• -Wakix wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung der Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie (siehe auch «Eigenschaften/ Wirkungen»).
• +Wakix wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab einem Alter von 6 Jahren zur Behandlung der Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie (siehe auch «Eigenschaften/ Wirkungen»).
• +Erwachsene
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pitolisant bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Wakix sollte je nach dem individuellen Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit gemäss einem Dosissteigerungsschema in der optimalen Dosis angewendet werden, ohne eine Dosis von 36 mg/Tag (18 mg/Tag bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 40 kg) zu überschreiten.
• +-Woche 1: Anfangsdosis von 4,5 mg (eine 4,5-mg-Tablette) pro Tag.
• +-Woche 2: Die Dosis kann auf 9 mg (zwei 4,5-mg-Tabletten) pro Tag erhöht werden.
• +-Woche 3: Die Dosis kann auf 18 mg (eine 18-mg-Tablette) pro Tag erhöht werden.
• +-Woche 4: Bei Kindern ab einem Gewicht von 40 kg kann die Dosis auf 36 mg (zwei 18-mg-Tabletten) pro Tag erhöht werden.
• +Die Dosis kann jederzeit im Ermessen des Arztes und gemäss dem Ansprechen des Patienten verringert (bis auf 4,5 mg pro Tag) oder erhöht (bis zu 36 mg pro Tag bei Kindern ab einem Gewicht von 40 kg oder 18 mg pro Tag bei Kindern unter einem Gewicht von 40 kg) werden.
• +Die Tagesgesamtdosis sollte als Einzeldosis am Morgen während des Frühstücks verabreicht werden.
• -Die häufigsten im Zusammenhang mit Pitolisant gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind Schlaflosigkeit (8,4 %), Kopfschmerzen (7,7 %), Übelkeit (4,8 %), Angst (2,1 %), Reizbarkeit (1,8 %), Schwindelgefühl (1,4 %), Depressionen (1,3 %), Tremor (1,2 %), Schlafstörungen (1,1 %), Ermüdung (1,1 %), Erbrechen (1,0 %), Vertigo (1,0 %), Dyspepsie (1,0 %), Gewichtszunahme (0,9 %) und Schmerzen im Oberbauch (0,9 %). Die schwerwiegendsten UAW sind abnormaler Gewichtsverlust (0,09 %) und Spontanabort (0,09 %).
• +Die häufigsten im Zusammenhang mit Pitolisant bei Erwachsenen gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind Schlaflosigkeit (8,4 %), Kopfschmerzen (7,7 %), Übelkeit (4,8 %), Angst (2,1 %), Reizbarkeit (1,8 %), Schwindelgefühl (1,4 %), Depressionen (1,3 %), Tremor (1,2 %), Schlafstörungen (1,1 %), Ermüdung (1,1 %), Erbrechen (1,0 %), Vertigo (1,0 %), Dyspepsie (1,0 %), Gewichtszunahme (0,9 %) und Schmerzen im Oberbauch (0,9 %). Die schwerwiegendsten UAW sind abnormaler Gewichtsverlust (0,09 %) und Spontanabort (0,09 %).
• -Gelegentlich: Leberenzyme erhöht erhöhte Gamma-Glutamyltransferase Werte.
• +Gelegentlich: Leberenzyme erhöht, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase Werte.
• +Pädiatrische Population (Alter 6 bis 17 Jahre)
• +Kinder und Jugendliche wurden in einer doppelblinden, multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Studie untersucht; insgesamt wurden 73 Kinder und Jugendliche mit Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie 8 Wochen lang mit Pitolisant behandelt.
• +Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen waren den bei Erwachsenen beobachteten ähnlich. Die in dieser Population am häufigsten berichteten UAW waren Kopfschmerzen (11 %), Schlaflosigkeit (5,5 %) und Hypertonie (2,7 %). Daten zu möglichen Risiken bei längerer Einnahme liegen bislang nicht vor.
