• -YESCARTA ist eine gegen CD19 gerichtete, genetisch modifizierte autologe T-Zell-Immuntherapie und wird angewendet bei erwachsenen Patienten zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem diffus grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und primär mediastinalem grosszelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien.
• -YESCARTA wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom (FL) nach drei oder mehr systemischen Therapielinien.
• +YESCARTA ist eine gegen CD19 gerichtete, genetisch modifizierte autologe T-Zell-Immuntherapie und wird angewendet bei erwachsenen Patienten zur Behandlung von
• +·diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) oder High-Grade-B-Zell-Lymphom (HGBL), das auf die Erstlinien-Chemoimmuntherapie refraktär ist oder innerhalb von 12 Monaten nach der Erstlinien-Chemoimmuntherapie rezidiviert
• +·rezidiviertem oder refraktärem (r/r) DLBCL oder primärem mediastinalem grosszelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien.
• +·rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom (FL) nach drei oder mehr systemischen Therapielinien.
• -Die YESCARTA-Therapie ist unter der Anleitung von Ärzten einzuleiten und zu überwachen, die in der Behandlung von hämatologischen Neoplasien erfahren sind und die im Management von Patienten, die mit YESCARTA behandelt wurden, einschliesslich der Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) und von Neurotoxizität, geschult sind. Die Gabe von YESCARTA muss in einer qualifizierten klinischen Einrichtung mit unmittelbarem Zugang zu geeigneten Intensivstationen durch medizinisches Fachpersonal erfolgen, welches für die Gabe von YESCARTA geschult wurde. Vor der Infusion müssen mindestens vier Dosen Tocilizumab zur Anwendung verfügbar sein.
• +Die YESCARTA-Therapie ist unter der Anleitung von Ärzten einzuleiten und zu überwachen, die in der Behandlung von hämatologischen Neoplasien erfahren sind und die im Management von Patienten, die mit YESCARTA behandelt wurden, einschliesslich der Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) und von Neurotoxizität, geschult sind. Die Gabe von YESCARTA muss in einer qualifizierten klinischen Einrichtung mit unmittelbarem Zugang zu geeigneten Intensivstationen durch medizinisches Fachpersonal erfolgen, welches für die Gabe von YESCARTA geschult wurde. Vor der Infusion müssen mindestens 4 Dosen Tocilizumab zur Anwendung verfügbar sein.
• -Die Patienten sind in den ersten 10 Tagen nach der Infusion täglich auf Anzeichen und Symptome eines potenziellen CRSs, auf neurologische Ereignisse und andere Toxizitäten in der qualifizierten klinischen Einrichtung zu überwachen. Ärzte sollen eine Hospitalisierung für die ersten 10 Tage nach der Infusion, oder bei ersten Anzeichen oder Symptomen eines CRS und/oder neurologischer Ereignisse, in Erwägung ziehen.
• +Die Patienten sind in den ersten 10 Tagen nach der Infusion täglich auf Anzeichen und Symptome eines potenziellen CRS, auf neurologische Ereignisse und andere Toxizitäten in der qualifizierten klinischen Einrichtung zu überwachen. Ärzte sollen eine Hospitalisierung für die ersten 10 Tage nach der Infusion, oder bei ersten Anzeichen oder Symptomen eines CRS und/oder neurologischer Ereignisse, in Erwägung ziehen.
• -25% der Studienpopulation waren Patienten im Alter von 65 Jahren und älter. Wirksamkeit und Sicherheit waren in allen Altersgruppen vergleichbar. Basierend auf diesen Daten ist für ältere Patienten keine Dosierungsanpassung erforderlich.
• +28% der Studienpopulation waren Patienten im Alter von 65 Jahren und älter. Wirksamkeit und Sicherheit waren in allen Altersgruppen vergleichbar. Basierend auf diesen Daten ist für ältere Patienten keine Dosierungsanpassung erforderlich.
• -Hirnbeteiligung des Lymphoms, Lymphom des zentralen Nervensystems und Lymphombeteiligung des Herzens
• +Hirnbeteiligung des Lymphoms, Lymphom des zentralen Nervensystems und Lymphombeteiligung des Herzens.
• -Bei fast allen Patienten ist zu einem gewissen Grad ein CRS aufgetreten. Im Zusammenhang mit YESCARTA wurde ein schweres CRS, einschliesslich lebensbedrohlicher und tödlicher Reaktionen, sehr häufig beobachtet, wobei die Zeit bis zum Einsetzen des Syndroms in ZUMA-1 1 bis 12 Tage und in ZUMA-5 1 bis 15 Tage betrug (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Stellen Sie sicher, dass für jeden Patienten nach der YESCARTA-Infusion mindestens 4 Dosen Tocilizumab (ein IL-6-Rezeptor-Blocker) verfügbar sind.
• +Bei fast allen Patienten ist zu einem gewissen Grad ein CRS aufgetreten. Im Zusammenhang mit YESCARTA wurde ein schweres CRS, einschliesslich lebensbedrohlicher und tödlicher Reaktionen, sehr häufig beobachtet, wobei die Zeit bis zum Einsetzen des Syndroms in ZUMA-1 und ZUMA-7 1 bis 12 Tage und in ZUMA-5 1 bis 15 Tage betrug (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Stellen Sie sicher, dass für jeden Patienten nach der YESCARTA-Infusion mindestens 4 Dosen Tocilizumab, (ein IL-6-Rezeptor-Blocker), verfügbar sind.
• -Empfehlen Sie den Patienten, sich für einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen nach der Infusion in der Nähe einer qualifizierten klinischen Einrichtung (maximal 2 Stunden entfernt) aufzuhalten und sich unverzüglich in ärztliche Behandlung zu begeben, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen und Symptome eines CRS oder neurologische Symptome auftreten. Der Patient muss ebenfalls darauf aufmerksam gemacht werden, dass obwohl die meisten CRS und neurologischen Symptome innerhalb der ersten vier Wochen nach Infusion auftreten, unerwünschte Wirkungen jederzeit auftreten können, und eine Behandlung erfordern können.
• +Empfehlen Sie den Patienten, sich für einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen nach der Infusion in der Nähe einer qualifizierten klinischen Einrichtung (maximal 2 Stunden entfernt) aufzuhalten und sich unverzüglich in ärztliche Behandlung zu begeben, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen und Symptome eines CRS oder neurologische Symptome auftreten. Der Patient muss ebenfalls darauf aufmerksam gemacht werden, dass obwohl die meisten CRS und neurologischen Symptome innerhalb der ersten 4 Wochen nach Infusion auftreten, unerwünschte Wirkungen jederzeit auftreten können, und eine Behandlung erfordern können.
• -Schweregrad 3 Symptome erfordern eine intensive Intervention und sprechen auf diese an. Sauerstoffbedarf ≥40% FiO2 oder Hypotonie, die hoch dosierte oder mehrere Vasopressoren erfordert, oder Organtoxizität 3. Grades oder Transaminitis 4. Grades. Gemäss Schweregrad 2. Methylprednisolon 1 mg/kg intravenös zweimal täglich oder äquivalente Dexamethason Dosis (z.B. 10 mg intravenös alle 6 Stunden) verabreichen. Anwendung von Kortikosteroiden fortführen, bis das Ereignis Grad 1 oder geringer erreicht; anschliessend über 3 Tage ausschleichen. Wenn keine Besserung eintritt, gemäss Schweregrad 4 (siehe unten) behandeln.
• -Schweregrad 4 Lebensbedrohliche Symptome. Notwendigkeit einer Unterstützung durch mechanische Beatmung oder einer kontinuierlichen venovenösen Hämodialyse (CVVHD) oder Organtoxizität 4. Grades (ausgenommen Transaminitis). Gemäss Schweregrad 2. Methylprednisolon 1000 mg über 3 Tage hinweg einmal täglich intravenös verabreichen; bei Besserung wie oben beschrieben behandeln. Wenn keine Besserung eintritt, Methylprednisolon 1000 mg zwei bis dreimal täglich intravenös verabreichen oder alternative Behandlungd in Betracht ziehen.
• +Schweregrad 3 Symptome erfordern eine intensive Intervention und sprechen auf diese an. Sauerstoffbedarf ≥40% FiO2 oder Hypotonie, die hoch dosierte oder mehrere Vasopressoren erfordert, oder Organtoxizität 3. Grades oder Transaminitis 4. Grades. Gemäss Schweregrad 2 Methylprednisolon 1 mg/kg intravenös zweimal täglich oder äquivalente Dexamethason-Dosis (z.B. 10 mg intravenös alle 6 Stunden) verabreichen. Anwendung von Kortikosteroiden fortführen, bis das Ereignis Grad 1 oder geringer erreicht; anschliessend über 3 Tage ausschleichen. Wenn keine Besserung eintritt, gemäss Schweregrad 4 (siehe unten) behandeln.
• +Schweregrad 4 Lebensbedrohliche Symptome. Notwendigkeit einer Unterstützung durch mechanische Beatmung oder einer kontinuierlichen venovenösen Hämodialyse (CVVHD) oder Organtoxizität 4. Grades (ausgenommen Transaminitis). Gemäss Schweregrad 2 Methylprednisolon 1000 mg über 3 Tage hinweg einmal täglich intravenös verabreichen; bei Besserung wie oben beschrieben behandeln. Wenn keine Besserung eintritt, Methylprednisolon 1000 mg zwei bis dreimal täglich intravenös verabreichen oder alternative Behandlungd in Betracht ziehen.
• -dAlternative Behandlung umfasst (u.a.): Anakinra, Siltuximab, Ruxolitinib, Cyclophosphamid, intravenöses Immunglobulin (IVIG) und Antithymozytenglobulin (ATG)
• +d Alternative Behandlung umfasst (u.a.): Anakinra, Siltuximab, Ruxolitinib, Cyclophosphamid, intravenöses Immunglobulin (IVIG) und Antithymozytenglobulin (ATG)
• -Einstufung Bewertung a Gleichzeitiges CRS Kein gleichzeitiges CRS
• +Einstufung Bewertunga Gleichzeitiges CRS Kein gleichzeitiges CRS
• -Bei immunsupprimierten Patienten wurden Fälle von lebensbedrohlichen und tödlich verlaufenden opportunistischen Infektionen berichtet, einschliesslich disseminierte Pilzinfektionen und Virus-Reaktivierung (z.B. HHV-6 und progressive multifokale Leukoenzephalopathie). Bei Patienten mit neurologischen Ereignissen sollte die Möglichkeit solcher Infektionen berücksichtigt werden und entsprechende diagnostischen Massnahmen durchgeführt werden.
