• -Darunavirum (corresp. Darunavirum ethanolum).
• +Darunavirum.
• -Pädiatrische Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung (Alter 3 bis <18 Jahre, s. «Eigenschaften/Wirkungen»)
• +Pädiatrische Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung (Alter 3 bis <18 Jahre, siehe «Eigenschaften/Wirkungen»)
• -# Die Dosierungsempfehlung für ein Körpergewicht von 10 bis 12 kg beruht auf Extrapolationen. Bei der Behandlung von Kindern mit einem Körpergewicht von 10 bis 12 kg ist Vorsicht geboten.
• +# Die Dosierungsempfehlung für ein Körpergewicht von 10 bis 12 kg beruht auf Extrapolationen. Bei
• +der Behandlung von Kindern mit einem Körpergewicht von 10 bis 12 kg ist Vorsicht geboten.
• -≥40 kg 600 mg (6 ml)b Darunavir/100 mg (1.2 ml) Ritonavira
• +≥40 kg 600 mg (6 ml) Darunavir/100 mg (1.2 ml) Ritonavira
• -a Ritonavir orale Suspension: 80 mg/ml
• +a Ritonavir orale Suspension: 80 mg/ml.
• -Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat während der Schwangerschaft führt zu einer niedrigen Darunavir-Exposition (siehe «Pharmakokinetik Kinetik spezieller Patientengruppen Schwangerschaft und Postpartum»).
• -Daher sollte während der Schwangerschaft keine Therapie mit Darunavir/Cobicistat eingeleitet werden, und Frauen, die während einer Therapie mit Darunavir/Cobicistat schwanger werden, sollten auf ein anderes Regime umgestellt werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat während der Schwangerschaft führt zu einer niedrigen Darunavir-Exposition (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen/Schwangerschaft und Postpartum»).
• +Daher sollte während der Schwangerschaft keine Therapie mit Darunavir/Cobicistat eingeleitet werden, und Frauen, die während einer Therapie mit Darunavir/Cobicistat schwanger werden, sollten auf ein anderes Regime umgestellt werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Darunavir Viatris soll bei Kindern unter 3 Jahren nicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
• +Darunavir Viatris soll bei Kindern unter 3 Jahren nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
• -Schwerwiegende Hautreaktionen, die von Fieber und/oder einer Erhöhung der Transaminasen begleitet sein können, wurden während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (n= 3063) bei 0.4% der Patienten berichtet. Stevens-Johnson Syndrom wurde selten (<0.1%) berichtet; toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und akutes generalisiertes pustulöses Exanthem wurden während der Postmarketing-Phase sehr selten (<0.01%) berichtet. Setzen Sie die Behandlung mit Darunavir Viatris unverzüglich ab, falls Anzeichen oder Symptome einer schwerwiegenden Hautreaktion auftreten. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautauschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Erschöpfung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.
• -Hautausschlag (alle Schweregrade, unabhängig von der Kausalität) trat bei 10.3% der mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten auf (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die berichteten Hautausschläge waren meist leichter bis mässiger Natur und traten oft während der ersten vier Behandlungswochen auf und klangen im weiteren Verlauf der Therapie wieder ab. Die Therapieabbruchrate wegen Hautausschlag lag bei 0.5% mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten.
• +Schwerwiegende Hautreaktionen, die von Fieber und/oder einer Erhöhung der Transaminasen begleitet sein können, wurden während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N=3063) bei 0.4% der Patienten berichtet. Stevens-Johnson Syndrom wurde selten (<0.1%) berichtet; toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und akutes generalisiertes pustulöses Exanthem wurden während der Postmarketing-Phase sehr selten (<0.01%) berichtet. Setzen Sie die Behandlung mit Darunavir Viatris unverzüglich ab, falls Anzeichen oder Symptome einer schwerwiegenden Hautreaktion auftreten. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautauschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Erschöpfung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.
