• -Darunavir Mylan wird immer zusammen mit einem pharmakokinetischen Verstärker (niedrig dosiertem Ritonavir (Darunavir Mylan/Ritonavir) und zusätzlich anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung der HIV-Infektion bei erwachsenen Patienten eingesetzt.
• +Erwachsene:
• +Darunavir Mylan wird immer zusammen mit einem pharmakokinetischen Verstärker (niedrig dosiertem Ritonavir (Darunavir/Ritonavir) oder Cobicistat (Darunavir/Cobicistat) und zusätzlich anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung der HIV-Infektion bei erwachsenen Patienten eingesetzt.
• +Pädiatrische Patienten:
• +Darunavir Mylan ist in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (Darunavir/Ritonavir) und anderen antiretroviralen Wirkstoffen zur Behandlung der HIV-Infektion bei vorbehandelten pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren indiziert.
• +
• -Darunavir Mylan muss immer zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker, sowie in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln verabreicht werden. Vor Einleitung der Therapie mit Darunavir Mylan/Ritonavir ist daher die Fachinformation für Ritonavir heranzuziehen.
• +Darunavir Mylan muss immer zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker, sowie in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln verabreicht werden. Vor Einleitung der Therapie mit Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat ist daher die Fachinformation für Cobicistat oder Ritonavir heranzuziehen. Cobicistat ist nicht für das zweimal tägliche Therapieregime oder die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert.
• +Erwachsene
• -Das empfohlene Dosierungsschema von Darunavir Mylan beträgt 1× täglich 800 mg, zusammen mit 1× täglich 100 mg Ritonavir und Essen.
• +Das empfohlene Dosierungsschema von Darunavir Mylan beträgt 1× täglich 800 mg, zusammen mit 1× täglich 150 mg Cobicistat oder 100 mg Ritonavir und Essen.
• -·Bei Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung ohne Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und mit <100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥100× 106 Zellen/l kann eine Dosierung von 800 mg 1× täglich mit Ritonavir 100 mg 1× täglich zusammen mit Essen angewendet werden.
• +·Bei Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung ohne Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und mit <100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥100× 106 Zellen/l kann eine Dosierung von 800 mg 1× täglich mit Cobicistat 150 mg oder Ritonavir 100 mg 1× täglich zusammen mit Essen angewendet werden.
• -Die Exposition von Darunavir wird durch die Art des Nahrungsmittels nicht beeinflusst. Ritonavir (100 mg) wird als pharmakokinetischer Verstärker von Darunavir verwendet (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Exposition von Darunavir wird durch die Art des Nahrungsmittels nicht beeinflusst. Cobicistat (150 mg) oder Ritonavir (100 mg) werden als pharmakokinetischer Verstärker von Darunavir verwendet (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Pädiatrische Patienten
• +Pädiatrische Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung (Alter 3 bis <18 Jahre, s. «Eigenschaften/Wirkungen»)
• +Die empfohlene Dosierung von Darunavir Mylan/Ritonavir für pädiatrische Patienten (3 bis <18 Jahre, mit einem Gewicht von mindestens 10 kg) basiert auf dem Körpergewicht (siehe Tabelle unten) und sollte die empfohlene Dosierung für Erwachsene nicht überschreiten (600/100 mg zweimal täglich). Darunavir Mylan sollte nur in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich und zusammen mit Nahrung eingenommen werden. Die Art der Nahrung hat keine Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Darunavir.
• +Die Dosis von Cobicistat, die mit Darunavir Mylan bei Kindern unter 18 Jahren angewendet werden soll, wurde nicht untersucht.
• +Bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht <15 kg beträgt die gewichtsbezogene Dosis 20 mg/kg Darunavir Mylan zweimal täglich zusammen mit 3 mg/kg Ritonavir zweimal täglich. Die Dosis kann der folgenden Tabelle entnommen werden.