• +Bei immunsupprimierten Patienten, einschliesslich mit YESCARTA-behandelten Patienten, wurden Fälle von lebensbedrohlichen und tödlich verlaufenden opportunistischen Infektionen berichtet, einschliesslich disseminierte Pilzinfektionen und Virus-Reaktivierung (z.B. HHV-6 und progressive multifokale Leukoenzephalopathie). Bei Patienten mit neurologischen Ereignissen sollte die Möglichkeit solcher Infektionen berücksichtigt werden und entsprechende diagnostischen Massnahmen durchgeführt werden.
• -Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV), die in manchen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und zum Tod führt, kann bei Patienten auftreten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden. Vor der Entnahme der Zellen für die Herstellung sollte ein Screening auf HBV, HCV und HIV gemäss den klinischen Leitlinien durchgeführt werden.
• -Es liegen keine Daten aus klinischen Studien bei Patienten mit aktiver HIV-, HBV- oder HCV-Infektion vor.
• +Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV), die in manchen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und zum Tod führt, kann bei Patienten auftreten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden. Patienten mit einer HBV-, HCV- oder HIV-Infektion waren von den klinischen Studien ausgeschlossen, daher liegen keine Daten aus klinischen Studien bei diesen Patienten vor. Vor der Entnahme der Zellen für die Herstellung sollte ein Screening auf HBV, HCV und HIV gemäss den klinischen Leitlinien durchgeführt werden.
• +Bei Patienten mit HBV- oder HCV-Infektion in der Anamnese oder bei Patienten, die gegen HBV oder HCV behandelt wurden, darf der Virus mittels eines geeigneten sensitiven Nachweistests vor der Behandlung mit YESCARTA nicht detektierbar sein.
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten stammen von insgesamt 232 erwachsenen Patienten, die in zwei multizentrischen klinischen Zulassungsstudien (ZUMA-1 und ZUMA-5) mit YESCARTA behandelt wurden (108 Patienten mit DLBCL oder PMBCL bzw. 124 Patienten mit FL).
• -Erfahrungen aus klinischen Studien
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten stammen von insgesamt 402 erwachsenen Patienten, die im Rahmen von drei multizentrischen, pivotalen klinischen Studien (ZUMA-1, ZUMA-7 und ZUMA-5), mit YESCARTA behandelt wurden, darunter 214 Patienten mit DLBCL, 8 Patienten mit PMBCL, 28 Patienten mit HGBL und 124 Patienten mit FL und zusätzlich weitere 28 Patienten, bei denen die Klassifizierung fehlte, nicht bestätigt wurde oder andere Angaben gemacht wurden, sowie Berichte nach Markteinführung.
• +Erfahrungen aus den klinischen Studien ZUMA-1, ZUMA-7 und ZUMA-5
• -In einer einarmigen Studie wurden Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem, aggressivem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) mit YESCARTA behandelt. Es wurden sieben Patienten in Phase 1 und 101 Patienten in Phase 2 behandelt (N = 108). Die beschriebenen Daten stammen aus der 54monatigen Nachbeobachtungs-Analyse, in der die mediane tatsächliche Dauer der Nachbeobachtung 23,5 Monate betrug (Spanne: 0,3 bis 67,8 Monate).
• -Die signifikantesten und am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen sind CRS (93%), Enzephalopathie (60%) und Infektionen (40%). Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades, die an Tag 30 oder darüber hinaus noch vorlag, trat bei 27%, 23% bzw. 10% der Patienten auf.
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 51% der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen sind unter anderem Enzephalopathie (22%), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (15%), bakterielle Infektionen (6%), Virusinfektionen (6%), febrile Neutropenie (5%) und Pyrexie (5%).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades sind unter anderem Enzephalopathie (31%), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (19%), CRS (11%), bakterielle Infektionen (9%), Aphasie (8%), Virusinfektionen (6%), Delirium (6%), Hypotonie (6%) und Hypertonie (6%).
• +In einer einarmigen Studie wurden Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem, aggressivem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom mit YESCARTA behandelt. Es wurden sieben Patienten in Phase 1 und 101 Patienten in Phase 2 behandelt (N = 108).
• +Die Sicherheitsdaten aus ZUMA-1 geben die Exposition gegenüber einer Einzeldosis von YESCARTA in einer Phase-1/2-Studie wieder, in der 108 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL oder PMBCL nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien mit YESCARTA behandelt wurden. Die beschriebenen Daten stammen aus der Analyse der 54-Monats-Nachbeobachtung, bei der die mediane tatsächliche Dauer der Nachbeobachtung 23,5 Monate (Spanne: 0,3 bis 67,8 Monate) betrug.
• +Die relevantesten und am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen sind CRS (93%), Enzephalopathie (60%) und Infektionen (40%). Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades, die an Tag 30 oder später noch vorhanden war, traten bei 27%, 23% bzw. 10% der Patienten auf.
• +Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 51% der Patienten auf. Die häufigsten (≥5%) schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen sind unter anderem Enzephalopathie (22%), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (15%), bakterielle Infektionen (6%), Virusinfektionen (6%), febrile Neutropenie (5%) und Fieber (5%).
• +Die häufigsten (≥5%) nicht hämatologischen unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades sind unter anderem Enzephalopathie (31%), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (19%), CRS (11%), bakterielle Infektionen (9%), Virusinfektionen (6%), Delirium (6%), Hypotonie (6%), Transaminasen erhöht (6%) und Hypertonie (6%).
• +Diffuses grosszelliges B-Zell-Lymphom und High-Grade-B-Zell-Lymphom
• +Die Sicherheitsdaten aus ZUMA-7 geben die Exposition gegenüber einer Einzeldosis von YESCARTA in einer Phase-3-Studie wieder, in der 170 Patienten mit überwiegend DLBCL oder HGBL, die nach einer Erstlinientherapie rezidiviert oder refraktär sind, mit YESCARTA behandelt wurden. Die im folgenden beschriebenen Daten stammen aus der primären Analyse mit einer Dauer der Nachbeobachtung von 19,6 Monaten (Spanne: 1,5 bis 36,9 Monate).
• +Die relevantesten und am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen waren CRS (92%), Enzephalopathie (49%) und Infektionen (44%). Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades, die an Tag 30 oder später noch vorhanden war, traten bei 26%, 6% bzw. 3% der Patienten auf.
• +Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 51% der Patienten auf. Die häufigsten (≥5%) schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren unter anderem CRS (17%), Enzephalopathie (16%), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (7%) und Fieber (6%).
• +Die häufigsten (≥5%) nicht hämatologischen unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades waren unter anderem Enzephalopathie (19%), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (8%), CRS (6%) und bakterielle Infektion (5%).
• +In ZUMA-7 erhielten die Patienten nach Randomisierung entweder eine einzelne YESCARTA-Infusion oder die Standardtherapie (definiert als 2 bis 3 Zyklen Standard-Chemoimmuntherapie [R-ICE, R-DHAP, R-DHAX, R-ESHAP oder R-GDP] gefolgt von hochdosierter Therapie [HDT] und autologer Stammzelltransplantation [ASZT] bei Patienten, deren Erkrankung auf die Behandlung ansprach). Ausgewählte unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit YESCARTA im Vergleich zur Standardtherapie identifiziert wurden, sind in Tabelle 3 angegeben.
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber YESCARTA in ZUMA-5 wider, einer Phase-2-Studie, in der 124 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem FL CAR-positive T-Zellen in einer empfohlenen, gewichtsbasierten Dosierung erhielten. Die beschriebenen Daten stammen aus der 24-monatigen Nachbeobachtungs-Analyse, in der die mediane tatsächliche Dauer der Nachbeobachtung 26,55 Monate betrug (Spanne: 0,3 bis 44,3 Monate).
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber YESCARTA in ZUMA-5 wider, einer Phase-2-Studie, in der 124 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem FL CAR-positive T-Zellen in einer empfohlenen, gewichtsbasierten Dosierung erhielten. Die beschriebenen Daten stammen aus der 24-monatigen Nachbeobachtungs-Analyse, in der die mediane tatsächliche Dauer der Nachbeobachtung 26,6 Monate betrug (Spanne: 0,3 bis 44,3 Monate).
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Wirkungen wurden bei mit YESCARTA behandelten Patienten mit DLBCL oder PMBCL in ZUMA-1 (n = 108) und mit FL in ZUMA-5 (n = 124) und anhand von Berichten nach der Markteinführung festgestellt und sind nachstehend aufgeführt. Diese unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1000, < 1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Wirkungen wurden bei mit YESCARTA behandelten Patienten mit DLBCL oder PMBCL in ZUMA-1 (n = 108), DLBCL oder HGBL in ZUMA-7 (n = 170) und mit FL in ZUMA-5 (n = 124) und anhand von Berichten nach der Markteinführung festgestellt. Diese unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1000, < 1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Sehr häufig: Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (37%), Virusinfektionen (22%), bakterielle Infektionen (13%).
• +Sehr häufig: Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (32%), Virusinfektionen (19%), bakterielle Infektionen (12%).
• -Sehr häufig: Febrile Neutropenie (16%), Neutropenie (93%), Anämie (48%), Thrombozytopenie (45%), Lymphopenie (99%), Leukopenie (95%).
• -Häufig: Koagulopathie.
• +Sehr häufig: Febrile Neutropenie (10%), Neutropenie (93%)*, Lymphopenie (99%)*, Leukopenie (95%)*, Anämie (45%)*, Thrombozytopenie (37%)*.
• +Häufig: Koagulopathiea.
• -Sehr häufig: CRS (85%), Hypogammaglobulinämie (18%).
• -Häufig: Überempfindlichkeit.
• -Gelegentlich: hämophagozytische Lymphohistiozytose.
• +Sehr häufig: CRS (88%), Immunglobuline erniedrigt (15%) b.
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit, Hämophagozytische Lymphohistiozytose.
• -Sehr häufig: Hyponatriämie (16%), Hypophosphatämie (36%), Hyperurikämie (14%), Appetit vermindert (31%), Gewichtsverminderung (10%).
• -Häufig: Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hypoalbuminämie, Dehydration.
• +Sehr häufig: Hyponatriämie (14%)*, Hypophosphatämie (23%)*, Hyperurikämie (14%)*, #, Appetit vermindert (27%) c.
• +Häufig: Hyperglykämie*, Hypokalämie*, Hypokalzämie*, Hypoalbuminämie*, Dehydratationd, Gewichtsverminderung.
• -Sehr häufig: Delirium (16%), Schlaflosigkeit (13%).
• -Häufig: Affekterkrankung.