• +Hautausschlag (alle Schweregrade, unabhängig von der Kausalität) trat bei 10.3% der mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die berichteten Hautausschläge waren meist leichter bis mässiger Natur und traten oft während der ersten vier Behandlungswochen auf und klangen im weiteren Verlauf der Therapie wieder ab. Die Therapieabbruchrate wegen Hautausschlag lag bei 0.5% mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten.
• -Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z.B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) ist unter Darunavir Viatris/Ritonavir berichtet worden. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (n= 3063) wurde Hepatitis bei 0.5% der Patienten berichtet, die eine Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten.
• +Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z.B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) ist unter Darunavir Viatris/Ritonavir berichtet worden. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N=3063) wurde Hepatitis bei 0.5% der Patienten berichtet, die eine Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten.
• -Eine Analyse der Pharmakokinetik in speziellen Populationen ergab, dass die Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und 60 ml/min, n= 20) nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe «Kontraindikationen bei schwerer Niereninsuffizienz»). Da Darunavir, Cobicistat und Ritonavir in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Eine Analyse der Pharmakokinetik in speziellen Populationen ergab, dass die Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und 60 ml/min, N=20) nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe «Kontraindikationen bei schwerer Niereninsuffizienz»). Da Darunavir, Cobicistat und Ritonavir in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ivabradin Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Viatris /Ritonavir oder Darunavir Viatris /Cobicistat mit Ivabradin ist kontraindiziert.
• +Ivabradin Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat mit Ivabradin ist kontraindiziert.
• -Raltegravir400 mg enthält max. 4.33 mg Natrium.
• -1 Filmtablette zu 600 mg enthält max. 6.5 mg Natrium.
• -1 Filmtablette zu 800 mg enthält max. 3.65 mg Natrium.
• +Raltegravir
• -In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (800/100 mg, 1× täglich) und Rilpivirin (150 mg, 1× täglich) wurde kein klinisch relevanter Effekt auf die Darunavir-Exposition beobachtet. Die Rilpivirin-Exposition nahm um 130% (2.3mal) zu, wenn es in Kombination mit Darunavir/Ritonavir verabreicht wurde. Da der Unterschied nicht als klinisch relevant angesehen wird, kann die Kombination von Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat und Rilpivirin ohne Dosisanpassung verwendet werden.
• +In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (800/100 mg, 1× täglich) und Rilpivirin (150 mg, 1× täglich) wurde kein klinisch relevanter Effekt auf die Darunavir-Exposition beobachtet. Die Rilpivirin-Exposition nahm um 130% (2.3-mal) zu, wenn es in Kombination mit Darunavir/Ritonavir verabreicht wurde. Da der Unterschied nicht als klinisch relevant angesehen wird, kann die Kombination von Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat und Rilpivirin ohne Dosisanpassung verwendet werden.
• -In einer Interaktionsstudie wurde eine vergleichbare systemische Sildenafil-Exposition beobachtet, sowohl bei einmaliger Einnahme von 100 mg Sildenafil allein als auch bei einmaliger Einnahme von 25 mg Sildenafil in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich). Die gleichzeitige Verwendung von PDE-5-Hemmern und Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat zur Behandlung der erektilen Dysfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist die gleichzeitige Verwendung von Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat mit Sildenafil oder Tadalafil angezeigt, so sollte die Einzeldosis von Sildenafil innert 48 Stunden 25 mg nicht übersteigen und Tadalafil in maximalen Einzeldosen von 10 mg innert 72 Stunden verabreicht werden. Die gleichzeitige Verabreichung mit Vardenafil ist kontraindiziert mit Darunavir Viatris/Ritonavir, während eine Dosisanpassung mit Darunavir Viatris/Cobicistat empfohlen wird (Vardenafil Einzeldosen von höchstens 2.5 mg in 72 Std). Die gleichzeitige Verabreichung mit Avanafil wird mit Darunavir Viatris/Ritonavir nicht empfohlen und ist mit Darunavir Viatris/Cobicistat kontraindiziert.