• +Erwachsene
• +
• -Die Zulassungsstudie (Harmony 1) mit flexibler Dosisanpassung, in der das Prüfpräparat mit Placebo und Modafinil (400 mg/Tag) verglichen wurde, umfasste 94 Patienten (31 Patienten wurden mit Pitolisant behandelt, 30 mit Placebo und 33 mit Modafinil). Die Anfangsdosis betrug 9 mg einmal täglich und wurde entsprechend der Wirksamkeit, dem Ansprechen und der Verträglichkeit in Abständen von einer Woche auf 18 mg bzw. 36 mg einmal täglich erhöht. Die meisten Patienten (60 %) erreichten eine Dosierung von 36 mg einmal täglich. Um die Wirksamkeit von Pitolisant auf die exzessive Tagesschläfrigkeit zu beurteilen, wurde der Score (Punktwert) auf dem Epworth-Test zur Tagesschläfrigkeit (Epworth Sleepiness Scale; ESS) als primäres Wirksamkeitskriterium herangezogen. Die Ergebnisse bei Anwendung von Pitolisant waren jenen in der Placebogruppe signifikant überlegen (mittlerer Unterschied: -3,33; 95%-KI [-5,83 bis - 0,83]; p <0,05), unterschied sich jedoch nicht signifikant von den Ergebnissen in der Modafinil- Gruppe (mittlerer Unterschied: 0,12; 95%-KI [-2,5 bis 2,7]). Für die beiden wirkstoffhaltigen Substanzen wurde ein ähnlicher wachheitsfördernder Effekt ermittelt (Abbildung 1).
• -Abbildung 1: Veränderungen des Punktwertes im Epworth-Test zur Tagesschläfrigkeit (Epworth Sleepiness Scale; ESS) (Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts [SEM]) von der Baseline bis Woche 8 in der Studie Harmony 1
• +Die Zulassungsstudie (Harmony I) mit flexibler Dosisanpassung, in der das Prüfpräparat mit Placebo und Modafinil (400 mg/Tag) verglichen wurde, umfasste 94 Patienten (31 Patienten wurden mit Pitolisant behandelt, 30 mit Placebo und 33 mit Modafinil). Die Anfangsdosis betrug 9 mg einmal täglich und wurde entsprechend der Wirksamkeit, dem Ansprechen und der Verträglichkeit in Abständen von einer Woche auf 18 mg bzw. 36 mg einmal täglich erhöht. Die meisten Patienten (60 %) erreichten eine Dosierung von 36 mg einmal täglich. Um die Wirksamkeit von Pitolisant auf die exzessive Tagesschläfrigkeit zu beurteilen, wurde der Score (Punktwert) auf dem Epworth-Test zur Tagesschläfrigkeit (Epworth Sleepiness Scale; ESS) als primäres Wirksamkeitskriterium herangezogen. Die Ergebnisse bei Anwendung von Pitolisant waren jenen in der Placebogruppe signifikant überlegen (mittlerer Unterschied: -3,33; 95%-KI [-5,83 bis - 0,83]; p <0,05), unterschied sich jedoch nicht signifikant von den Ergebnissen in der Modafinil- Gruppe (mittlerer Unterschied: 0,12; 95%-KI [-2,5 bis 2,7]). Für die beiden wirkstoffhaltigen Substanzen wurde ein ähnlicher wachheitsfördernder Effekt ermittelt (Abbildung 1).