• +Empfohlene Dosis bei vorbehandelten pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 10 kg bis unter 15 kg
• +Körpergewicht (kg) Galenische Form: Darunavir orale Suspension (100 mg/ml) und Ritonavir orale Lösung (80 mg/ml)
• + Dosierung (2× täglich und zusammen mit Nahrung)
• +≥10 kg-<11 kg# 2 ml (200 mg) Darunavir orale Suspension/0,4 ml (32 mg) Ritonavir
• +≥11 kg-<12 kg# 2,2 ml (220 mg) Darunavir orale Suspension/0,4 ml (32 mg) Ritonavir
• +≥12 kg-<13 kg 2,4 ml (240 mg) Darunavir orale Suspension/0,5 ml (40 mg) Ritonavir
• +≥13 kg-<14 kg 2,6 ml (260 mg) Darunavir orale Suspension/0,5 ml (40 mg) Ritonavir
• +≥14 kg-<15 kg 2,8 ml (280 mg) Darunavir orale Suspension/0,6 ml (48 mg) Ritonavir
• +
• +# Die Dosierungsempfehlung für ein Körpergewicht von 10 bis 12 kg beruht auf Extrapolationen. Bei der Behandlung von Kindern mit einem Körpergewicht von 10 bis 12 kg ist Vorsicht geboten.
• +Empfohlene Dosierung von Darunavir und Ritonavir für vorbehandelte pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von mindestens 15 kg
• +Körpergewicht (kg) Dosierung (2× täglich und zusammen mit Nahrung)
• +≥15 kg–<30 kg 375 mg (3,8 ml)b Darunavir/50 mg (0,6 ml) Ritonavira
• +≥30 kg–<40 kg 450 mg (4,6 ml)b Darunavir/60 mg (0,8 ml) Ritonavira
• +≥40 kg 600 mg (6 ml)b Darunavir/100 mg (1,2 ml) Ritonavira
• +
• +a Ritonavir orale Suspension: 80 mg/ml
• +bDie Darunavir-Dosis von 375 mg und 450 mg wurde aus praktischen Gründen zur Dosierung als Suspension auf 3,8 ml bzw. 4,6 ml aufgerundet.
• +Schwangerschaft und pospartale Phase
• +Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat während der Schwangerschaft führt zu einer niedrigen Darunavir-Exposition (siehe «pharmakokinetik Kinetik spezieller Patientengruppen Schwangerschaft und Postpartum»).
• +Daher sollte während de Schwangerschaft keine Therapie mit Darunavir/Cobicistat eingeleitet werden, und Frauen, die während einer Therapie mit Darunavir/Cobicistat schwanger werden, sollten auf ein anderes Regime umgestellt werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Darunavir/Ritonavir sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist absolut erforderlich.
• +
• -Bei einmal täglicher Einnahme: Falls eine Dosis Darunavir Mylan und/oder Ritonavir vergessen wird und dieses Versäumnis innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir Mylan und Ritonavir zusammen mit Nahrung so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wiederaufnehmen.
• +Bei einmal täglicher Einnahme: Falls eine Dosis Darunavir Mylan und/oder Cobicistat oder Ritonavir vergessen wird und dieses Versäumnis innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir Mylan und Cobicistat oder Ritonavir zusammen mit Nahrung so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wiederaufnehmen.
• +Antiretroviral vorbehandelte Kinder <3 Jahre und nicht antiretroviral vorbehandelte pädiatrische Patienten
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir Mylan bei nicht antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
• +Darunavir Mylan soll bei Kindern unter 3 Jahren nicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
• +Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.
• +
• -Arzneimittel, deren Clearance stark von CYP3A4 abhängt: Darunavir und Ritonavir sind Hemmer des Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Isoenzyms. Darunavir Mylan/Ritonavir sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, deren Clearance stark von CYP3A4 abhängt und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen (enge therapeutische Breite):
• +Arzneimittel, deren Clearance stark von CYP3A4 abhängt: Darunavir, Cobicistat und Ritonavir sind Hemmer des Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Isoenzyms. Darunavir Mylan/Cobicistat oder Darunavir Mylan/Ritonavir sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, deren Clearance stark von CYP3A4 abhängt und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen (enge therapeutische Breite):
• -Lurasidon.
• +Lurasidon, Quetiapin (bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir Mylan/Cobicistat).
• -Antiepileptika (Primidon, Topiramat, Phenytoin, Phenobarbital).
• -Phosphodiesterase (PDE-5) Hemmer Vardenafil.
• -Darunavir Mylan sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln, die Rifampicin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, verabreicht werden, da die gleichzeitige Verabreichung die Plasmakonzentration von Darunavir signifikant senken kann. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen.