• +In einer Interaktionsstudie wurde eine vergleichbare systemische Sildenafil-Exposition beobachtet, sowohl bei einmaliger Einnahme von 100 mg Sildenafil allein als auch bei einmaliger Einnahme von 25 mg Sildenafil in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich). Die gleichzeitige Verwendung von PDE-5-Hemmern und Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat zur Behandlung der erektilen Dysfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist die gleichzeitige Verwendung von Darunavir Viatris/Ritonavir oder Darunavir Viatris/Cobicistat mit Sildenafil oder Tadalafil angezeigt, so sollte die Einzeldosis von Sildenafil innert 48 Stunden 25 mg nicht übersteigen und Tadalafil in maximalen Einzeldosen von 10 mg innert 72 Stunden verabreicht werden. Die gleichzeitige Verabreichung mit Vardenafil ist kontraindiziert mit Darunavir Viatris/Ritonavir, während eine Dosisanpassung mit Darunavir Viatris/Cobicistat empfohlen wird (Vardenafil Einzeldosen von höchstens 2.5 mg in 72 Stunden). Die gleichzeitige Verabreichung mit Avanafil wird mit Darunavir Viatris/Ritonavir nicht empfohlen und ist mit Darunavir Viatris/Cobicistat kontraindiziert.
• -Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Proteaseinhibitoren:
• +Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Proteaseinhibitoren
• -Gleichzeitige Verabreichung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln:
• +Gleichzeitige Verabreichung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln
• -Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Arzneimitteln:
• +Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Arzneimitteln
• -Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Proteaseinhibitoren:
• +Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Proteaseinhibitoren
• -Gleichzeitige Verabreichung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln:
• +Gleichzeitige Verabreichung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln
• -Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Arzneimitteln:
• +Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Arzneimitteln
• -Als häufigste (≥1%) schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung (Grad 3–4) wurden Normabweichung der Laborwerte (anormale Lebertests, erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Pankreaslipase und –Amylase sowie erhöhte Glucosespiegel) beobachtet. Alle anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen vom Schweregrad 3 und 4 traten bei weniger als 1% der Patienten auf.
• +Als häufigste (≥1%) schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung (Grad 3–4) wurden Normabweichung der Laborwerte (anormale Lebertests, erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Pankreaslipase und -Amylase sowie erhöhte Glucosespiegel) beobachtet. Alle anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen vom Schweregrad 3 und 4 traten bei weniger als 1% der Patienten auf.
• -In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Reaktionen zumindest mässigen Schweregrades (>Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 1× 800/100 mg 1× täglich in der ARTEMIS-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung aufgeführt (192 Wochen) *.
• +In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Reaktionen zumindest mässigen Schweregrades (>Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 1× 800/100 mg 1× täglich in der ARTEMIS-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung aufgeführt (192 Wochen)*.
• - N= 343 N= 346
• + N=343 N=346
• -2 Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketing-Phase
• +2 Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketing-Phase.
• -Die in der ARTEMIS-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung aufgetretenen Laborauffälligkeiten des Grades 2–4 nach 192 Wochen sind in nachstehender Tabelle aufgeführt*:
• +Die in der ARTEMIS-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung aufgetretenen Laborauffälligkeiten des Grades 2–4 nach 192 Wochen sind in nachstehender Tabelle aufgeführt*.
• - N= 343 N= 346
• + N=343 N=346
• -In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Arzneimittelreaktionen zumindest mässigen Schweregrades (>Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 2× 600/100 mg täglich in der TITAN-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung aufgeführt (96 Wochen)*:
• +In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Arzneimittelreaktionen zumindest mässigen Schweregrades (>Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 2× 600/100 mg täglich in der TITAN-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung aufgeführt (96 Wochen)*.
• - N= 298 N= 297
• + N=298 N=297
• -2 Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketing-Phase
• +2 Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketing-Phase.
