• +Dabigatran.
• -Alfuzosin KONTRAINDIZIERT aufgrund potentieller Hypotonie infolge einer Erhöhung der Alfuzosin-Plasmakonzentration (Hemmumng von CYP3A4).
• +Alfuzosin KONTRAINDIZIERT aufgrund potentieller Hypotonie infolge einer Erhöhung der Alfuzosin-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).
• +Antikoagulantien
• +Dabigatran KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir oder Cobicistat zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Dabigatran führen kann. Dies kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen.
• +
• -Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Topiramat KONTRAINDIZIERT aufgrund des Risikos einer Abnahme der Konzentration von Darunavir, Ritonavir oder Cobicistat, was zu einem Verlust der Wirsamkeit von Darunavir Mylan führen kann (Induktion von CYP450 durch Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Topiramat.
• -Carbamazepin KONTRAINDIZIERT, weil sich bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin und Darunavir Mylan/Cobicistat die Plasmakonzentrationen con Cobicistat und von Darunavir verringern können. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen.
• +Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Topiramat KONTRAINDIZIERT aufgrund des Risikos einer Abnahme der Konzentration von Darunavir, Ritonavir oder Cobicistat, was zu einem Verlust der Wirksamkeit von Darunavir Mylan führen kann (Induktion von CYP450 durch Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Topiramat).
• +Carbamazepin KONTRAINDIZIERT, weil sich bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin und Darunavir Mylan/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und von Darunavir verringern können. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen.
• -Colchicin KONTRAINDIZIERT bei Patienten mit gestörter Nieren- und Leberfunktion, da die Colchicin-Toxizität erhöht sein kann. Dosierungsempfehlungen für Patienten mit normaler Nieren und Leberfunktion siehe unten. Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Darunavir Mylan/Ritonavir kann als Folge einer Hemmung von CYP3A und/oder P-Glykoprotein die Exposition gegenüber Colchicin erhöhen.
• +Colchicin KONTRAINDIZIERT bei Patienten mit gestörter Nieren- und Leberfunktion, da die Colchicin-Toxizität erhöht sein kann. Dosierungsempfehlungen für Patienten mit normaler Nieren und Leberfunktion siehe unten. Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Darunavir Mylan/Ritonavir kann als Folge einer Hemmung von CYP3A4 und/oder P-Glykoprotein die Exposition gegenüber Colchicin erhöhen.
• -Apixaban, Dabigatranetexilat, Rivaroxaban
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat mit diesen Antikoagulantien kann die Konzentration dieser Antikoagulantien erhöhen (Inhibition von CYP3A und/oder P Glykoprotein). Die Kombination von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und Rivaroxaban wird nicht empfohlen. Die Kombination von Darunavir Mylan/Ritonavir und Dabigatranetexilat sollte mit Vorsicht angewendet werden und wird nicht empfohlen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Mylan/Cobicistat und Apixaban oder Dabigatranetexilat wird nicht empfohlen. Die empfohlene Dosis von Apixaban in Kombination mit Darunavir Mylan/Ritonavir beträgt 2.5 mg zweimal täglich. Dies jedoch nur falls die Kombination unbedingt erforderlich ist. Eine klinische Überwachung wird empfohlen.
• +Direkte orale Antikoagulantien (DOACs): Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat mit diesen Antikoagulantien kann die Konzentration dieser Antikoagulantien erhöhen (Inhibition von CYP3A und/oder P Glykoprotein),was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Die Kombination von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und Rivaroxaban wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Mylan/Cobicistat und Apixaban wird nicht empfohlen. Die empfohlene Dosis von Apixaban in Kombination mit Darunavir Mylan/Ritonavir beträgt 2.5 mg zweimal täglich. Dies jedoch nur falls die Kombination unbedingt erforderlich ist. Eine klinische Überwachung wird empfohlen. Eine klinische Überwachung und/oder Dosisanpassung werden empfohlen, wenn Edoxaban mit Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat angewendet wird.
• -Bei gleichzietiger Anwendung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat mit Clonazepam können sich die Konzentrationen von Clonazepam erhöhen.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat mit Clonazepam können sich die Konzentrationen von Clonazepam erhöhen.
