zellen/μl) zurück.
• +Die Spitzenkonzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen traten innerhalb der ersten 8-15 Tage nach der YESCARTA-Infusion auf. Die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut (Cmax) lag bei 38,3 Zellen/µl (Spanne: 0,8-1513,7 Zellen/μl); diese ging nach 1 Monat nach der YESCARTA-Infusion auf einen Median von 2,1 Zellen/µl (Spanne: 0-167,4 Zellen/μl) sowie 3 Monate nach der YESCARTA-Infusion auf einen Median von 0,4 Zellen/µl (Spanne: 0-28,4 Zellen/μl) zurück.
• -Einige Patienten benötigten Tocilizumab und Kortikosteroide zur Behandlung von CRS und neurologischen Toxizitäten. Patienten, die mit Tocilizumab behandelt wurden (n=44), hatten 262% und 232% höhere Anti-CD19 CAR T-Zellen, gemessen mit AUC(0-28d) bzw. Cmax, im Vergleich zu Patienten, die kein Tocilizumab erhielten (n=57). Ebenso hatten Patienten, die Kortikosteroide erhielten (n=26), 217% und 155% mehr AUC(0-28d) und Cmax als Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten (n=75).
• +Einige Patienten benötigten Tocilizumab und Kortikosteroide zur Behandlung von CRS und neurologischen Toxizitäten. Patienten, die mit Tocilizumab behandelt wurden (n=44), hatten 262% und 232% höhere Anti-CD19 CAR T-Zellen, gemessen mit AUCTag 0-28 bzw. Cmax, im Vergleich zu Patienten, die kein Tocilizumab erhielten (n=57). Ebenso hatten Patienten, die Kortikosteroide erhielten (n=26), 217% und 155% mehr AUCTag 0-28 und Cmax als Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten (n=75).
• -YESCARTA besteht aus menschlichen autologen T-Zellen, die erwarteten Stoffwechselprodukte sind typische zelluläre Abbauprodukte, die aus normalen zellulären Clearance-Mechanismen resultieren. Daher wird erwartet, dass die infundierten CAR-T-Zellen im Laufe der Zeit abgebaut werden. Anti-CD19-CAR-T-Zellwerte sanken bis 3 Monate nach der Infusion auf Hintergrundniveau (Bereich: 0.000 to 28.410 Zellen/μL). Es wurde keine sekundäre Expansion von CAR-T-Zellen beobachtet.
• +YESCARTA besteht aus menschlichen autologen T-Zellen, die erwarteten Stoffwechselprodukte sind typische zelluläre Abbauprodukte, die aus normalen zellulären Clearance-Mechanismen resultieren. Daher wird erwartet, dass die infundierten CAR-T-Zellen im Laufe der Zeit abgebaut werden. Anti-CD19-CAR-T-Zellwerte sanken bis 3 Monate nach der Infusion auf Hintergrundniveau (Bereich: 0,000 to 28,410 Zellen/μl). Es wurde keine sekundäre Expansion von CAR-T-Zellen beobachtet.
• -Alter (Spanne: 23–76 Jahre) und Geschlecht hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die AUCTag 0–28 sowie auf die Cmax von YESCARTA. Untersuchungen zu Leber- und Nierenfunktionsstörung mit YESCARTA wurden nicht durchgeführt.
• +Alter und Geschlecht
• +Alter (Spanne: 23-76 Jahre) und Geschlecht hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die AUCTag 0-28 sowie auf die Cmax von YESCARTA.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Untersuchungen zu Leberfunktionsstörungen mit YESCARTA wurden nicht durchgeführt.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Untersuchungen zu Nierenfunktionsstörungen mit YESCARTA wurden nicht durchgeführt.
• -YESCARTA ist 1 Jahr lang stabil, wenn es gefroren in der Dampfphase von Flüssigstickstoff (<-150 °C) aufbewahrt wird.
• +YESCARTA ist 1 Jahr lang stabil, wenn es gefroren in der Dampfphase von Flüssigstickstoff (≤ -150 °C) aufbewahrt wird.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• -YESCARTA-Beutel müssen in der Dampfphase von Flüssigstickstoff (<-150 °C) aufbewahrt werden und gefroren bleiben, bis der Patient für die Behandlung bereit ist, um zu gewährleisten, dass dem Patienten teilungsfähige, lebende autologe Zellen verabreicht werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +YESCARTA-Beutel müssen in der Dampfphase von Flüssigstickstoff (≤ -150 °C) aufbewahrt werden und gefroren bleiben, bis der Patient für die Behandlung bereit ist, um zu gewährleisten, dass dem Patienten teilungsfähige, lebende autologe Zellen verabreicht werden.
• -YESCARTA, eine Infusionsdispersion mit maximal 2× 108 Zellen/68 ml [A]
• +YESCARTA, eine Infusionsdispersion mit maximal 2x108 Zellen/68 ml [A]
• -April 2019.
• +Dezember 2019.