• -Die in der TITAN-Studie bei HIV-1 infizierten erwachsenen Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung aufgetretenen Laborauffälligkeiten des Grades 2–4 nach 96 Wochen sind in nachstehender Tabelle aufgeführt*:
• +Die in der TITAN-Studie bei HIV-1 infizierten erwachsenen Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung aufgetretenen Laborauffälligkeiten des Grades 2–4 nach 96 Wochen sind in nachstehender Tabelle aufgeführt*.
• - N= 298 N= 297
• + N=298 N=297
• -Die Sicherheitsprüfung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf den Sicherheitsdaten aus zwei Phase-II-Studien: DELPHI, eine 24-Wochen-Analyse in der 80 antiretroviral vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg Darunavir Filmtabletten in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, und ARIEL, eine 48 Wochen-Analyse in der 21 antiretroviral vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥10 kg bis <20 kg Darunavir orale Suspension in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Sicherheitsprüfung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf den Sicherheitsdaten aus zwei Phase-II-Studien: DELPHI, eine 24-Wochen-Analyse in der 80 antiretroviral vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg Darunavir Filmtabletten in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, und ARIEL, eine 48 Wochen-Analyse in der 21 antiretroviral vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥10 kg bis <20 kg Darunavir orale Suspension in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Patienten aus dem klinischen Studienprogramm, die gleichzeitig mit dem Hepatitis B- oder C-Virus infiziert waren und Darunavir/Ritonavir erhielten, hatten häufiger erhöhte Leberenzymwerte, sonst jedoch keine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen oder Anomalien bei klinisch-chemischen Tests als Patienten ohne Koinfektion, die Darunavir/Ritonavir erhielten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die pharmakokinetische Exposition von koinfizierten Patienten war mit jener von Patienten ohne Koinfektion vergleichbar.
• +Patienten aus dem klinischen Studienprogramm, die gleichzeitig mit dem Hepatitis B- oder C-Virus infiziert waren und Darunavir/Ritonavir erhielten, hatten häufiger erhöhte Leberenzymwerte, sonst jedoch keine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen oder Anomalien bei klinisch-chemischen Tests als Patienten ohne Koinfektion, die Darunavir/Ritonavir erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die pharmakokinetische Exposition von koinfizierten Patienten war mit jener von Patienten ohne Koinfektion vergleichbar.
• -Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1.2 bis 8.5 nM (0.7 - 5.0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von <0.1 bis 4.3 nM.
• +Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1.2 bis 8.5 nM (0.7‒5.0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von <0.1 bis 4.3 nM.
• - Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N= 343 Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N= 294 Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich N= 296 Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich N= 298
• + Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N=343 Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N=294 Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich N=296 Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich N=298
• -a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA <50 Kopien/ml, ausser für TITAN (HIV-1 RNA <400 Kopien/ml)
• -b IAS-USA-Liste
• +a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA <50 Kopien/ml, ausser für TITAN (HIV-1 RNA <400 Kopien/ml).
• +b IAS-USA-Liste.
• -Behandlungserfolg Darunavir/ Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N= 343 Lopinavir/ Ritonavir 800/200 mg pro Tag N= 346 Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall der Differenz) Darunavir/ Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N= 343 Lopinavir/ Ritonavir 800/200 mg pro Tag N= 346 Behandlungsunterschied (95% Konfidenz-intervall der Differenz)
• +Behandlungserfolg Darunavir/ Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N=343 Lopinavir/ Ritonavir 800/200 mg pro Tag N=346 Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall der Differenz) Darunavir/ Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N=343 Lopinavir/ Ritonavir 800/200 mg pro Tag N=346 Behandlungsunterschied (95% Konfidenz-intervall der Differenz)
• -a Daten basierend auf Analysen in Woche 48
• -b Daten basierend auf Analysen in Woche 96
• -c Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus
• -d Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort
• -e Non-completer wird als «Versager» gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt
• +a Daten basierend auf Analysen in Woche 48.
• +b Daten basierend auf Analysen in Woche 96.
• +c Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus.