• -Da Darunavir Mylan immer zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden muss, sollte die Fachinformation für Ritonavir im Hinblick auf Kontraindikationen für Ritonavir beachtet werden.
• +Antiepileptika (Primidon, Topiramat, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin mit Darunavir Mylan/Cobicistat).
• +Phosphodiesterase (PDE-5) Hemmer Vardenafil mit Darunavir Mylan/Ritonavir, Avanafil mit Darunavir Mylan/Cobicistat.
• +Ticagrelor (Thrombozytenaggregationshemmer).
• +Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln, die Rifampicin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, verabreicht werden, da die gleichzeitige Verabreichung die Plasmakonzentration von Darunavir oder Cobicistat signifikant senken kann. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen.
• +Da Darunavir Mylan immer zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir oder Cobicistat angewendet werden muss, sollte die Fachinformation für Ritonavir oder Cobicistat im Hinblick auf Kontraindikationen für Ritonavir oder Cobicistat beachtet werden.
• +Darunavir Mylan/Ritonavir soll angesichts der beobachteten Toxizität bei jungen Ratten, die bis zum 23. bis 26. Lebenstag Darunavir (20 mg/kg bis 1000 mg/kg) erhielten, bei Kindern unter 3 Jahren nicht angewendet werden (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir ohne Komedikation betrug ungefähr 37% und stieg bei gleichzeitiger Gabe von 2× täglich 100 mg Ritonavir auf ungefähr 82%. Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt von Ritonavir bestand in einer ca. 14-fachen Erhöhung der systemischen Exposition von Darunavir bei kombinierter Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 600 mg Darunavir und Ritonavir 100 mg 2× täglich. Darunavir Mylan sollte daher ausschliesslich in der Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker verwendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Eine Erhöhung der Ritonavirdosis beeinflusste die Darunavirkonzentration nicht signifikant. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Ritonavir zu ändern.
• +Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir ohne Komedikation betrug ungefähr 37% und stieg bei gleichzeitiger Gabe von 2× täglich 100 mg Ritonavir auf ungefähr 82%. Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt von Ritonavir bestand in einer ca. 14-fachen Erhöhung der systemischen Exposition von Darunavir bei kombinierter Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 600 mg Darunavir und Ritonavir 100 mg 2× täglich. Die einmal täglich Gabe von 150 mg Cobicistat mit 800 mg Darunavir erhöht die systemische Exposition von Darunavir auf ähnliche Weise wie Ritonavir. Darunavir Mylan sollte daher ausschliesslich in der Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker verwendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Eine Erhöhung der Ritonavirdosis beeinflusste die Darunavirkonzentration nicht signifikant. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Cobicistat oder Ritonavir zu ändern.
• -Schwerwiegende Hautreaktionen, die von Fieber und/oder einer Erhöhung der Transaminasen begleitet sein können, wurden während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (n= 3063) bei 0,4% der Patienten berichtet. Stevens-Johnson Syndrom wurde selten (<0,1%) berichtet; toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und akutes generalisiertes pustulöses Exanthem wurden während der Postmarketing-Phase sehr selten (<0.01%) berichtet. Setzen Sie die Behandlung mit Darunavir Mylan unverzüglich ab, falls Anzeichen oder Symptome einer schwerwiegenden Hautreaktion auftreten. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautauschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Erschöpfung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.
• -Hautausschlag (alle Schweregrade, unabhängig von der Kausalität) trat bei 10.3% der mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten auf (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die berichteten Hautausschläge waren meist leichter bis mässiger Natur und traten oft während der ersten vier Behandlungswochen auf und klangen im weiteren Verlauf der Therapie wieder ab. Die Therapieabbruchrate wegen Hautausschlag lag bei 0.5% mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten.
• -Während des klinischen Entwicklungsprogrammes von Raltegravir trat Hautausschlag bei vorbehandelten Patienten, die Darunavir /Ritonavir und Raltegravir erhielten, häufiger auf als bei Patienten, die mit Darunavir /Ritonavir ohne Raltegravir oder mit Raltegravir ohne Darunavir /Ritonavir behandelt wurden. Hautausschlag, der als Arzneimittel bedingt angesehen wurde, trat jedoch bei allen drei Gruppen mit gleicher Häufigkeit auf. Hautausschläge waren von leichtem bis mässigem Schweregrad und limitierten die Therapie nicht und führten nicht zu Therapieabbrüchen.