• +Abbildung 1: Veränderungen des Punktwertes im Epworth-Test zur Tagesschläfrigkeit (Epworth Sleepiness Scale; ESS) (Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts [SEM]) von der Baseline bis Woche 8 in der Studie Harmony I
• +Pädiatrische Population
• +Die Wirksamkeit von Pitolisant bis zu einer Dosis von 36 mg einmal täglich wurde für die Behandlung von Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie bei Kindern im Alter von 6 bis unter 18 Jahren im Rahmen einer 8-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie untersucht. Die Studie umfasste 110 Patienten (72 Patienten in der Pitolisant-Gruppe, 38 Patienten in der Placebo-Gruppe). Die Anfangsdosis betrug 4,5 mg einmal täglich und wurde entsprechend der Wirksamkeit, dem Ansprechen und der Verträglichkeit in Abständen von 1 Woche auf 18 mg bzw. 36 mg einmal täglich erhöht. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg wurde eine Höchstdosis von 18 mg beibehalten. Die meisten Patienten (60 %) erreichten eine Dosierung von 36 mg einmal täglich. 35 Patienten (31,8 %) waren 6 bis 11 Jahre alt und 75 Patienten (68,2 %) waren 12 bis unter 18 Jahre alt. Um die Wirksamkeit von Pitolisant bei übermässiger Schläfrigkeit während des Tages (Excessive Daytime Sleepiness, EDS) und Kataplexie (Cateplexy, CTP) zu beurteilen, wurde der Gesamt-Punktwert auf der Ullanlinna Narcolepsy Scale (UNS) als primäres Wirksamkeitskriterium herangezogen, das als Veränderung vom Studienbeginn bis zum Ende des doppelblinden Zeitraums bewertet wurde. Der geschätzte Unterschied des Kleinste-Quadrate-Mittelwerts (SE, Standardfehler) [95-%-KI] auf der UNS zwischen den Behandlungsgruppen (Pitolisant minus Placebo) betrug -3,69 (1,37) [-6,38; -0,99], p = 0,0073. Sekundäre Endpunkte waren die Paediatric Daytime Sleepiness Scale (Skala zur Tagesschläfrigkeit bei Kindern und Jugendlichen, PDSS), der UNS-cataplexy (CTP) subscore und die wöchentliche Kataplexierate (Weekly Rate of Cataplexy, WRC). Der geschätzte Unterschied des Kleinste-Quadrate-Mittelwerts (SE, Standardfehler) [95-%-KI] beim PDSS-Gesamt-Punktwert zwischen den Behandlungsgruppen (Pitolisant minus Placebo) betrug -3,41 (1,07) [-5,52; -1,31], p = 0,0015. In der Untergruppe der Patienten mit Narkolepsie Typ 1, für die bei Aufnahme in die Studie kein Mindestmass an Kataplexie erforderlich war (n = 61 in der Pitolisant-Gruppe; n = 29 in der Placebo-Gruppe), betrug der geschätzte Unterschied des Kleinste-Quadrate-Mittelwerts (SE, Standardfehler) [95% KI] des UNS-CTP-Subscores zwischen den Behandlungsgruppen (Pitolisant minus Placebo) -1,77 (0,78) [-3,29; -0,24], p=0,0229, und das Ratenverhältnis zwischen der WRC in der Pitolisant-Gruppe und der WRC in der Placebo-Gruppe fiel, bereinigt um den Ausgangswert, zugunsten von Pitolisant aus (0,42 [95-%-KI: 0,18; 1,01], p = 0,0540).