• +Sehr häufig: Delirium (13%)e, Schlaflosigkeit (13%).
• +Häufig: Angst, Affekterkrankungf.
• -Sehr häufig: Enzephalopathie (53%), Kopfschmerzen (36%), Tremor (30%), Schwindelgefühl (19%).
• -Häufig: Krampfanfall, Hemiparese, Ataxie, periphere Neuropathie
• -Gelegentlich: Quadriplegie, Rückenmarksödem, Myelitis, Dyskalkulie, Myoklonus, Status Epilepticus.
• +Sehr häufig: Enzephalopathie (51%)g, Tremor (28%)h, Kopfschmerzen (33%)i, Schwindelgefühl (22%)j.
• +Häufig: Ataxiek, Krampfanfall, Hemiparese, periphere Neuropathiel, Myoklonus.
• +Gelegentlich: Status Epilepticus, Quadriplegie, Rückenmarksödem, Myelitis, Gesichtslähmungm, Dyskalkulie.
• -Sehr häufig: Tachykardie (25%), Arrhythmie (19%).
• -Häufig: Herzstillstand, Herzinsuffizienz.
• -
• +Sehr häufig: Tachykardie (21%)n, Arrhythmie (19%)o.
• +Häufig: Herzinsuffizienzp.
• +Gelegentlich: Herzstillstand
• +
• -Sehr häufig: Hypotonie (27%), Hypertonie (13%).
• -Häufig: Thrombose, Capillary leak syndrome.
• +Sehr häufig: Hypotonie (21%)q, Hypertonie (10%).
• +Häufig: Thromboser
• +Gelegentlich: Capillary leak syndrome.
• -Sehr häufig: Dyspnoe (11%), Husten (25%).
• -Häufig: Hypoxie, Nasenentzündung, Pleuraerguss, Lungenödem, Lungenversagen.
• +Sehr häufig: Husten (26%)s.
• +Häufig: Hypoxiet, Pleuraerguss, Lungenödem, Dyspnoeu, Rhinorrhoe (einschliesslich allergischer Rhinitis).
• +Gelegentlich: Lungenversagenv.
• -Sehr häufig: Erbrechen (20%), Durchfall (32%), Verstopfung (25%), Abdominalschmerz (17%), Übelkeit (32%).
• -Häufig: Dysphagie, Mundtrockenheit.
• +Sehr häufig: Erbrechen (18%), Durchfall (34%)w, Verstopfung (23%), Abdominalschmerz (18%)x, Übelkeit (33%).
• +Häufig: Dysphagie, Mundtrockenheity.
• -Sehr häufig: Transaminasen erhöht (16%).
• -Häufig: Bilirubin erhöht.
• +Sehr häufig: Transaminasen erhöht (18%)z.
• +Häufig: Hyperbilirubinämieaa.
• -Sehr häufig: Ausschlag (einschliesslich Ausschlag, Dermatitis bullös, Erythem, Pruritus, erythematöser Hautausschlag, makulöser Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag pustulös, Stevens-Johnson-Syndrom, Urtikaria) (16%).
• +Sehr häufig: Ausschlag (einschliesslich Ausschlag, Ausschlag an der Anwendungsstelle, Dermatitis, allergische Dermatitis, Dermatitis bullös, Erythem, Pruritus, erythematöser Hautausschlag, makulöser Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag Juckreiz, Ausschlag pustulös, Stevens-Johnson-Syndrom, Urtikaria) (15%).
• -Sehr häufig: Motorische Funktionsstörung (16%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (40%).
• +Sehr häufig: Motorische Funktionsstörung (16%)bb, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (38%)cc.
• -Häufig: Niereninsuffizienz.
• +Häufig: Nierenfunktionsbeeinträchtigungdd.
• -Sehr häufig: Pyrexie (28%), Ödem (14%), Müdigkeit (44%), Schüttelfrost (15%).
• +Sehr häufig: Fieber (23%)ee, Ödem (16%)ff, Müdigkeit (44%)gg, Schüttelfrost (12%).
• -Häufig: Sehverschlechterung.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen aus den Studien ZUMA-1 und ZUMA-5
• +Häufig: Sehverschlechterunghh.
• +Fussnoten:
• +* Häufigkeit basierend auf Laborparametern des Grades 3 oder höher
• +# Hyperurikämie wurde anhand einer gepoolten Analyse von 232 erwachsenen Patienten in ZUMA-1 und ZUMA-5 festgestellt
• +a. Koagulopathie umfasst Koagulopathie, erniedrigtes Fibrinogen im Blut, erhöhtes Fibrinogen im Blut, disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Hypofibrinogenämie, erhöhter INR-Wert (international normalised ratio), erniedrigte Prothrombinwerte, verlängerte Prothrombinzeit
• +b. Erniedrigtes Immunglobulin G im Blut, erniedrigte Immunglobuline umfassen Hypogammaglobulinämie
• +c. Verminderter Appetit umfasst verminderter Appetit, Hypophagie
• +d. Dehydration umfasst Dehydration, Hypovolämie
• +e. Delirium umfasst Delirium, Agitation, Wahn, Desorientierung, Halluzination, Unruhe
• +f. Affekterkrankung umfasst impulsives Verhalten, Manie, Stimmungsänderung, Panikattacke
• +g. Enzephalopathie umfasst Enzephalopathie, Agraphie, veränderter Bewusstseinszustand, Amnesie, Aphasie, Aphonie, Apraxie, kognitive Störung, Verwirrtheitszustand, getrübter Bewusstseinszustand, Aufmerksamkeitsstörungen, Dysarthrie, Dysgraphie, Dyskinesie, Dyspraxie, Hypersomnie, Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom, Lethargie, Leukenzephalopathie, Verlust des Bewusstseins, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, psychische Beeinträchtigung, veränderter Gemütszustand, metabolische Enzephalopathie, Neurotoxizität, langsames Sprechen, Somnolenz, Sprachstörung, Stupor, toxische Enzephalopathie
• +h. Tremor umfasst Tremor, Titubation des Kopfes
• +i. Kopfschmerzen umfassen Kopfschmerzen, Kopfbeschwerden, Spannungskopfschmerzen
• +j. Schwindelgefühl umfasst Schwindelgefühl, Haltungsschwindel, Präsynkope, Synkope, Vertigo
• +k. Ataxie umfasst Ataxie, Gleichgewichtsstörung, Gangstörung
• +l. Periphere Neuropathie umfasst periphere Neuropathie, Allodynie, zervikale Radikulopathie, Hyperästhesie, Hypoästhesie, lumbale Radikulopathie, Parästhesie, Parosmie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Lähmung des Peroneusnervs
• +m. Gesichtslähmung umfasst Gesichtslähmung
• +n. Tachykardie umfasst Tachykardie, posturales orthostatisches Tachykardie-Syndrom, Sinustachykardie
• +o. Arrhythmie umfasst Arrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, atrioventrikulärer Block, atrioventrikulärer Block ersten Grades, Bradykardie, Rechtsschenkelblock, verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm, Umkehrung der T-Welle im Elektrokardiogramm, Extrasystolen, erhöhte Herzfrequenz, unregelmässige Herzfrequenz, Sinusbradykardie, supraventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmie, ventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardie
• +p. Herzinsuffizienz umfasst Herzinsuffizienz, akute Linksherzinsuffizienz, reduzierte Ejektionsfraktion, Stress-Kardiomyopathie
• +q. Hypotonie umfasst Hypotonie, diastolische Hypotonie, Hypoperfusion, orthostatische Hypotonie
• +r. Thrombose umfasst Thrombose, Thrombose der Axillarvenen, Thrombose der Vena brachiocephalica, tiefe Venenthrombose, Verstopfung eines Medizinprodukts, Embolie, Jugularvenenthrombose, periphere Embolie, periphere Ischämie, Lungenembolie, Thrombose der Milzvene, Thrombose der Vena subclavia, Thrombose im Medizinprodukt, Gefässverschluss
• +s. Husten umfasst Husten, Husten mit Auswurf, Hustensyndrom der oberen Atemwege
• +t. Hypoxie umfasst Hypoxie, erniedrigte Sauerstoffsättigung
• +u. Dyspnoe umfasst Dyspnoe, Belastungsdyspnoe
• +v. Respiratorische Insuffizienz umfasst respiratorische Insuffizienz, akute respiratorische Insuffizienz
• +w. Diarrhoe umfasst Diarrhoe, Kolitis, Enteritis
• +x. Abdominalschmerzen umfassen Abdominalschmerzen, abdominale Beschwerden, Schmerzen im Unterbauch, Schmerzen im Oberbauch, abdominelle (Druck-)Empfindlichkeit, Dyspepsie, epigastrische Beschwerden
• +y. Mundtrockenheit umfasst Mundtrockenheit, Lippentrockenheit
• +z. Erhöhte Transaminasen umfassen erhöhte Transaminasen, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Leberenzyme
• +aa. Hyperbilirubinämie umfasst Hyperbilirubinämie, erhöhtes Bilirubin im Blut
• +bb. Motorische Funktionsstörung umfasst motorische Funktionsstörung, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Muskelrigidität, Muskelspasmen, Muskelspastik, Muskelzerrung, Muskelverspannungen, Muskelzuckungen, Muskelschwäche
• +cc. Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems umfassen Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Arthralgie, Arthritis, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Flankenschmerzen, Leistenschmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Myalgie, Nackenschmerzen, Osteoarthritis, Schmerzen in den Extremitäten
• +dd. Nierenfunktionsstörung umfasst akute Nierenschädigung, erhöhtes Kreatinin im Blut, Nierenversagen
• +ee. Fieber umfasst Hyperthermie, Pyrexie
• +ff. Ödem umfasst Ödem, Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem, Genitalödem, peripheres Ödem, periphere Schwellung, Schwellung
• +gg. Müdigkeit umfasst Müdigkeit, Asthenie, verminderter Aktivitätsgrad, Unwohlsein
• +hh. Sehstörung umfasst Sehstörung, Hepieanopie, verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe
• +Tabelle 3: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen in ZUMA-7 mit einem Häufigkeitsunterschied zwischen den Behandlungsarmen von ≥10%
• +Systemorganklasse (SOC) Unerwünschte Wirkung YESCARTA (n = 170) Standardtherapie (n = 168)
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Virusinfektionen 15% 5%
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Leukopenie ≥ 3. Grades# 95% 56%
• +Lymphopenie ≥ 3. Grades# 99% 68%
• +Neutropenie ≥ 3. Grades# 94% 51%
• +Thrombozytopenie ≥ 3. Grades# 26% 63%
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Zytokin-Freisetzungssyndrom 92% 0%
• +Immunglobuline erniedrigta 11% 1%
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Hyponatriämie ≥ 3. Grades 12% 2%
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Enzephalopathieb 49% 8%
• +Tremorc 25% 1%
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Hustend 27% 11%
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Übelkeit 34% 69%
• +Erbrechen 15% 33%
• +Obstipation 20% 35%
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Transaminasen erhöhte 21% 11%
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Nierenfunktionsbeeinträchtigungf 9% 19%
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Ermüdungg 44% 57%
• +Fieberh 16% 26%
• +
• +In Tabelle 3 sind nur Zytopenien enthalten, die (i) zu neuen oder sich verschlimmernden klinischen Folgeschäden führten oder (ii) eine Therapie erforderten oder (iii) zu einer Anpassung der laufenden Therapie führten.