• +d Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort.
• +e Non-completer wird als «Versager» gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.
• -ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-erfahrenen HIV-1-infizierten Patienten mit HIV-1 RNA >1'000 Kopien/ml vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA >1'000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.
• +ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-erfahrenen HIV-1-infizierten Patienten mit HIV-1 RNA >1000 Kopien/ml vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA >1000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.
• -Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich + OBR N= 294 Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich + OBR N= 296 Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall der Differenz)
• +Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich + OBR N=294 Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich + OBR N=296 Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall der Differenz)
• -a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus
• -b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort
• -c Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX
• -d Differenz der Mittelwerte
• -e «Last Observation Carried Forward»-Bewertung
• +a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus.
• +b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort.
• +c Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX.
• +d Differenz der Mittelwerte.
• +e «Last Observation Carried Forward»-Bewertung.
• -Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der TITAN-Studie
• +Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der TITAN-Studie:
• -Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich + OBR N= 298 Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich + OBR N= 297 Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall der Differenz)
• +Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich + OBR N=298 Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich + OBR N=297 Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall der Differenz)
• -a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus
• -b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort
• -c NC=F
• +a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus.
• +b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort.
• +c NC=F.
• -Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen- und 96-Wochen-Auswertungen der gepoolten POWER-1- und POWER-2-Studien
• +Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen- und 96-Wochen-Auswertungen der gepoolten POWER-1- und POWER-2-Studien:
• -Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich N= 131 Kontrolle N= 124 Behandlungsunterschied Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich N= 131 Kontrolle N= 124 Behandlungsunterschied
• +Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich N=131 Kontrolle N=124 Behandlungsunterschied Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich N=131 Kontrolle N=124 Behandlungsunterschied
• -a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus
• -b «Last Observation Carried Forward»-Bewertung
• +a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus.
• +b «Last Observation Carried Forward»-Bewertung.
• -Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 24) auf Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) nach Baseline-Genotypa und Baseline-Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): «As treated»-Analyse der POWER- und DUET-Studien
• +Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 24) auf Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) nach Baseline-Genotypa und Baseline-Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): As treated-Analyse der POWER- und DUET-Studien
• -a Anzahl der Mutationen aus der Liste der Mutationen, die in Zusammenhang mit einer verminderten Ansprechrate auf Darunavir/Ritonavir stehen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V oder L89V)
• -b Veränderung der Empfindlichkeit als EC50
• -c «Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF» sind Patienten, die ENF nicht angewendet oder ENF nicht zum ersten Mal angewendet haben
• -d «Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENF» sind Patienten, die ENF zum ersten Mal angewendet haben
• +a Anzahl der Mutationen aus der Liste der Mutationen, die in Zusammenhang mit einer verminderten Ansprechrate auf Darunavir/Ritonavir stehen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V oder L89V).
• +b Veränderung der Empfindlichkeit als EC50.
• +c «Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF» sind Patienten, die ENF nicht angewendet oder ENF nicht zum ersten Mal angewendet haben.
• +d «Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENF» sind Patienten, die ENF zum ersten Mal angewendet haben.
• -Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/Ritonavir N= 80
• +Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/Ritonavir N=80
• -a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus
• +a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus.
• -Parameter Mittelwert ± Standardabweichung Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich N= 119
• +Parameter Mittelwert ± Standardabweichung Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich N=119
• -n= Anzahl Versuchspersonen mit Daten.
• +N= Anzahl Versuchspersonen mit Daten.
• -In-vitro-Experimente mit humanen Lebermikrosomen (HLM) weisen darauf hin, dass Darunavir hauptsächlich oxidativ metabolisiert wird. Darunavir wird extensiv durch das hepatische CYP-System metabolisiert, hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4. Eine 14C-Darunavir-Studie mit gesunden Probanden zeigte, dass die meiste Radioaktivität im Plasma nach einer 400/100 mg Darunavir/Ritonavir-Einzeldosis der Muttersubstanz zuzuschreiben ist. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert. Bei allen war die Wirkung mindestens 10 Mal geringer als die Wirkung von Darunavir gegen das Wildtyp-HIV.