• +Schwerwiegende Hautreaktionen, die von Fieber und/oder einer Erhöhung der Transaminasen begleitet sein können, wurden während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (n= 3063) bei 0,4% der Patienten berichtet. Stevens-Johnson Syndrom wurde selten (<0,1%) berichtet; toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und akutes generalisiertes pustulöses Exanthem wurden während der Postmarketing-Phase sehr selten (<0,01%) berichtet. Setzen Sie die Behandlung mit Darunavir Mylan unverzüglich ab, falls Anzeichen oder Symptome einer schwerwiegenden Hautreaktion auftreten. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautauschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Erschöpfung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.
• +Hautausschlag (alle Schweregrade, unabhängig von der Kausalität) trat bei 10,3% der mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten auf (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die berichteten Hautausschläge waren meist leichter bis mässiger Natur und traten oft während der ersten vier Behandlungswochen auf und klangen im weiteren Verlauf der Therapie wieder ab. Die Therapieabbruchrate wegen Hautausschlag lag bei 0,5% mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten.
• +Während des klinischen Entwicklungsprogrammes von Raltegravir trat Hautausschlag bei vorbehandelten Patienten, die Darunavir/Ritonavir und Raltegravir erhielten, häufiger auf als bei Patienten, die mit Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder mit Raltegravir ohne Darunavir/Ritonavir behandelt wurden. Hautausschlag, der als Arzneimittel bedingt angesehen wurde, trat jedoch bei allen drei Gruppen mit gleicher Häufigkeit auf. Hautausschläge waren von leichtem bis mässigem Schweregrad und limitierten die Therapie nicht und führten nicht zu Therapieabbrüchen.
• -Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z.B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) ist unter Darunavir Mylan/Ritonavir berichtet worden. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (n= 3063) wurde Hepatitis bei 0.5% der Patienten berichtet, die eine Kombinationstherapie mit Darunavir /Ritonavir erhielten.
• +Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z.B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) ist unter Darunavir Mylan/Ritonavir berichtet worden. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (n= 3063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten berichtet, die eine Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten.
• -Eine Analyse der Pharmakokinetik in speziellen Populationen ergab, dass die Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und 60 ml/min, n= 20) nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe «Kontraindikationen bei schwerer Niereninsuffizienz»). Da Darunavir und Ritonavir in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Eine Analyse der Pharmakokinetik in speziellen Populationen ergab, dass die Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und 60 ml/min, n= 20) nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe «Kontraindikationen bei schwerer Niereninsuffizienz»). Da Darunavir, Cobicistat und Ritonavir in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.
• +
• -Darunavir und Ritonavir sind Hemmer der CYP3A4 und CYP2D6-Isoenzyme und P-gp-Inhibitoren. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir Mylan und Ritonavir mit Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zur Folge haben, was ihre Therapiewirkung und unerwünschten Wirkungen verstärken oder verlängern kann (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Darunavir wird durch CYP3A4 metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir erhöhen, wodurch die Plasmaspiegelkonzentration von Darunavir gesenkt würde. Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A4 inhibieren, kann die Clearance von Darunavir senken und zu einer erhöhten Konzentration von Darunavir führen (siehe «Interaktionen»).
• +Darunavir, Cobicistat und Ritonavir sind Hemmer der CYP3A4 und CYP2D6-Isoenzyme und P-gp-Inhibitoren. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir Mylan und Cobicistat oder Ritonavir mit Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zur Folge haben, was ihre Therapiewirkung und unerwünschten Wirkungen verstärken oder verlängern kann (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• +Darunavir, Ritonavir und Cobicistat werden durch CYP3A4 metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat erhöhen, wodurch die Plasmaspiegelkonzentration von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat gesenkt würde. Mit Cobicistat geboostertes Darunavir ist gegenüber einer CYP3A-Induktion empfindlicher als mit Ritonavir geboostertes Darunavir (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A4 inhibieren, kann die Clearance von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat senken und zu einer erhöhten Konzentration von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat führen (siehe «Interaktionen»).