• +# Häufigkeit basierend auf Laborparametern
• +a. Immunglobuline erniedrigt umfasst Hypogammaglobulinämie, Immunglobulin G im Blut erniedrigt.
• +b. Enzephalopathie umfasst Enzephalopathie, veränderter Bewusstseinszustand, Amnesie, Aphasie, Apraxie, kognitive Störung, Verwirrtheitszustand, getrübter Bewusstseinszustand, Aufmerksamkeitsstörungen, Dysarthrie, Dysgraphie, Dyskinesie, Dyspraxie, Hypersomnie, Lethargie, Leukenzephalopathie, Verlust des Bewusstseins, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, geistige Beeinträchtigungen, Gemütszustand verändert, metabolische Enzephalopathie, langsame Sprache, Somnolenz, Stupor, toxische Enzephalopathie.
• +c. Tremor umfasst Tremor, Wackeltremor des Kopfes.
• +d. Husten umfasst Husten, Husten mit Auswurf, Hustensyndrom der oberen Atemwege.
• +e. Transaminasen erhöht umfasst Transaminasen erhöht, Leberenzym erhöht, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht.
• +f. Nierenfunktionsbeeinträchtigung umfasst Kreatinin im Blut erhöht, akute Nierenschädigung.
• +g. Ermüdung umfasst Ermüdung, Asthenie, Unwohlsein.
• +h. Fieber umfasst Pyrexie
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen aus ZUMA-1, ZUMA-7 und ZUMA-5
• -CRS trat bei 93% der Patienten in ZUMA-1 und 78% der Patienten in ZUMA-5 auf. Bei elf Prozent (11%) der Patienten in ZUMA-1 und 6% der Patienten in ZUMA-5 trat ein CRS 3. oder höheren Grades (schwer, lebensbedrohlich oder tödlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 2 Tage (Spanne: 1 bis 12 Tage) bei Patienten in ZUMA-1 und 4 Tage (Spanne: 1 bis 15 Tage) bei Patienten in ZUMA-5, und die mediane Dauer betrug 7,5 Tage (mit einer Spanne von 2 bis 29 Tagen mit Ausnahme eines beobachteten Ausreissers von 58 Tagen) bei Patienten in ZUMA-1 und 6 Tage (Spanne: 1 bis 27 Tage) bei Patienten in ZUMA-5. Achtundneunzig Prozent (98%) der Patienten in ZUMA-1 und 99% der Patienten in ZUMA-5 erholten sich vom CRS. In ZUMA-5 trat ein CRS-bedingter Todesfall auf.
• -Die häufigsten Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit CRS sind Pyrexie (90%), Hypotonie (42%), Hypoxie (23%), Schüttelfrost (23%), Sinustachykardie (17%), Tachykardie (17%) und Kopfschmerzen (12%). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit CRS auftreten können, schliessen Pyrexie (5%), Hypoxie (3%), Hypotonie (1%), akute Nierenschädigung (1%), Vorhofflimmern (1%), Vorhofflattern (1%) und Ejektionsfraktion verkleinert (1%) ein. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +CRS trat bei 92% der Patienten in ZUMA-1 und ZUMA-7 auf. Bei acht Prozent (8%) der Patienten trat ein CRS 3. oder höheren Grades (schwer, lebensbedrohlich oder tödlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 3 Tage (Spanne: 1 bis 12 Tage) und die mediane Dauer betrug 7 Tage (mit einer Spanne von 2 bis 29 Tagen mit Ausnahme eines beobachteten Ausreissers von 58 Tagen). 99% der Patienten erholten sich vom CRS.
• +CRS trat bei 78% der Patienten in ZUMA-5 auf. Bei sechs Prozent (6%) der Patienten trat ein CRS 3. oder höheren Grades (schwer, lebensbedrohlich oder tödlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 4 Tage (Spanne: 1 bis 15 Tage) und die mediane Dauer betrug 6 Tage (mit einer Spanne von 1 bis 27 Tagen. Neunundneunzig Prozent (99%) der Patienten erholten sich vom CRS. In ZUMA-5 trat ein CRS-bedingter Todesfall auf.
• +Die häufigsten (≥20%) unerwünschten Wirkungen, die im Zusammenhang mit CRS auftreten können sind Fieber (89%), Hypotonie (50%), Müdigkeit (50%), Tachykardie (47%), Kopfschmerzen (43%), Diarrhoe (37%), Übelkeit (37%), Schüttelfrost (30%), Hypoxie (25%) und Erbrechen (23%). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit CRS auftreten können, schliessen Fieber (12%), Hypotonie (5%), Hypoxie (2%), Arrhythmie (3%), Herzinsuffizienz (2%), Müdigkeit (2%), Kopfschmerzen (2%), Tachykardie (2%), Herzstillstand (1%) und Dyspnoe (1%). Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 66% der Patienten in ZUMA-1 und bei 56% der Patienten in ZUMA-5 auf. Bei einunddreissig (31%) der Patienten in ZUMA-1 und bei 15% der Patienten in ZUMA-5 traten unerwünschte Wirkungen 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 93% der Patienten in ZUMA-1 und bei 66% der Patienten in ZUMA-5 innerhalb der ersten 7 Tage nach der Infusion auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 5 Tage (Spanne 1 bis 17 Tage) bei Patienten in ZUMA-1 und 7 Tage (Spanne: 1 bis 177 Tage) bei Patienten in ZUMA-5. Die mediane Dauer betrug 13 Tage bei Patienten in ZUMA-1 und 14 Tage bei Patienten in ZUMA-5, wobei die Symptome bei 61% der Patienten in ZUMA-1 und 60% der Patienten in ZUMA-5 innerhalb von 3 Wochen nach der Infusion abklangen.
• -Die häufigsten Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit neurologischen unerwünschten Wirkungen beinhalten Tremor (30%), Enzephalopathie (27%), Verwirrtheitszustand (25%), Aphasie (16%) und Somnolenz (12%). Bei Patienten, denen YESCARTA verabreicht wurde, wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, einschliesslich Enzephalopathie (12%), Verwirrtheitszustand (5%), Aphasie (3%), Agitation (2%), Somnolenz (2%) und Delirium (1%) berichtet.
• -Andere neurologische unerwünschte Wirkungen wurden in klinischen Studien seltener berichtet und umfassten Dysphagie (5%), Myelitis (0,2%) und Quadriplegie (0,2%).
• +Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 62% der Patienten in ZUMA-1 und ZUMA-7 auf. Bei fünfundzwanzig (25%) der Patienten traten unerwünschte Wirkungen 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 75% der Patienten innerhalb der ersten 7 Tage nach der Infusion auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 6 Tage (Spanne 1 bis 133 Tage). Die mediane Dauer betrug 10 Tage mit einer Spanne von 1 bis 817 Tagen, wobei die Symptome bei 66% der Patienten innerhalb von 3 Wochen nach der Infusion abklangen. Die Mehrheit der Patienten erholte sich von den neurologischen unerwünschten Wirkungen, mit Ausnahme von 10 Patienten (3,6 % der mit YESCARTA in ZUMA-1 und ZUMA-7 behandelten Patienten). Die neurologischen unerwünschten Wirkungen waren zum Zeitpunkt des Todes noch nicht abgeklungen, aber die Patienten starben aus Gründen, die nicht mit diesen zusammenhingen.
• +Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 56% der Patienten in ZUMA-5 auf. Bei fünfzehn (15%) der Patienten traten unerwünschte Wirkungen 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 66% der Patienten innerhalb der ersten 7 Tage nach der Infusion auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 7 Tage (Spanne: 1 bis 177 Tage). Die mediane Dauer betrug 14 Tage, wobei die Symptome bei 60% der Patienten innerhalb von 3 Wochen nach der Infusion abklangen.
• +Die häufigsten (≥5%) unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit neurologischen unerwünschten Wirkungen beinhalten Enzephalopathie (51%), Kopfschmerzen (33%), Tremor (28%), Schwindelgefühl (22%), Delirium (13%), Schlaflosigkeit (13%), periphere Neuropathie (9%), Angst (7%) und Ataxie (6%). Bei Patienten, denen YESCARTA verabreicht wurde, wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (≥1%), einschliesslich Enzephalopathie (18%), Delirium (2%) und Tremor (1%), berichtet.
• +Andere neurologische unerwünschte Wirkungen wurden in klinischen Studien seltener berichtet und umfassten Dysphagie (3%), Myelitis (0,2%) und Quadriplegie (0,1%).
• +Bei einem Patienten in ZUMA-1 trat ein tödliches Ereignis durch eine intrakranielle Blutung auf, welches sich zusammen mit CRS, Neurotoxizität, schwerer Thrombozytopenie, Verabreichung von Heparin zur Deep Vein Thrombosis (DVT)-Prophylaxe und anhaltender bakterieller Sepsis ereignete. Als Todesursache wurde Sepsis angegeben, die der konditionierenden Chemotherapie zugeschrieben wurde.
• +
• -Bei einem Patienten trat ein tödliches Ereignis durch eine intrakranielle Blutung auf, welches zusammen mit CRS, Neurotoxizität, schwerer Thrombozytopenie, Verabreichung von Heparin zur Deep Vein Thrombosis (DVT)-Prophylaxe und anhaltender bakterieller Sepsis auftrat.