• +In-vitro-Experimente mit humanen Lebermikrosomen (HLM) weisen darauf hin, dass Darunavir hauptsächlich oxidativ metabolisiert wird. Darunavir wird extensiv durch das hepatische CYP-System metabolisiert, hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4. Eine 14C-Darunavir-Studie mit gesunden Probanden zeigte, dass die meiste Radioaktivität im Plasma nach einer 400/100 mg Darunavir/Ritonavir-Einzeldosis der Muttersubstanz zuzuschreiben ist. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert. Bei allen war die Wirkung mindestens 10-mal geringer als die Wirkung von Darunavir gegen das Wildtyp-HIV.
• -Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei 74 vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahre mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg ergab, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosierungen zu einer Darunavir-Exposition führten, die mit derjenigen von Erwachsenen unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich vergleichbar war (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Medianwerte (Bereich) der AUC12h und C0h von Darunavir in dieser pädiatrischen Population betrugen 63'670 (33'527; 115'360) ng·h/ml bzw. 3'888 (1'836; 7'821) ng·h/ml.
• -Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei 19 antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg bis <20 kg ergab, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosierungen zu einer Darunavir-Exposition führten, die mit derjenigen bei Erwachsenen unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich vergleichbar war (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die medianen Werte (Bereich) der AUC12h und der C0h für Darunavir bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 10 bis <15 kg betrugen 62.0 (44.8; 131) μg·h/ml bzw. 4'126 (2'456; 9'361) ng/ml und 65.8 (56.2; 147) μg·h/ml bzw. 3'965 (3'046; 10'292) ng/ml bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 15 bis <20 kg.
• +Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei 74 vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahre mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg ergab, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosierungen zu einer Darunavir-Exposition führten, die mit derjenigen von Erwachsenen unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich vergleichbar war (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Medianwerte (Bereich) der AUC12h und C0h von Darunavir in dieser pädiatrischen Population betrugen 63'670 (33'527; 115'360) ng·h/ml bzw. 3888 (1836; 7821) ng·h/ml.
• +Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei 19 antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg bis <20 kg ergab, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosierungen zu einer Darunavir-Exposition führten, die mit derjenigen bei Erwachsenen unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich vergleichbar war (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die medianen Werte (Bereich) der AUC12h und der C0h für Darunavir bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 10 bis <15 kg betrugen 62.0 (44.8; 131) μg·h/ml bzw. 4126 (2456; 9361) ng/ml und 65.8 (56.2; 147) μg·h/ml bzw. 3965 (3046; 10'292) ng/ml bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 15 bis <20 kg.
• -Die Ergebnisse einer Massebilanzstudie mit 14C-Darunavir/Ritonavir zeigten, dass ungefähr 7.7% der verabreichten Darunavir-Dosis als unveränderte Substanz mit dem Urin ausgeschieden wird. Da Darunavir und Ritonavir stark an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden. Eine pharmakokinetische Populationsstudie zeigte, dass die Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und 60 ml/min, n= 20) nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Ergebnisse einer Massebilanzstudie mit 14C-Darunavir/Ritonavir zeigten, dass ungefähr 7.7% der verabreichten Darunavir-Dosis als unveränderte Substanz mit dem Urin ausgeschieden wird. Da Darunavir und Ritonavir stark an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden. Eine pharmakokinetische Populationsstudie zeigte, dass die Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und 60 ml/min, N=20) nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Darunavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Mehrfachdosisstudie mit Darunavir, verabreicht mit Ritonavir (600/100 mg) 2× täglich, wurde gezeigt, dass die Steady-State-Pharmakokinetik-Parameter von Darunavir in Probanden mit leichter (Child-Pugh Class A, n= 8) und mässiger (Child-Pugh Class B, n= 8) Leberfunktionsstörung mit jenen in gesunden Probanden vergleichbar war. Die Auswirkung von schweren Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Darunavir ist nicht untersucht worden (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Darunavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Mehrfachdosisstudie mit Darunavir, verabreicht mit Ritonavir (600/100 mg) 2× täglich, wurde gezeigt, dass die Steady-State-Pharmakokinetik-Parameter von Darunavir in Probanden mit leichter (Child-Pugh Class A, N=8) und mässiger (Child-Pugh Class B, N=8) Leberfunktionsstörung mit jenen in gesunden Probanden vergleichbar war. Die Auswirkung von schweren Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Darunavir ist nicht untersucht worden (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -a n=11 für AUC12h
• +a N=11 für AUC12h.