• -Bei Verabreichung in Kombination mit Ritonavir ist Darunavir ein Inhibitor von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir Mylan/Ritonavir mit Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A4, CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zur Folge haben, wodurch ihre Therapiewirkung und Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können.
• -Tabelle 1: Arzneimittel, die nicht gleichzeitig mit Darunavir Mylan/Ritonavir verabreicht werden sollen (siehe auch «Kontraindikationen»)
• +Das Interaktionsprofil von Darunavir Mylan hängt davon ab, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker verwendet wird. Daher können je nachdem, ob Darunvair Mylan mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird, unterschiedliche Empfehlungen für Begleitmedikamente bei Anwendung von Darunavir Mylan vorliegen.
• +Die nachstehend gelisteten Dosierungsempfehlungen für Darunavir Mylan/Ritonavir gelten für Darunavir Mylan/Cobicistat, sofern nichts anderes angegeben ist. Für Informationen zu Cobicistat in Bezug auf Interaktionen, siehe die Fachinformation von Cobicistat.
• +Darunavir Mylan sollte nicht in Kombination mit anderen antiretroviralen Präparaten verwendet werden, die auch ein pharmakokinetisches Boosting mit Ritonavir oder Cobicistat erfordern.
• +Bei Verabreichung in Kombination mit Cobicistat oder Ritonavir ist Darunavir ein Inhibitor von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir Mylan/Cobicistat oder Darunavir Mylan/Ritonavir mit Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A4, CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zur Folge haben, wodurch ihre Therapiewirkung und Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können.
• +Tabelle 1: Arzneimittel, die nicht gleichzeitig mit Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat verabreicht werden sollen (siehe auch «Kontraindikationen»)
• -Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Topiramat KONTRAINDIZIERT aufgrund des Risikos einer Abnahme der Konzentration von Darunavir oder Ritonavir, was zu einem Verlust der Wirsamkeit von Darunavir Mylan führen kann (Induktion von CYP450 durch Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Topiramat, Carbamazepin).
• +Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Topiramat KONTRAINDIZIERT aufgrund des Risikos einer Abnahme der Konzentration von Darunavir, Ritonavir oder Cobicistat, was zu einem Verlust der Wirsamkeit von Darunavir Mylan führen kann (Induktion von CYP450 durch Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Topiramat.
• +Carbamazepin KONTRAINDIZIERT, weil sich bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin und Darunavir Mylan/Cobicistat die Plasmakonzentrationen con Cobicistat und von Darunavir verringern können. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen.
• -Rifampicin KONTRAINDIZIERT: Rifampicin ist ein potenter Induktor des CYP450-Metabolismus. Darunavir Mylan/Ritonavir sollte nicht in Kombination mit Rifampicin verwendet werden, da die gleichzeitige Verabreichung die Plasmakonzentration von Darunavir signifikant senken kann. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts von Darunavir Mylan führen.
• +Rifampicin KONTRAINDIZIERT: Rifampicin ist ein potenter Induktor des CYP450-Metabolismus. Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat sollte nicht in Kombination mit Rifampicin verwendet werden, da die gleichzeitige Verabreichung die Plasmakonzentration von Darunavir signifikant senken kann. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts von Darunavir Mylan führen.
• -Lurasidon KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon und Darunavir Mylan/Ritonavir die Lurasidon-Exposition erhöhen könnte (Hemmung von CYP3A4).
• +Lurasidon KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat die Lurasidon-Exposition erhöhen könnte (Hemmung von CYP3A4).
• +Quetiapin KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Darunavir Mylan/Cobicistat die Quetiapin-Exposition erhöhen könnte (Hemmung von CYP3A4).
• +
• -Elbasvir/Grazoprevir KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Elbasvir/Grazoprevir und Darunavir Mylan/Ritonavir die Grazoprevir-Exposition erhöhen könnte (Hemmung von CYP3A).
• +Elbasvir/Grazoprevir KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von Elbasvir/Grazoprevir und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat die Grazoprevir-Exposition erhöhen könnte (Hemmung von CYP3A4).
• -Vardenafil KONTRAINDIZIERT aufgrund potentieller Hypotonie, Synkopen und Priapismus infolge einer Erhöhung der Vardenafil-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).