• -Febrile Neutropenie wurde bei 16% der Patienten nach Infusion von YESCARTA beobachtet. Infektionen traten bei 50% der Patienten auf. Infektionen 3. oder höheren Grades (schwer, lebensbedrohlich oder tödlich) traten bei 22% der Patienten auf. Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern, bakterielle Infektionen und Virusinfektionen 3. oder höheren Grades traten bei 15%, 7% bzw. 5% der Patienten auf. Der häufigste Infektionsort waren die Atemwege. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Febrile Neutropenie wurde bei 10% der Patienten nach Infusion von YESCARTA beobachtet.Infektionen traten bei 48% der Patienten auf. Infektionen 3. oder höheren Grades (schwer, lebensbedrohlich oder tödlich) traten bei 19% der Patienten auf. Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern, bakterielle Infektionen und Virusinfektionen 3. oder höheren Grades traten bei 12%, 6% bzw. 4% der Patienten auf. Der häufigste Ort für Infektionen mit unspezifischen Erregern waren die Atemwege. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie 3. oder höheren Grades traten bei 93%, 48% bzw. 45% der Patienten auf. Neutropenie (einschliesslich Neutropenie, Neutrophilenzahl erniedrigt und febrile Neutropenie), Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades, die bis Tag 30 oder länger andauerten, traten bei 27%, 16% bzw. 9% der Patienten auf. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie 3. oder höheren Grades traten bei 68%, 32% bzw. 24% der Patienten auf. Neutropenie (einschliesslich Neutropenie, Neutrophilenzahl erniedrigt und febrile Neutropenie), Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades, die bis Tag 30 oder länger andauerten, traten bei 27%, 12% bzw. 6% der Patienten auf. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Eine Hypogammaglobulinämie trat bei 18% der mit YESCARTA behandelten Patienten auf. Kumulativ hatten zum Zeitpunkt der 54-Monats-Analyse 36 (33%) von 108 Patienten in ZUMA-1 eine intravenöse Immunglobulintherapie erhalten, und zum Zeitpunkt der 24-Monats-Nachbeobachtungs-Analyse hatten 35 (28%) von 124 Patienten in ZUMA-5 eine intravenöse Immunglobulintherapie erhalten. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Hypogammaglobulinämie wurde bei 15% der mit YESCARTA behandelten Patienten berichtet. Kumulativ erhielten 36 (33%) von 108 Patienten in ZUMA-1 bis zum Zeitpunkt der 24-Monats-Analyse eine intravenöse Immunglobulintherapie, und 28 (16%) von 170 Patienten in ZUMA-7, die mit YESCARTA behandelt wurden, erhielten bis zum Zeitpunkt der primären Analyse eine intravenöse Immunglobulintherapie. In ZUMA-5 erhielten 35 (28%) von 124 Patienten bis zur 24-monatigen Nachbeobachtungs-Analyse eine intravenöse Immunglobulintherapie. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -In ZUMA-1 zeigten 3% der Patienten (3 von 107) initiale und anhaltende niedrige Werte an Anti-FMC 63-Antikörpern. Ergebnisse des zellbasierten Bestätigungs-Assays zeigten, dass einer der in ZUMA-1 mit YESCARTA behandelten Patienten mit einem positiven ELISA-Ergebnis auch laut dem bestätigenden Assay bei Baseline positiv war. Bei diesem Patienten wurde nach der Infusion von Axicabtagen-Ciloleucel kein erhöhter Antikörpertiter beobachtet.
• +Elf von 278 Patienten (4%) wurden vor der Behandlung mit YESCARTA in ZUMA-1 und ZUMA-7 positiv auf Anti-FMC63-Antikörper getestet, und ein Patient (1%) in ZUMA-7, der vor der Behandlung ein negatives Testergebnis hatte, hatte im Screening-ELISA nach der Behandlung ein positives Testergebnis. Die Ergebnisse eines zellbasierten Bestätigungs-Assays, bei dem ein korrekt gefalteter und exprimierter extrazellulärer Teil des CAR (ScFv, Gelenkregion und Linker) genutzt wurde, zeigten, dass alle mit YESCARTA behandelten Patienten, die im Screening-ELISA ein positives Ergebnis hatten, zu allen getesteten Zeitpunkten Antikörper-negativ waren. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Kinetik der anfänglichen Expansion und Persistenz von CAR-T Zellen oder die Sicherheit oder Wirksamkeit von YESCARTA bei solchen Patienten beeinflusst wurden.
• -In Phase 2 von ZUMA-1 und in ZUMA-5 wurde das pharmakodynamische Ansprechen nach der YESCARTA-Infusion über einen 4-wöchigen Zeitraum untersucht, indem der vorübergehende Anstieg der Zytokine, Chemokine und anderer Moleküle im Blut gemessen wurde. Die Konzentrationen der Zytokine und Chemokine wie Interleukin (IL) IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ und sIL2Rα wurden analysiert. Der maximale Anstieg wurde in den ersten 14 Tagen nach der Infusion beobachtet, und die Konzentrationen erreichten in der Regel innerhalb von 28 Tagen wieder den Ausgangswert.
• +Das pharmakodynamische Ansprechen wurde nach der YESCARTA-Infusion untersucht, indem der vorübergehende Anstieg der Zytokine, Chemokine und anderer Moleküle im Blut über einen 4-wöchigen Zeitraum gemessen wurde. Die Konzentrationen der Zytokine und Chemokine wie Interleukin (IL) IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ und sIL2Rα wurden analysiert. Der maximale Anstieg wurde in den ersten 14 Tagen nach der Infusion beobachtet, und die Konzentrationen erreichten in der Regel innerhalb von 28 Tagen wieder den Ausgangswert.
• -Die Initiierung der B-Zell-Wiederherstellung wurde erstmals im Monat 9 festgestellt, als 56% der Patienten nachweisbare B-Zellen hatten. Dieser Trend der B-Zell-Wiederherstellung setzte sich im Laufe der Zeit fort, da 64% der Patienten im Monat 18 nachweisbare B-Zellen hatten und 77% der Patienten im Monat 24 nachweisbare B-Zellen hatten. Es ist wichtig zu beachten, dass Patienten nach dem Fortschreiten nicht weiterverfolgt werden mussten; daher waren die Mehrzahl der Patienten mit auswertbaren Proben Responder.
• +Die Initiierung der B-Zell-Wiederherstellung wurde erstmals im Monat 9 festgestellt, als 56% der Patienten nachweisbare B-Zellen hatten. Dieser Trend der B-Zell-Wiederherstellung setzte sich im Laufe der Zeit fort, da 64% der Patienten im Monat 18 nachweisbare B-Zellen hatten und 77% der Patienten im Monat 24 nachweisbare B-Zellen hatten.
• +Unter den 141 Patienten in ZUMA-7 mit auswertbaren Proben zu Studienbeginn hatten 57% nachweisbare B-Zellen. Nach der YESCARTA-Behandlung sank der Anteil der Patienten mit nachweisbaren B-Zellen: 38% hatten nachweisbare B-Zellen im Monat 3 und 41% nachweisbare B-Zellen im Monat 6. Die Initiierung der B-Zell-Wiederherstellung war im Monat 9 zu erkennen, als 58% der Patienten nachweisbare B-Zellen hatten. Dieser Trend der B-Zell-Wiederherstellung setzte sich im Laufe der Zeit fort, da 64% der Patienten im Monat 18 nachweisbare B-Zellen hatten und 85% der Patienten im Monat 24 nachweisbare B-Zellen hatten.
• +Es ist zu beachten, dass Patienten nach dem Fortschreiten der Krankheit nicht weiterverfolgt werden mussten; daher waren die Mehrzahl der Patienten mit auswertbaren Proben Responder.
• -Klinische Studie ZUMA-1, Phase 1 und 2 (DLBCL und PMBCL)
• -Insgesamt wurden 108 Patienten (7 Patienten in Phase 1 und 101 Patienten in Phase 2) mit rezidiviertem oder refraktärem, aggressiven B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-1/2-Studie mit YESCARTA behandelt.
• -Basierend auf der WHO-Klassifizierung 2008, welche zum Zeitpunkt der Studie gültig war, wurde die Wirksamkeit an 101 Patienten in Phase 2 mit histologisch bestätigtem DLBCL (N = 77), PMBCL (N = 8), oder DLBCL, welches aus einem follikulären Lymphom (N = 16) entstanden ist, untersucht. Basierend auf der aktuellen WHO-Klassifizierung 2016: Patienten mit DLBCL in der ZUMA-1 Studie schlossen Patienten mit nicht anderweitig spezifiziertem DLBCL, Patienten mit anderen DLBCL-Subtypen sowie Patienten mit high-grade-B-Zell-Lymphom (HGBCL) ein. Dies beruht auf einer retrospektiven, post-hoc Analyse eines Teils der Patienten per «independent pathology review».
• -47 Patienten konnten im Hinblick auf den MYC-, BCL-2- und BCL-6-Status evaluiert werden. Bei 30 Patienten wurde ein DLBCL mit Doppelexpression (Überexpression von sowohl MYC- als auch BCL-2-Protein) festgestellt; 5 Patienten hatten ein HGBCL mit MYC-, BCL-2- oder BCL-6-Gen-Re-Arrangements (Mutation von 2 Genen (double hit) oder 3 Genen (triple hit)); bei 2 Patienten wurde ein nicht anderweitig spezifiziertes HGBCL festgestellt. Aufgrund der kleinen Anzahl von HGBCL Patienten kann keine Schlussfolgerung zur klinischen Wirksamkeit in dieser Patientenpopulation gezogen werden. 66 Patienten waren im Hinblick auf ihre B-Zell-Subpopulation (germinaler-B-Zell-Typ [GCB] oder aktivierter B-Zell-Typ [ABC]) evaluierbar. 49 dieser Patienten wiesen den GCB-Typ und 17 den ABC-Typ auf.
• +Klinische Studie ZUMA-1, Phase 1 und 2(rezidiviertes oder refraktäres DLBCL, PMBCL und DLBCL, welches aus einem follikulären Lymphom entstanden ist, nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien)
• +Insgesamt wurden 108 Patienten (7 Patienten in Phase 1 und 101 Patienten in Phase 2) mit aggressivem r/r B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-1/2-Studie mit YESCARTA behandelt.