• -Bei juvenilen Ratten im Alter von 12 bis 26 Tagen, entsprechend ca. 0.1–2 Jahren beim Menschen, die direkt mit Darunavir behandelt wurden (40 mg/kg und darüber), wurden Mortalität und bei einigen Tieren Krämpfe beobachtet. Juvenile Ratten im Alter von 26 Tagen und darüber tolerierten 1000 mg/kg ohne relevante klinische Befunde oder Mortalität. Die Darunavir-AUC war aufgrund der Reifung des CYP450-Leberenzymsystems ungefähr 4mal höher bei Ratten im Alter von 12 Tagen als bei Ratten, die 26 Tage oder älter waren. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist noch nicht geklärt.
• -Bei juvenilen Ratten, die bis zu einem Lebensalter von 23–26 Tagen mit Darunavir (mit 20–1'000 mg/kg) direkt behandelt wurden, kam es zu Todesfällen und bei einigen der Tieren zu Krampfanfällen. Innerhalb dieser Altersgruppe war die Plasma-, Leber- und Hirnexposition sowohl dosis- als auch altersabhängig und erheblicher grösser als die bei erwachsenen Ratten beobachteten Werte. Diese Beobachtungen wurden der Ontogenese der an der Verstoffwechselung von Darunavir beteiligten CYP450-Leberenzyme und der Unreife der Blut-Hirn-Schranke zugeschrieben. Unter den an Tag 26 ihres Lebens mit einer Darunavir-Einzeldosis von 1'000 mg/kg behandelten Jungtieren bzw. mit 500 mg/kg (wiederholte Dosis) an Tag 23–50, fand sich kein behandlungsbedingter Todesfall, wobei die Expositionen und das Toxizitätsprofil dem erwachsener Ratten ähnlich war. Beim Menschen nähert sich die Aktivität der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme im Alter von 3 Jahren dem Erwachsenenniveau an.
• +Bei juvenilen Ratten im Alter von 12 bis 26 Tagen, entsprechend ca. 0.1–2 Jahren beim Menschen, die direkt mit Darunavir behandelt wurden (40 mg/kg und darüber), wurden Mortalität und bei einigen Tieren Krämpfe beobachtet. Juvenile Ratten im Alter von 26 Tagen und darüber tolerierten 1000 mg/kg ohne relevante klinische Befunde oder Mortalität. Die Darunavir-AUC war aufgrund der Reifung des CYP450-Leberenzymsystems ungefähr 4-mal höher bei Ratten im Alter von 12 Tagen als bei Ratten, die 26 Tage oder älter waren. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist noch nicht geklärt.
• +Bei juvenilen Ratten, die bis zu einem Lebensalter von 23–26 Tagen mit Darunavir (mit 20–1000 mg/kg) direkt behandelt wurden, kam es zu Todesfällen und bei einigen der Tieren zu Krampfanfällen. Innerhalb dieser Altersgruppe war die Plasma-, Leber- und Hirnexposition sowohl dosis- als auch altersabhängig und erheblicher grösser als die bei erwachsenen Ratten beobachteten Werte. Diese Beobachtungen wurden der Ontogenese der an der Verstoffwechselung von Darunavir beteiligten CYP450-Leberenzyme und der Unreife der Blut-Hirn-Schranke zugeschrieben. Unter den an Tag 26 ihres Lebens mit einer Darunavir-Einzeldosis von 1000 mg/kg behandelten Jungtieren bzw. mit 500 mg/kg (wiederholte Dosis) an Tag 23–50, fand sich kein behandlungsbedingter Todesfall, wobei die Expositionen und das Toxizitätsprofil dem erwachsener Ratten ähnlich war. Beim Menschen nähert sich die Aktivität der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme im Alter von 3 Jahren dem Erwachsenenniveau an.