• -Sildenafil KONTRAINDIZIERT bei Einsatz zur Behandlung einer pulmonalen arteriellen Hypertonie, aufgrund eines erhöhten Potentials für Sildenafil-assoziierte unerwünschte Ereignisse infolge einer Erhöhung der Sildenafil-Plasmakonzentration (Hemmung CYP3A4). Dosierungsempfehlungen für Tadalafil siehe unten.
• +Vardenafil mit Darunavir Mylan/Ritonavir, Avanafil mit Darunavir Mylan/Cobicistat KONTRAINDIZIERT aufgrund potentieller Hypotonie, Synkopen und Priapismus infolge einer Erhöhung der PDE-5-Hemmer-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).
• +Sildenafil KONTRAINDIZIERT bei Einsatz zur Behandlung einer pulmonalen arteriellen Hypertonie, aufgrund eines erhöhten Potentials für Sildenafil-assoziierte unerwünschte Ereignisse infolge einer Erhöhung der Sildenafil-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4). Dosierungsempfehlungen für Tadalafil siehe unten.
• +Thrombozytenaggregationshemmer
• +Ticagrelor KONTRAINDIZIERT aufgrund eines möglichen Anstiegs der Ticagrelor-Exposition.
• +
• -Orales Midazolam, Triazolam KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie verlängerte oder verstärkte Sedierung oder respiratorische Depression infolge einer Erhöhung der Plasmakonzentration von oralem Midazolam bzw. Triazolam (Hemmung CYP3A4).
• +Orales Midazolam, Triazolam KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie verlängerte oder verstärkte Sedierung oder respiratorische Depression infolge einer Erhöhung der Plasmakonzentration von oralem Midazolam bzw. Triazolam (Hemmung von CYP3A4).
• +Die nachfolgende Liste von Arzneimittelinteraktionen ist nicht vollständig.
• +Antiretrovirale Arzneimittel
• +
• -Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die Dolutegravir-Exposition. Bei Kreuzvergleichen mit historischen pharmakokinetischen Daten hatte Dolutegravir keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Darunavir. Darunavir Mylan/Ritonavir kann ohne Dosisanpassung zusammen mit Dolutegravir verabreicht werden.
• +Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die Dolutegravir-Exposition. Bei Kreuzvergleichen mit historischen pharmakokinetischen Daten hatte Dolutegravir keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Darunavir. Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat können ohne Dosisanpassung zusammen mit Dolutegravir verabreicht werden.
• -Pharmakokinetik und Dosisempfehlung für andere Dosierungen von Darunavir wurden nicht bestimmt. Deshalb wird die Kombination von Darunavir Mylan/Ritonavir in anderen Dosen als 600/100 mg zweimal täglich und Elvitegravir nicht empfohlen.
• +Pharmakokinetik und Dosisempfehlung für andere Dosierungen von Darunavir oder mit Elvitegravir/Cobicistat wurden nicht bestimmt. Deshalb wird die Kombination von Darunavir Mylan/Ritonavir in anderen Dosen als 600/100 mg zweimal täglich und Elvitegravir nicht empfohlen.
• +Die Kombination von Darunavir Mylan/Ritonavir und Elvitegravir zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen.
• +
• -Einige klinische Studien deuten darauf hin, dass Raltegravir eine mässige Verringerung der Darunavir-Plasmakonzentrationen hervorrufen kann. Zurzeit scheint der Effekt von Raltegravir auf die Darunavir-Plasmakonzentrationen klinisch nicht relevant zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Mylan und niedrig dosiertem Ritonavir und Raltegravir ist ohne Dosisanpassung möglich.
• +Einige klinische Studien deuten darauf hin, dass Raltegravir eine mässige Verringerung der Darunavir-Plasmakonzentrationen hervorrufen kann. Zurzeit scheint der Effekt von Raltegravir auf die Darunavir-Plasmakonzentrationen klinisch nicht relevant zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Mylan und niedrig dosiertem Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und Raltegravir ist ohne Dosisanpassung möglich.
• -Darunavir Mylan/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) beeinflusste die Didanosin-Exposition nicht signifikant. Die Kombination Darunavir Mylan mit niedrig dosiertem Ritonavir und Didanosin kann ohne Dosisanpassung eingesetzt werden.