• +Tabelle 1: Übersicht über die Ergebnisse der Wirksamkeit nach 8 Wochen in der pädiatrischen Phase-3-Studie
• + Placebo (n = 38) Pitolisant (n = 72)
• +Ullanlinna Narcolepsy Scale (UNS)
• +Gesamtergebnis
• +Mittelwert bei Studienbeginn (SD) Mittelwert am Ende der Behandlung (SD) Kleinste-Quadrate-Mittelwert (SE) – Veränderung gegenüber dem Ausgangswert Schätzung, 95% KI p-Wert 23.68 (9.08) 21.77 (9.25) -2.60 (1.35) 24.63 (7.80) 18.23 (8.14) -6.29 (1.14) -3.69 (-6.38; -0.99) 0.0073
• +Paediatric Daytime Sleepiness Score (PDSS)
• +Mittelwert bei Studienbeginn (SD) Mittelwert am Ende der Behandlung (SD) Kleinste-Quadrate-Mittelwert (SE) – Veränderung gegenüber dem Ausgangswert Schätzung, 95% KI p-Wert 20.00 (3.49) 17.96 (5.60) -2.11 (0.89) 20.16 (3.64) 14.57 (5.37) -5.53 (0.66) -3.41 (-5.52; -1.31) 0.0015
• + Placebo (n = 29) Pitolisant (n = 61)
• +UNS-Cataplexy Subscore*
• +Mittelwert bei Studienbeginn (SD) Mittelwert am Ende der Behandlung (SD) Kleinste-Quadrate-Mittelwert (SE) – Veränderung gegenüber dem Ausgangswert Schätzung, 95% KI p-Wert 9.03 (4.33) 8.07 (4.62) -1.12 (0.64) 8.93 (3.96) 6.02 (4.00) -2.88 (0.44) -1.77 (-3.29; -0.24) 0.0229
• +Weekly Rate of Cataplexy, WRC*
• +Mittelwert bei Studienbeginn (SD) Kleinste-Quadrate-Mittelwert (SE) Schätzung, 95% KI p-Wert 13.44 (26.92) 5.05 (0.37) 8.63 (17.73) 2.14 (0.27) 0.42 (0.18; 1.01) 0.0540
• +
• +*nur bei Patienten mit Narkolepsie Typ I bestimmt
• +SD: Standardabweichung (standard deviation); SE: Standardfehler (standard error); KI: Konfidenzintervall
• +Abbildung 3: Veränderung des mittleren Gesamt-Punktwerts auf der Ullanlinna Narcolepsy Scale (Mittelwert ± SEM) vom Studienbeginn bis zum Ende der Behandlung (vollständiges Analyseset)
• +(image)
• +Studienbeginn = [V1-Punktwert (T -14) + V2-Punktwert (T 0)]/2
• +Ende der Behandlung = [V6-Punktwert (T 49) + V7-Punktwert (T 56)]/2
• +SEM = Standardfehler des Mittelwerts
• -Die Exposition gegenüber Pitolisant war bei den schlechten CYP2D6-Metabolisierern nach einer Einzeldosis und im Fließgleichgewicht höher: Cmax und AUC(0-tau) waren an Tag 1 ca. 2,7- bzw. 3,2-fach und an Tag 7 ca. 2,1- bzw. 2,4-fach erhöht. Die Serumhalbwertszeit von Pitolisant war bei schlechten CYP2D6-Metabolisierern im Vergleich zu den extensiven Metabolisierern länger.
• +Die Exposition gegenüber Pitolisant war bei den schlechten CYP2D6-Metabolisierern nach einer Einzeldosis und im Fliessgleichgewicht höher: Cmax und AUC(0-tau) waren an Tag 1 ca. 2,7- bzw. 3,2-fach und an Tag 7 ca. 2,1- bzw. 2,4-fach erhöht. Die Serumhalbwertszeit von Pitolisant war bei schlechten CYP2D6-Metabolisierern im Vergleich zu den extensiven Metabolisierern länger.
• +Pädiatrische Population
• +Die Pharmakokinetik von Pitolisant in einer Dosierung von 18 mg bei Kindern im Alter von 6 bis unter 18 Jahren mit Narkolepsie wurde in einer multizentrischen Studie mit Gabe einer Einzeldosis untersucht. In einer populationspharmakokinetischen (PK)-Analyse mit einem körpergewichtsabhängigen Modell ist die systemische Exposition gegenüber Pitolisant bei einer Dosis von 18 mg, geschätzt durch Cmax und AUC0-10h, bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg etwa 3-mal höher und bei Jugendlichen mit einem Körpergewicht über 40 kg im Vergleich zu erwachsenen Patienten 2-mal höher. Daher sollte die Dosistitration mit der niedrigsten Dosis von 4,5 mg beginnen und bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg auf 18 mg begrenzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
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• -Februar 2023
• +Oktober 2023