• +Basierend auf der WHO-Klassifizierung 2008, welche zum Zeitpunkt der Studie gültig war, wurde die Wirksamkeit an 101 Patienten in Phase 2 mit histologisch bestätigtem DLBCL (N = 77), PMBCL (N = 8), oder DLBCL, welches aus einem follikulären Lymphom (N = 16) entstanden ist, untersucht. Basierend auf der aktuellen WHO-Klassifizierung 2016: Patienten mit DLBCL in der ZUMA-1 Studie schlossen Patienten mit nicht anderweitig spezifiziertem DLBCL, Patienten mit anderen DLBCL-Subtypen sowie Patienten mit HGBL ein. Dies beruht auf einer retrospektiven, post-hoc Analyse eines Teils der Patienten per «independent pathology review». 47 Patienten konnten im Hinblick auf den MYC-, BCL-2- und BCL-6-Status evaluiert werden. Bei 30 Patienten wurde ein DLBCL mit Doppelexpression (Überexpression von sowohl MYC- als auch BCL-2-Protein) festgestellt; 5 Patienten hatten ein HGBL mit MYC-, BCL-2- oder BCL-6-Gen-Re-Arrangements (Mutation von 2 Genen (double hit) oder 3 Genen (triple hit)); bei 2 Patienten wurde ein nicht anderweitig spezifiziertes HGBL festgestellt. Aufgrund der kleinen Anzahl von HGBL Patienten kann keine Schlussfolgerung zur klinischen Wirksamkeit in dieser Patientenpopulation gezogen werden. 66 Patienten waren im Hinblick auf ihre B-Zell-Subpopulation (germinaler-B-Zell-Typ [GCB] oder aktivierter B-Zell-Typ [ABC]) evaluierbar. 49 dieser Patienten wiesen den GCB-Typ und 17 den ABC-Typ auf.
• -In der primären Analyse (Nachbeobachtung zumindest 6 Monate) betrug die ORR 82%, basierend auf der modifizierten Intention-to-Treat(mITT)-Population, und die Rate des vollständigen Ansprechens (Complete Response, CR) lag bei 54%, ermittelt durch die Prüfärzte (primärer Endpunkt). In der aktualisierten Analyse (Nachbeobachtung zumindest 12 Monate) betrug die ORR 83%, und die CR Rate lag bei 58%, ermittelt durch die Prüfärzte. In der 24-monatigen Nachbeobachtungs-Analyse betrug die ORR 83% und die CR-Rate lag bei 58%, ermittelt durch die Prüfärzte. Die Wirksamkeitsresultate sind in Tabelle 3 unten zusammengefasst. Das mediane OS in der ITT Population betrug 17,4 Monate (95% KI 11,6 – NE). Die 12 und 24 Monats OS Raten waren 59,5% und 47,7%. Das mediane OS wurde in der mITT Population noch nicht erreicht bei beobachteten 50 Ereignissen/101 Patienten. Die 12 und 24 Monats OS Raten waren 60,4% und 50,5%. In einer Analyse über 36 Monate, betrug das Gesamtüberleben in der mITT Population (101 Patienten) 25,8 Monate. In einer Analyse über 60 Monate betrug die Kaplan-Meier Schätzung für die 3-Jahres, 4-Jahres und 5-Jahres OS Raten 47%, 44% bzw. 43%.
• -Tabelle 3: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für Phase 2 von ZUMA-1 (24-Monats-Analyse)
• +In der primären Analyse (Nachbeobachtung zumindest 6 Monate) betrug die ORR 82%, basierend auf der modifizierten Intention-to-Treat(mITT)-Population, und die Rate des vollständigen Ansprechens (Complete Response, CR) lag bei 54%, ermittelt durch die Prüfärzte (primärer Endpunkt). In der aktualisierten Analyse (Nachbeobachtung zumindest 12 Monate) betrug die ORR 83%, und die CR Rate lag bei 58%, ermittelt durch die Prüfärzte. In der 24-monatigen Nachbeobachtungs-Analyse betrug die ORR 83% und die CR-Rate lag bei 58%, ermittelt durch die Prüfärzte. Die Wirksamkeitsresultate sind in Tabelle 4 unten zusammengefasst. Das mediane OS in der ITT Population betrug 17,4 Monate (95% KI 11,6 – NE). Die 12 und 24 Monats OS Raten waren 59,5% und 47,7%. Das mediane OS wurde in der mITT Population noch nicht erreicht bei beobachteten 50 Ereignissen/101 Patienten. Die 12 und 24 Monats OS Raten waren 60,4% und 50,5%. In einer Analyse über 36 Monate, betrug das Gesamtüberleben in der mITT Population (101 Patienten) 25,8 Monate. In einer Analyse über 60 Monate betrug die Kaplan-Meier Schätzung für die 3-Jahres, 4-Jahres und 5-Jahres OS Raten 47%, 44% bzw. 43%.
• +Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für Phase 2 von ZUMA-1 (24-Monats-Analyse)
• +Klinische Studie ZUMA-7, Phase 3 (r/r DLCBL und r/r HGBL)
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von YESCARTA bei erwachsenen Patienten mit r/r DLCBL und r/r HGBL wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie (ZUMA-7) nachgewiesen. Bei den eingeschlossenen Patienten bestand überwiegend die Diagnose eines nicht anderweitig spezifizierten/nicht weiter klassifizierbaren DLBCLs (69%) und eines High-Grade-B-Zell-Lymphoms (HGBL) (0% mit nicht anderweitig spezifiziertem HGBL und 16% mit MYC / BCL-2 / BCL-6-Gen-Rearrangement (einschliesslich double hit oder triple hit) gemäss Beurteilung des zentralen Labors. 46 Patienten (13%) wurden als «nicht bestätigt» oder «fehlend» kategorisiert, und 10 Patienten (3%) wurden als «andere Lymphome als DLBCL oder HGBL» kategorisiert. Die Patienten wurden nach den molekularen Untergruppen (Keimzentrum-B-Zell-Typ (58%) und aktivierter B-Zell-Typ (7%) sowie «nicht klassifiziert» (9%)) und dem CD19-Expressionsstatus «ja» (77%) und «nein» (7%) gemäss Beurteilung des zentralen Labors weiter kategorisiert. Alle Patienten hatten vorgängig eine Erstlinientherapie mit einer Anthracyclin-haltigen Therapie und monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern erhalten, es sei denn, der Tumor war CD20-negativ. Insgesamt erhielten 359 Patienten nach Randomisierung im Verhältnis 1:1 eine einzelne YESCARTA-Infusion oder die Standardtherapie (definiert als 2 bis 3 Zyklen Standard-Chemoimmuntherapie [R-ICE, R-DHAP oder R-DHAX, R-ESHAP oder R-GDP] gefolgt von hochdosierter Therapie [HDT] und autologer Stammzelltransplantation [ASZT] bei Patienten, deren Erkrankung auf die Behandlung ansprach). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert 1) gemäss dem Ansprechen auf die Erstlinientherapie (primär refraktär vs. Rezidiv ≤6 Monate vs. Rezidiv > 6 und ≤12 Monate) und gemäss aaIPP («age-adjusted international prognostic index») 0 / 1 vs. 2 / 3. Gründe für den Ausschluss von der Studie waren frühere hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT), primäres ZNS-Lymphom oder Hirnmetastasen, nachweisbare bösartige Zellen im Liquor und ein Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 2 oder höher. Patienten mit aktiven oder schwerwiegenden Infektionen waren ausgeschlossen, jedoch waren Patienten mit einfachen Harnwegsinfektionen und unkomplizierter bakterieller Pharyngitis zugelassen, wenn sie auf eine aktive Behandlung ansprachen. Patienten mit bekannten Infektionen mit dem HIV-, Hepatitis-B- (HBsAG-positiv) oder Hepatitis-C-Virus (Anti-HCV-positiv) waren ausgeschlossen. Der Einschluss von Patienten nach einer erfolgreichen Behandlung von Hepatitis B oder Hepatitis C in der Anamnese war zulässig, wenn keine Viruslast im quantitativen PCR- und/oder Nukleinsäuretest nachweisbar war.
• +Nach einer Chemotherapie zur Lymphodepletion wurde YESCARTA als einzelne intravenöse Infusion mit einer Zieldosis von 2 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg (Höchstdosis: 2 x 108 Zellen) verabreicht. Das Behandlungsschema zur Lymphodepletion bestand aus Cyclophosphamid 500 mg/m² intravenös und Fludarabin 30 mg/m² intravenös, beide verabreicht am 5., 4. und 3. Tag vor YESCARTA. Eine nicht krankheitsmodifizierende Bridging-Therapie, die auf Kortikosteroide beschränkt war, konnte Patienten mit hoher Krankheitslast beim Screening zwischen der Leukapherese und der Chemotherapie zur Lymphodepletion verabreicht werden.
• +Von den 180 Patienten, die zur Behandlung mit YESCARTA randomisiert wurden, unterzogen sich 178 der Leukapherese, und 170 wurden mit YESCARTA behandelt. Acht Patienten (4%) wurden nach der Leukapherese nicht behandelt, insbesondere wegen progredienter Erkrankung, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen oder Tod. Da eine erneute Gabe für einen Patienten der klinischen Studie einen zweiten Herstellungslauf erforderte, wurden insgesamt 171 Chargen hergestellt. Die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Produktfreigabe betrug 13 Tage (Spanne: 10 bis 24 Tage), und bis zur YESCARTA-Infusion 26 Tage (Spanne: 16 bis 52 Tage). Die mediane Dosis betrug 2,0 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg für Patienten mit einem Körpergewicht von < 100 kg (Min: 1,0 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg; Max: 2,1, x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg). Für Patienten mit einem Körpergewicht von > 100 kg betrug die mediane Dosis 200 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen. 60 (33%) der behandelten Patienten erhielten eine Bridging-Therapie mit Kortikosteroiden. Alle 170 Patienten, die YESCARTA erhielten, wurden mindestens 7 Tage lang in einer klinischen Einrichtung stationär überwacht. Von den 179 Patienten, die zum Standardtherapie-Studienarm randomisiert wurden, erhielten 64 Patienten (36%) eine HDT-ASZT, einschliesslich 2 Patienten, die eine ASZT ausserhalb der Vorgaben des Prüfplans erhielten. Sechsundfünfzig Prozent der Patienten erhielten eine zelluläre Immuntherapie, nachdem sie auf die Standardtherapie nicht angesprochen oder nach der Randomisierung zur Standardtherapie ein Rezidiv erlitten hatten.
• +In der Standardtherapie-Gruppe erhielten 49 Patienten (41%) mit DLBCL und 9 Patienten (35%) mit HGBL eine HD-ASZT.
• +In der Gesamtpopulation der Studie betrug das mediane Alter 59 Jahre (Spanne: 21 bis 81 Jahre); 66% waren Männer und 83% waren Weisse. Vierundsiebzig Prozent der Patienten hatten ein primäres refraktäres LBCL, und 26% der Patienten hatten innerhalb von 12 Monaten nach der Erstlinientherapie ein Rezidiv erlitten. Die Patienten hatten einen aaIPI-Score von 0–1 (55%) oder 2–3 (45%) und einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (54%) oder 1 (46%). Die mediane Studiendauer betrug 24,9 Monate.
• +Die mediane tatsächliche Nachbeobachtungszeit betrug 20,07 Monate (Spanne: 0,59 bis 37,75 Monate) in der YESCARTA-Gruppe und 18,23 Monate (Spanne: 0,03 bis 37,26 Monate) in der Gruppe mit Standardtherapie.