• -Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Ketoconazol ( 200 mg zweimal täglich) mit Darunavir /Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) wurde die Ketoconazol- und die Darunavir-Exposition um 212% resp. 42%, erhöht. Ist eine gleichzeitige Verabreichung erforderlich, so sollte die Tagesdosis von Ketoconazol bzw. Itraconazol 200 mg nicht überschreiten.
• +Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Ketoconazol (200 mg zweimal täglich) mit Darunavir /Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) wurde die Ketoconazol- und die Darunavir-Exposition um 212% resp. 42%, erhöht. Ist eine gleichzeitige Verabreichung erforderlich, so sollte die Tagesdosis von Ketoconazol bzw. Itraconazol 200 mg nicht überschreiten.
• +Glecaprevir/Pibrentasvir
• +Die gleichzeitige Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan Cobicistat kann die Exposition gegenüber Glecaprevir und Pibrentasvir erhöhen (Hemmung von P-gp, BCRP und/oder OATP1B1/3).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir und Darunavir Mylan/Cobicistat mit Glecaprevir/Pibrentasvir wird nicht empfohlen.
• +
• -Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Cobicistat (800/150 mg täglich) und Atorvastatin (10 mg täglich) zeigten eine Erhöhung der Atorvastatin-Exposition um das 3,9-fache.
• +Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Cobicistat (800/150 mg täglich) und Atorvastatin (10 mg täglich) zeigten eine Erhöhung der Atorvastatin-Exposition um das 3,9fache.
• -In einer Interaktionsstudie wurde eine vergleichbare systemische Sildenafil-Exposition beobachtet, sowohl bei einmaliger Einnahme von 100 mg Sildenafil allein, als auch bei einmaliger Einnahme von 25 mg Sildenafil in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich). Die gleichzeitige Verwendung von PDE-5-Hemmern und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat zur Behandlung der erektilen Dysfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist die gleichzeitige Verwendung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat mit Sildenafil oder Tadalafil angezeigt, so sollte die Einzeldosis von Sildenafil innert 48 Stunden 25 mg nicht übersteigen und Tadalafil in maximalen Einzeldosen von 10 mg innert 72 Stunden verabreicht werden. Die gleichzeitige Verabreichung mit Vardenafil ist kontraindiziert mit Darunavir Mylan/Ritonavir, während eine Dosisanpassung mit Darunavir Mylan/Cobicistat empfohlen wird (Vardenafil Einzeldosen von höchstens 2.5 mg in 72 Std.). Die gleichzeitige Verabreichung mit Avanafil wird mit Darunavir Mylan/Ritonavir nicht empfohlen und ist mit Darunavir Mylan/Cobicistat kontraindiziert.
• +In einer Interaktionsstudie wurde eine vergleichbare systemische Sildenafil-Exposition beobachtet, sowohl bei einmaliger Einnahme von 100 mg Sildenafil allein, als auch bei einmaliger Einnahme von 25 mg Sildenafil in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich). Die gleichzeitige Verwendung von PDE-5-Hemmern und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat zur Behandlung der erektilen Dysfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist die gleichzeitige Verwendung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat mit Sildenafil oder Tadalafil angezeigt, so sollte die Einzeldosis von Sildenafil innert 48 Stunden 25 mg nicht übersteigen und Tadalafil in maximalen Einzeldosen von 10 mg innert 72 Stunden verabreicht werden. Die gleichzeitige Verabreichung mit Vardenafil ist kontraindiziert mit Darunavir Mylan/Ritonavir, während eine Dosisanpassung mit Darunavir Mylan/Cobicistat empfohlen wird (Vardenafil Einzeldosen von höchstens 2,5 mg in 72 Std). Die gleichzeitige Verabreichung mit Avanafil wird mit Darunavir Mylan/Ritonavir nicht empfohlen und ist mit Darunavir Mylan/Cobicistat kontraindiziert.
• -Darunavir Mylan sollte zusammen mit einem pharmakokinetischen Verstärker wie Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden. Die einmal tägliche Gabe von 150 mg Cobicistat mit 800 mg Darunavir erhöht die systemische Exposition von Darunavir auf ähnlcihe Weise wie Ritonavir. Darunavir Mylan sollte nicht in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden, die auch ein pharmakokinetisches Verstärken mit Ritonavir oder Cobicistat erfordern, da keine Dosierungsempfehlungen für solche Kombinationen vorliegen. Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat soll nicht zusammen mit Arzneimitteln oder Therapieregimen angewendet werden, die Ritonavir oder Cobicistat enthalten.