• -Es wird empfohlen, Didanosin auf nüchternen Magen zu verabreichen. Didanosin sollte 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach Darunavir Mylan/Ritonavir (die zusammen mit Nahrung gegeben werden) verabreicht werden.
• +Darunavir Mylan/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) beeinflusste die Didanosin-Exposition nicht signifikant. Die Kombination Darunavir Mylan mit niedrig dosiertem Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und Didanosin kann ohne Dosisanpassung eingesetzt werden.
• +Es wird empfohlen, Didanosin auf nüchternen Magen zu verabreichen. Didanosin sollte 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat (die zusammen mit Nahrung gegeben werden) verabreicht werden.
• -Das Resultat einer Interaktionsstudie mit Tenofovir (Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich) zeigte, dass die systemische Exposition von Tenofovir um 22% erhöht war, falls zusammen mit Darunavir/Ritonavir (300/100 mg zweimal täglich) eingenommen. Diese Feststellung gilt nicht als klinisch relevant. Bei Kombinationstherapie gab es keine Änderung in der Urinausscheidung von Tenofovir oder Darunavir. Tenofovir hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Darunavir Mylan/Ritonavir und Tenofovirdisoproxilfumarat können ohne Dosisanpassung gleichzeitig verabreicht werden.
• +Das Resultat einer Interaktionsstudie mit Tenofovir (Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich) zeigte, dass die systemische Exposition von Tenofovir um 22% erhöht war, falls zusammen mit Darunavir/Ritonavir (300/100 mg zweimal täglich) eingenommen. Diese Feststellung gilt nicht als klinisch relevant. Bei Kombinationstherapie gab es keine Änderung in der Urinausscheidung von Tenofovir oder Darunavir. Tenofovir hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Darunavir Mylan, Ritonavir, Cobicistat oderTenofovirdisoproxilfumarat können ohne Dosisanpassung gleichzeitig verabreicht werden.
• +Wird Darunavir Mylan/Cobicistat mit Tenofovirdisoproxilfumarat kombiniert, so ist ggf. eine Überwachung der Nierenfunktion angezeigt, insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegenden systemischen Erkrankungen oder Nierenerkrankungen sowie bei Einnahme nephrotoxischer Substanzen.
• +Emtricitabin/Tenofoviralafenamid
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat beträgt die empfohlene Dosis von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid 200 mg/10 mg einmal täglich.
• +
• -Aufgrund der anderen Eliminierungswege der übrigen NRTI (Zidovudin, Zalcitabin, Emtricitabin, Stavudin, Lamivudin und Abacavir), die hauptsächlich renal ausgeschieden werden, sind für diese Wirkstoffverbindungen und Darunavir Mylan/Ritonavir keine Wechselwirkungen zu erwarten.
• +Aufgrund der anderen Eliminierungswege der übrigen NRTI (Zidovudin, Zalcitabin, Emtricitabin, Stavudin, Lamivudin und Abacavir), die hauptsächlich renal ausgeschieden werden, sind für diese Wirkstoffverbindungen und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobocistat keine Wechselwirkungen zu erwarten.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir und Delavirdin kann die Konzentration von Darunavir und Delavirdin (Inhibition von CYP3A) erhöhen. Die angemessene Dosierung von Darunavir Mylan/Ritonavir und Delavirdin wurde nicht bestimmt. Die Kombination von Darunavir Mylan/Ritonavir und Delavirdin wird nicht empfohlen.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobocistat und Delavirdin kann die Konzentration von Darunavir, Cobicistat und Delavirdin (Inhibition von CYP3A) erhöhen. Die angemessene Dosierung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und Delavirdin wurde nicht bestimmt. Die Kombination von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und Delavirdin wird nicht empfohlen.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir Mylan/Cobicistat und Etravirin können sich die Konzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat verringern, was zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Mylan/Cobicistat und Etravirin wird nicht empfohlen.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir Mylan/Cobicistat und Efavirenz können sich die Konzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat verringern, was zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Mylan/Cobicistat und Efavirenz wird nicht empfohlen.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir Mylan/Cobicistat und Nevirapine können sich die Konzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat verringern, was zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen kann. Die Nevirapinkonzentrationen können sich bei der Anwendung zusammen mit Darunavir Mylan/Cobicistat erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Mylan/Cobicistat und Nevirapin wird nicht empfohlen.