• +Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (event-free survival, EFS), ermittelt durch verblindete zentrale Auswertung. Das EFS war definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression gemäss Lugano-Klassifikation (Cheson et al., 2014), Beginn einer neuen Lymphom-Therapie oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was als erstes eintrat. In der Studie wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des EFS bei zu YESCARTA randomisierten Patienten im Vergleich zur Standardtherapie gezeigt (HR: 0,398 [95% KI: 0,308, 0,514]). Das ereignisfreie 24-Monats-Überleben betrug 40,5% [95% KI: 33,2, 47,7] im YESCARTA-Arm und 16,3% [95% KI: 11,1, 22,2] im Standardtherapie-Arm.
• +Die Sekundärendpunkte ORR- und CR-Rate war bei mit YESCARTA behandelten Patienten signifikant höher, mit einem ORR-Unterschied von 33,1% [95% KI: 23,2, 42,1]) und einem CR-Raten-Unterschied von 33% im YESCARTA-Arm (Tabelle 5). Die mediane DOR betrug im YESCARTA-Arm 26,9 Monate (Spanne: 0 bis 29 Monate), verglichen mit 8,9 Monaten (Spanne: 0 bis 32 Monate) im Standardtherapie-Arm (HR: 0,736 [95% KI: 0,488, 1,108]). Die Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse in der Gesamtpopulation ist in Tabelle 5 aufgeführt. Bei einer vorab festgelegten Zwischenanalyse zum Zeitpunkt der primären Analyse des EFS waren die Daten zum Gesamtüberleben noch nicht reif und hatten die Kriterien für die statistische Signifikanz nicht erfüllt. (siehe Abbildung 1).
• +Tabelle 5: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für ZUMA-7 (primäre Analyse)
• + YESCARTA N = 180 Standardtherapie N = 179
• +Ereignisfreies Überleben
• +Anzahl der Ereignisse (%) 108 (60) 144 (80)
• +Median, Monate [95% KI]a 8,3 [4,5, 15,8] 2,0 [1,6, 2,8]
• +Stratifizierte Hazard Ratio [95% KI] 0,398 [0,308, 0,514]
• +Stratifizierter Log-Rank-p-Wert < 0,0001
• +Objektive Ansprechrate (%) [95 % KI] 83 [77,1, 88,5] 50 [42,7, 57,8]
• +Odds Ratio [95% KI] 5,31 [3,08, 8,90]
• +p-Wert des stratifizierten CMH-Tests < 0,0001
• +Rate des vollständigen Ansprechens (%) 65 [57,6, 71,9] 32 [25,6, 39,8]
• +Rate des teilweisen Ansprechens (%) 18 [13,0, 24,8] 18 [12,6, 24,3]
• +Progressionsfreies Überlebenb
• +Anzahl der Ereignisse (%) 96 (53) 103 (58)
• +Median, Monate [95% KI]a 14,7 [5,4, n. a.] 3,7 [2,9, 5,3]
• +Stratifizierte Hazard Ratio [95% KI] 0,490 [0,368, 0,652]
• +
• +KI, Konfidenzintervall; n. a., nicht abschätzbar; CMH, Cochran-Mantel-Haenszel.
• +a. Kaplan-Meier-Methode.
• +b. Nach Einschätzung des Prüfarztes
• +Eine anhaltende Wirksamkeit wurde in Subgruppen beobachtet, einschliesslich Ansprechen auf Erstlinientherapie, gemäss Alter bei der Zweitlinientherapie angepasster IPI-Score, ECOG-Leistungsstatus, Alter, Double-Expressor-Lymphom-Status, Erkrankungs-Subtyp HGBL, CD19-Status, B-Symptome, Beteiligung der Milz, extranodal, hohe Tumorlast und Beteiligung des Knochenmarks.
• +Abbildung 1a. Kaplan-Meier Plot des Gesamtüberlebens in ZUMA-7 (Vollständiger Analysensatz)
• +(image)
• +a Patienten, die nicht auf die SOCT ansprachen, konnten ausserhalb der Anforderungen des Protokolls eine anschliessende Lymphom-Behandlung einschliesslich einer Anti-CD19-CAR-T-Zelltherapie erhalten.
• +Wiederholte Therapie mit YESCARTA
• +Insgesamt erhielten 9 Patienten eine wiederholte Behandlung mit YESCARTA. Aufgrund der geringen Anzahl kann keine Schlussfolgerung bezüglich der Wirksamkeit gezogen werden.
• +
• -Die tatsächliche Dauer der Nachbeobachtung betrug 26,55 Monate (Spanne: 0,3 bis 44,3 Monate, Studie noch laufend). Unter den 127 in die Studie aufgenommenen FL-Patienten hatten 80 Patienten 3 oder mehr vorherige Therapielinien erhalten. Die demografischen Daten in der Population, die 3 oder mehr vorherige Therapielinien erhalten hatte, stimmte mit der Gesamtpopulation überein. Eine Zusammenfassung der demografischen Patientendaten ist in Tabelle 4 angegeben.
• -Tabelle 4: Zusammenfassung der demografischen Daten für FL-Patienten aus ZUMA-5 (24-Monats-Analyse)
• +Die tatsächliche Dauer der Nachbeobachtung betrug 26,55 Monate (Spanne: 0,3 bis 44,3 Monate, Studie noch laufend). Unter den 127 in die Studie aufgenommenen FL-Patienten hatten 80 Patienten 3 oder mehr vorherige Therapielinien erhalten. Die demografischen Daten in der Population, die 3 oder mehr vorherige Therapielinien erhalten hatte, stimmte mit der Gesamtpopulation überein. Eine Zusammenfassung der demografischen Patientendaten ist in Tabelle 6 angegeben.
• +Tabelle 6: Zusammenfassung der demografischen Daten für FL-Patienten aus ZUMA-5 (24-Monats-Analyse)
• -Unter den eingeschlossenen 127 FL-Patienten hatten 80 bereits 3 oder mehr Therapielinien erhalten. Die ORR betrug 91% und die CR-Rate 79%. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 0,99 Monate (Spanne: 0,8 bis 3,1 Monate), die mediane DOR betrug 38,6 Monate und der Anteil der Responder, deren Ansprechen bis Monat 24 anhielt, betrug 55%. Eine Subgruppenanalyse umfasste die ORR bei Patienten, die refraktär waren (89%), sowie Patienten mit einem FLIPI-Score ≥3 (95%), einer hohen Tumorlast (91%), einer Krankheitsprogression innerhalb von 24 Monaten nach der ersten Immuntherapie (91%) und mit einer vorherigen Behandlung mit einem PI3K-Inhibitor (91%). Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für FL-Patienten mit 3 oder mehr vorherigen Therapielinien sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Neunundzwanzig der 80 FL-Patienten, die 3 oder mehr Therapielinien erhalten hatten, erreichten anfangs eine PR, von denen 19 später eine CR erreichten.
• -Tabelle 5. Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für FL-Patienten aus ZUMA-5 mit 3 oder mehr vorherigen Therapielinien (24-Monats-Analyse)
• +Unter den eingeschlossenen 127 FL-Patienten hatten 80 bereits 3 oder mehr Therapielinien erhalten. Die ORR betrug 91% und die CR-Rate 79%. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 0,99 Monate (Spanne: 0,8 bis 3,1 Monate), die mediane DOR betrug 38,6 Monate und der Anteil der Responder, deren Ansprechen bis Monat 24 anhielt, betrug 55%. Eine Subgruppenanalyse umfasste die ORR bei Patienten, die refraktär waren (89%), sowie Patienten mit einem FLIPI-Score ≥3 (95%), einer hohen Tumorlast (91%), einer Krankheitsprogression innerhalb von 24 Monaten nach der ersten Immuntherapie (91%) und mit einer vorherigen Behandlung mit einem PI3K-Inhibitor (91%). Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für FL-Patienten mit 3 oder mehr vorherigen Therapielinien sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Neunundzwanzig der 80 FL-Patienten, die 3 oder mehr Therapielinien erhalten hatten, erreichten anfangs eine PR, von denen 19 später eine CR erreichten.
• +Tabelle 7: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für FL-Patienten aus ZUMA-5 mit 3 oder mehr vorherigen Therapielinien (24-Monats-Analyse)
• -Dauer des Ansprechensb, Median in Monaten [95% KI] (Spanne) Min, Max, DOR (Monate) 38,6 (24,7; n.a.) (0,0; 38.6)
• +Dauer des Ansprechensb, Median in Monaten [95% KI] 38,6
• +(Spanne) (24,7; n.a.)
• +Min, Max, DOR (Monate) (0,0; 38.6)
• -12 Monate 18 Monate 24 Monate 78,1 (66,2; 86,2) 72,8 (60,2; 82,0) 65,4 (51,2; 76,4)
• +12 Monate 78,1 (66,2; 86,2)
• +18 Monate 72,8 (60,2; 82,0)
• +24 Monate 65,4 (51,2; 76,4)
• -12 Monate 18 Monate 24 Monate 96,2 (88,7; 98,8) 91,1 (82,2; 95,7) 85,2 (74,7; 91,5)
• +12 Monate 96,2 (88,7; 98,8)
• +18 Monate 91,1 (82,2; 95,7)
• +24 Monate 85,2 (74,7; 91,5)
• -a Gemäss der International Working Group Lugano Classification (Cheson 2014), beurteilt durch die unabhängige radiologische Prüfungskommission
• -b Unter allen Respondern wird die DOR ab dem Datum des ersten objektiven Ansprechens bis zum Datum der Progression oder des Todes gemessen.
• -c Gemessen ab dem Datum des ersten objektiven Ansprechens bis zum Datum der Progression oder des Todes.
• +a. Gemäss der International Working Group Lugano Classification (Cheson 2014), beurteilt durch die unabhängige radiologische Prüfungskommission
• +b. Unter allen Respondern wird die DOR ab dem Datum des ersten objektiven Ansprechens bis zum Datum der Progression oder des Todes gemessen.
• +c. Gemessen ab dem Datum des ersten objektiven Ansprechens bis zum Datum der Progression oder des Todes.