• -Das karzinogene Potenzial von Darunavir wurde durch orale Sondengabe an Mäusen und Ratten bis zu einem Alter von 104 Wochen abgeklärt. Die Mäuse erhielten eine Tagesdosis von 150, 450 bzw. 1'000 mg/kg und die Ratten eine Tagesdosis von 50, 150 bzw. 500 mg/kg. Sowohl bei den weiblichen als auch männlichen Tieren beider Spezies zeigte sich eine erhöhte Inzidenz hepatozellulären Adenome und Karzinome an. Bei männlichen Tieren fanden sich follikuläre Schilddrüsenadenome. Bei den Mäusen und Ratten zeigte sich kein statistisch signifikanter Anstieg in der Inzidenz anderer benigner oder maligner Neoplasien unter der Darunavir-Gabe. Die bei den Nagern beobachteten hepatozellulären Befunde werden als nur von begrenzter Relevanz für den Menschen betrachtet. Die wiederholte Darunavir-Gabe bei Ratten führte zur Induktion der mikrosomalen Leberenzyme und verstärkten Eliminierung von Schilddrüsenhormon, was Ratten – aber nicht den Menschen – einem erhöhten Risiko für Schilddrüsenmalignome aussetzt. Unter der höchsten überprüften Darunavir-Dosierung betrug die bei den Mäusen und Ratten beobachtete systemische Exposition (anhand der AUC) das 0.4–0.7-fache bzw. 0.7–1.0-fache derjenigen Exposition beim Menschen, die unter der empfohlenen therapeutischen Dosierung (2× 600/100 mg/Tag bzw. 800/100 mg/Tag) gesehen wird.
• +Das karzinogene Potenzial von Darunavir wurde durch orale Sondengabe an Mäusen und Ratten bis zu einem Alter von 104 Wochen abgeklärt. Die Mäuse erhielten eine Tagesdosis von 150, 450 bzw. 1000 mg/kg und die Ratten eine Tagesdosis von 50, 150 bzw. 500 mg/kg. Sowohl bei den weiblichen als auch männlichen Tieren beider Spezies zeigte sich eine erhöhte Inzidenz hepatozellulären Adenome und Karzinome an. Bei männlichen Tieren fanden sich follikuläre Schilddrüsenadenome. Bei den Mäusen und Ratten zeigte sich kein statistisch signifikanter Anstieg in der Inzidenz anderer benigner oder maligner Neoplasien unter der Darunavir-Gabe. Die bei den Nagern beobachteten hepatozellulären Befunde werden als nur von begrenzter Relevanz für den Menschen betrachtet. Die wiederholte Darunavir-Gabe bei Ratten führte zur Induktion der mikrosomalen Leberenzyme und verstärkten Eliminierung von Schilddrüsenhormon, was Ratten – aber nicht den Menschen – einem erhöhten Risiko für Schilddrüsenmalignome aussetzt. Unter der höchsten überprüften Darunavir-Dosierung betrug die bei den Mäusen und Ratten beobachtete systemische Exposition (anhand der AUC) das 0.4–0.7-fache bzw. 0.7–1.0-fache derjenigen Exposition beim Menschen, die unter der empfohlenen therapeutischen Dosierung (2× 600/100 mg/Tag bzw. 800/100 mg/Tag) gesehen wird.
• -[Version 108 D]
• +[Version 109 D]