• +Darunavir Mylan sollte zusammen mit einem pharmakokinetischen Verstärker wie Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden. Die einmal tägliche Gabe von 150 mg Cobicistat mit 800 mg Darunavir erhöht die systemische Exposition von Darunavir auf ähnliche Weise wie Ritonavir. Darunavir Mylan sollte nicht in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden, die auch ein pharmakokinetisches Verstärken mit Ritonavir oder Cobicistat erfordern, da keine Dosierungsempfehlungen für solche Kombinationen vorliegen. Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat soll nicht zusammen mit Arzneimitteln oder Therapieregimen angewendet werden, die Ritonavir oder Cobicistat enthalten.
• +Die nachfolgende Tabelle zeigt Daten zur Wirksamkeit der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analyse der ARTEMIS-Studie:
• +
• -Für Informationen zu den pharmakologischen Eigenschaften von Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.
• +Für Informationen zu den pharmakokinetischen Eigenschaften von Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.
• -Nach einer einmaligen oralen Dosis von 600 mg Darunavir in der Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir lagen die Mittelwerte (SD) von Cmax bei gesunden Probanden bei 5627 (924) ng/ml und von AUCunendl. bei 92340 (20020) ng × h/ml. Nach mehreren Dosen von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 2× täglich betrugen die Mittelwerte (SD) von Cmax 5736 (1879) ng/ml und von AUC12 48243 (22605) ng × h/ml.
• +Nach einer einmaligen oralen Dosis von 600 mg Darunavir in der Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir lagen die Mittelwerte (SD) von Cmax bei gesunden Probanden bei 5627 (924) ng/ml und von AUCunendl. bei 92340 (20020) ng × h/ml. Nach mehreren Dosen von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 2× täglich betrugen die Mittelwerte (SD) von Cmax 5736 (1879) ng/ml und von AUC12h 48243 (22605) ng × h/ml.
• -Nach einer 400/100 mg-14C -Darunavir/Ritonavir-Dosis wurden ungefähr 79,5% der verabreichten Dosis von 14C -Darunavir in den Faezes und 13,9% im Urin wiedergefunden. Das unveränderte Darunavir machte in den Faezes ungefähr 41,2% und im Urin ungefähr 7,7% der verabreichten Dosis aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit betrug in der Kombination mit Ritonavir ungefähr 15 Stunden und in der Kombination mit Cobicistat ungefähr 11 Stunden. Die intravenöse Clearance von Darunavir allein (150 mg) war 32,8 l/Stunde und in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir 5,9 l/Stunde.
• +Nach einer 400/100 mg-14C -Darunavir/Ritonavir-Dosis wurden ungefähr 79,5% der verabreichten Dosis von 14C -Darunavir in den Fäzes und 13,9% im Urin wiedergefunden. Das unveränderte Darunavir machte in den Fäzes ungefähr 41,2% und im Urin ungefähr 7,7% der verabreichten Dosis aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit betrug in der Kombination mit Ritonavir ungefähr 15 Stunden und in der Kombination mit Cobicistat ungefähr 11 Stunden. Die intravenöse Clearance von Darunavir allein (150 mg) war 32,8 l/Stunde und in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir 5,9 l/Stunde.
• -In einer an Ratten durchgeführten Studie gab es bei einer Darunavir-Behandlung mit bis zu 1000 mg/kg/Tag und Expositionsspiegeln unter (AUC = 0,5 fach) jenen beim Menschen bei der klinisch empfohlenen Dosis keine Unterschiede hinsichtlich Paarungsverhalten und Fertilität.
• +In einer an Ratten durchgeführten Studie gab es bei einer Darunavir-Behandlung mit bis zu 1000 mg/kg/Tag und Expositionsspiegeln unter (AUC = 0,5-fach) jenen beim Menschen bei der klinisch empfohlenen Dosis keine Unterschiede hinsichtlich Paarungsverhalten und Fertilität.
• -August 2018.
• -[Version 102 D]
• +April 2019.
• +[Version 103 D]