• -Die Spitzenkonzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen traten innerhalb der ersten 7-14 Tage nach der YESCARTA-Infusion auf. Bei Patienten mit DLBCL lag die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut (Cmax) bei 38,3 Zellen/µl (Spanne: 0,8-1513,7 Zellen/μl); diese ging nach 1 Monat nach der YESCARTA-Infusion auf einen Median von 2,1 Zellen/µl (Spanne: 0-167,4 Zellen/μl) sowie 3 Monate nach der YESCARTA-Infusion auf einen Median von 0,4 Zellen/µl (Spanne: 0-28,4 Zellen/μl) zurück. Bei Patienten mit FL lag die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut (Cmax) bei 39,4 Zellen/µl (Spanne: 0,5-1415,4 Zellen/μl). Die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut betrug nach der Infusion 8 Tage (Spanne: 8 bis 371 Tage). Nach 3 Monaten nahmen die Konzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen fast bis auf das Niveau zu Studienbeginn ab, und zwar auf einen Median von 0,4 Zellen/μl (Spanne: 0 bis 15,8 Zellen/μl).
• -Bei Patienten mit DLBCL und PMBCL stand die Anzahl der Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut in einem positiven Zusammenhang mit dem objektiven Ansprechen (CR oder PR). Die medianen Cmax-Konzentrationen der Anti-CD19-CAR-T-Zellen waren bei Respondern (n=73) um 205% höher als die entsprechenden Konzentrationen bei Non-Respondern (n=23) (43,6 Zellen/μl vs. 21,2 Zellen/μl). Die mediane AUCTag 0-28 bei ansprechenden Patienten (n=73) lag bei 251% der entsprechenden Konzentration bei Non-Respondern (n=23) (557,1 Tage × Zellen/μl vs. 222,0 Tage × Zellen/μl). Der mediane Tmax betrug 8 Tage für Responder und Non-Responder.
• -Bei Patienten mit FL betrug die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen bei Respondern (n = 79) im Vergleich zu Non-Respondern (n = 3) 37,62 Zellen/μ bzw. 35,31 Zellen/μl. Die mediane AUC0-28 betrug bei Respondern im Vergleich zu Non-Respondern 451,17 Zellen/μl•Tage bzw. 247,14 Zellen/μl•Tage.
• +YESCARTA besteht aus menschlichen autologen T-Zellen. Die erwarteten Stoffwechselprodukte sind typische zelluläre Abbauprodukte, die aus normalen zellulären Clearance-Mechanismen resultieren. Daher wird erwartet, dass die infundierten CAR-T-Zellen im Laufe der Zeit abgebaut werden.
• +Nach Infusion von YESCARTA war bei den Anti-CD19-CAR-T-Zellen eine schnelle anfängliche Expansion zu beobachten, gefolgt von einem Rückgang auf Werte, die nach 3 Monaten fast dem Ausgangswert entsprachen.
• +Die Spitzenkonzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen traten innerhalb der ersten 7–14 Tage nach dem Tag der YESCARTA-Infusion auf. Alter (Spanne: 21 bis 80 Jahre) und Geschlecht hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die AUC und die Spitzenkonzentrationen von YESCARTA.
• +Bei Patienten mit DLBCL in ZUMA 1 lag die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut (Cmax) bei 38,3 Zellen/µl (Spanne: 0,8-1513,7 Zellen/μl); diese ging nach 1 Monat nach der YESCARTA-Infusion auf einen Median von 2,1 Zellen/µl (Spanne: 0-167,4 Zellen/μl) sowie 3 Monate nach der YESCARTA-Infusion auf einen Median von 0,4 Zellen/µl (Spanne: 0-28,4 Zellen/μl) zurück.
• +Unter den Patienten in ZUMA-7 lag die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut bei 25,84 Zellen/µl (Spanne: 0,04 bis 1173,25 Zellen/µl); diese ging bei den auswertbaren Patienten nach 3 Monaten auf das Ausgangsniveau (0,35 Zellen/μl; Spanne: 0,00 bis 28,44 Zellen/µl) zurück, aber die Zellen waren bei 12 von 30 auswertbaren Patienten bis 24 Monate nach der Behandlung noch nachweisbar.
• +Bei Patienten mit FL lag die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut (Cmax) bei 39,4 Zellen/µl (Spanne: 0,5-1415,4 Zellen/μl). Die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut betrug nach der Infusion 8 Tage (Spanne: 8 bis 371 Tage). Nach 3 Monaten nahmen die Konzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen fast bis auf das Niveau zu Studienbeginn ab, und zwar auf einen Median von 0,4 Zellen/μl (Spanne: 0 bis 15,8 Zellen/μl).
• +Bei Patienten mit DLBCL und PMBCL in ZUMA-1 stand die Anzahl der Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut in einem positiven Zusammenhang mit dem objektiven Ansprechen (CR oder PR). Die medianen Spitzenkonzentrationen der Anti-CD19-CAR-T-Zellen waren bei Respondern (n = 73) um 205% höher als die entsprechenden Konzentrationen bei Non-Respondern (n = 23) (43,6 Zellen/μl vs. 21,2 Zellen/μl). Die mediane AUCTag 0-28 bei ansprechenden Patienten (n = 73) lag bei 251% der entsprechenden Konzentration bei Non-Respondern (n = 23) (557,1 Tage x Zellen/μl vs. 222,0 Tage x Zellen/μl). Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration betrug 8 Tage (7 Tage nach dem Tag der YESCARTA-Infusion).
• -Einige Patienten benötigten Tocilizumab und Kortikosteroide zur Behandlung von CRS und neurologischen Toxizitäten/ICANS. Patienten, die mit Tocilizumab behandelt wurden (n=44), hatten 262% und 232% höhere Anti-CD19 CAR T-Zellen, gemessen mit AUCTag 0-28 bzw. Cmax, im Vergleich zu Patienten, die kein Tocilizumab erhielten (n=57). Ebenso hatten Patienten, die Kortikosteroide erhielten (n=26), 217% und 155% mehr AUCTag 0-28 und Cmax als Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten (n=75).
• +Einige Patienten benötigten Tocilizumab/ICANS und Kortikosteroide zur Behandlung von CRS und neurologischen Toxizitäten. Patienten, die mit Tocilizumab behandelt wurden (n = 44), hatten 262% und 232% höhere Anti-CD19 CAR T-Zellen, gemessen mit AUCTag 0-28 bzw. Spitzenkonzentration, im Vergleich zu Patienten, die kein Tocilizumab erhielten (n = 57). Ebenso hatten Patienten, die Kortikosteroide erhielten (n = 26), 217% und 155% mehr AUCTag 0-28 und Spitzenkonzentration als Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten (n = 75).
• +Unter den Patienten in ZUMA-7 stand die Anzahl der Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut in einem positiven Zusammenhang mit dem objektiven Ansprechen (CR oder PR). Die medianen Spitzenkonzentrationen der Anti-CD19-CAR-T-Zellen waren bei Respondern (n = 142) um etwa 275% höher als die entsprechenden Konzentrationen bei Non-Respondern (n = 20) (28,9 Zellen/μl vs. 10,5 Zellen/ μl). Die mediane AUCTag 0-28 bei ansprechenden Patienten (n = 142) war um etwa 417% höher als die entsprechende Konzentration bei Non-Respondern (n = 20) (292,9 Tage x Zellen/μl vs. 70,1 Tage x Zellen/μl). Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration betrug 8 Tage (7 Tage nach dem Tag der YESCARTA-Infusion).
• +Daten, die während der Nachbeobachtung nach der YESCARTA-Infusion gewonnen wurden, zeigten, dass 18 von 28 Patienten im fortlaufenden Ansprechen und mit auswertbaren CAR-T-Werten nach 24 Monaten keine nachweisbaren genmarkierten Anti-CD19 CAR-T-Zellen hatten, während 10 von 28 Patienten sehr niedrige Werte nachweisbarer genmarkierter CAR-T-Zellen hatten. Einige Patienten benötigten Tocilizumab und Kortikosteroide zur Behandlung von CRS und neurologischen Toxizitäten. Patienten, die mit Tocilizumab behandelt wurden (n = 112), hatten einen 215%- und 274%-fachen Anstieg der Anti-CD19 CAR T-Zellen, gemessen mit AUCTag 0-28 bzw. Spitzenkonzentration, im Vergleich zu Patienten, die kein Tocilizumab erhielten (n = 58). Ebenso hatten Patienten, die Kortikosteroide erhielten (n = 77), 272% und 176% mehr AUCTag 0-28 und Spitzenkonzentration als Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten (n = 93).
• +Bei Patienten mit FL betrug die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen bei Respondern (n = 79) im Vergleich zu Non-Respondern (n = 3) 37,62 Zellen/μ bzw. 35,31 Zellen/μl. Die mediane AUC0-28 betrug bei Respondern im Vergleich zu Non-Respondern 451,17 Zellen/μl•Tage bzw. 247,14 Zellen/μl•Tage.
• -YESCARTA besteht aus menschlichen autologen T-Zellen, die erwarteten Stoffwechselprodukte sind typische zelluläre Abbauprodukte, die aus normalen zellulären Clearance-Mechanismen resultieren. Daher wird erwartet, dass die infundierten CAR-T-Zellen im Laufe der Zeit abgebaut werden. Anti-CD19-CAR-T-Zellwerte sanken bis 3 Monate nach der Infusion auf Hintergrundniveau (Bereich: 0,000 to 28,410 Zellen/μl). In ZUMA-1 wurde keine sekundäre Expansion von CAR-T-Zellen beobachtet. In ZUMA-5 wurden 2 Patienten mit sekundärer Expansion beobachtet.
• +YESCARTA besteht aus menschlichen autologen T-Zellen, die erwarteten Stoffwechselprodukte sind typische zelluläre Abbauprodukte, die aus normalen zellulären Clearance-Mechanismen resultieren. Daher wird erwartet, dass die infundierten CAR-T-Zellen im Laufe der Zeit abgebaut werden. Anti-CD19-CAR-T-Zellwerte sanken bis 3 Monate nach der Infusion auf Hintergrundniveau (Spanne: 0,000 bis 28,410 Zellen/μl in ZUMA-1 und Spanne: 0,000 bis 28,440 Zellen in ZUMA-7). In ZUMA-1 wurde keine sekundäre Expansion von CAR-T-Zellen beobachtet. In ZUMA-5 wurden 2 Patienten mit sekundärer Expansion beobachtet.
• -Alter (Spanne: 23-76 Jahre) und Geschlecht hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die AUCTag 0-28 sowie auf die Cmax von YESCARTA.
• +Alter (Spanne: 21–81 Jahre) und Geschlecht hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die AUCTag 0-28 sowie auf die Spitzenkonzentration von YESCARTA.
• -YESCARTA, eine Infusionsdispersion mit maximal 2 x 108 Zellen/68 ml [A]
• +YESCARTA, eine Infusionsdispersion mit maximal 2x108 Zellen/68 ml [A]
• -November 2022
• +Dezember 2022