• -In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (800/100 mg, 1× täglich) und Rilpivirin (150 mg, 1× täglich) wurde kein klinisch relevanter Effekt auf die Darunavir-Exposition beobachtet. Die Rilpivirin-Exposition nahm um 130% (2,3mal) zu, wenn es in Kombination mit Darunavir/Ritonavir verabreicht wurde. Da der Unterschied nicht als klinisch relevant angesehen wird, kann die Kombination von Darunavir Mylan/Ritonavir und Rilpivirin ohne Dosisanpassung verwendet werden.
• +In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (800/100 mg, 1× täglich) und Rilpivirin (150 mg, 1× täglich) wurde kein klinisch relevanter Effekt auf die Darunavir-Exposition beobachtet. Die Rilpivirin-Exposition nahm um 130% (2,3mal) zu, wenn es in Kombination mit Darunavir/Ritonavir verabreicht wurde. Da der Unterschied nicht als klinisch relevant angesehen wird, kann die Kombination von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und Rilpivirin ohne Dosisanpassung verwendet werden.
• -Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt durch Ritonavir bestand in einer ungefähr 14-fachen Erhöhung der systemischen Darunavir-Exposition, wenn eine Einzeldosis von 600 mg oralem Darunavir mit Ritonavir 2× 100 mg täglich verabreicht wurde. Darunavir Mylan sollte daher nur in der Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker wie niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt durch Ritonavir bestand in einer ungefähr 14-fachen Erhöhung der systemischen Darunavir-Exposition, wenn eine Einzeldosis von 600 mg oralem Darunavir mit Ritonavir 2× 100 mg täglich verabreicht wurde. Darunavir Mylan sollte daher nur in der Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker wie Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei Anwendung in Kombination mit Darunavir Mylan/Ritonavir sollte die Dosierung von Maraviroc 150 mg 2× täglich betragen.
• +Bei Anwendung in Kombination mit Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat sollte die Dosierung von Maraviroc 150 mg 2× täglich betragen.
• -Eine Interaktion zwischen Antazida und Darunavir/Ritonavir ist nicht zu erwarten. Darunavir Mylan/Ritonavir und Antazida können ohne Dosisanpassung gleichzeitig verabreicht werden.
• +Eine Interaktion zwischen Antazida und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat ist nicht zu erwarten. Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und Antazida können ohne Dosisanpassung gleichzeitig verabreicht werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Ranitidin (150 mg zweimal täglich) und Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Darunavir Mylan/Ritonavir kann ohne Dosisanpassung gleichzeitig mit H2-Rezeptorantagonisten verabreicht werden.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Ranitidin (150 mg zweimal täglich) und Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat kann ohne Dosisanpassung gleichzeitig mit H2-Rezeptorantagonisten verabreicht werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (20 mg täglich) und Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Darunavir Mylan/Ritonavir kann ohne Dosisanpassung gleichzeitig mit Protonenpumpenblockern verabreicht werden.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (20 mg täglich) und Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Darunavir Mylan/Ritonavir oder Daruanvir Mylan/Cobicistat kann ohne Dosisanpassung gleichzeitig mit Protonenpumpenblockern verabreicht werden.
• -Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und eine Einzeldosis Digoxin (0,4 mg) zeigte einen Anstieg der Digoxin AUCunendl. von 77% (das Verhältnis der Least Square Means (LSM) war 1,77 mit einem 90% CI von 0,90 bis 3,50). Bei der gleichzeitigen Einnahme von Darunavir Mylan/Ritonavir wird empfohlen, dass anfänglich die niedrigste Digoxin-Dosis verschrieben und dass die Digoxin-Dosis titriert wird, um den gewünschten klinischen Effekt zu erreichen. Die Serumdigoxin-Konzentration sollte überwacht werden, um die Titration zu unterstützen.
• +Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und eine Einzeldosis Digoxin (0,4 mg) zeigte einen Anstieg der Digoxin AUCunendl. von 77% (das Verhältnis der Least Square Means (LSM) war 1,77 mit einem 90% CI von 0,90 bis 3,50). Bei der gleichzeitigen Einnahme von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat wird empfohlen, dass anfänglich die niedrigste Digoxin-Dosis verschrieben und dass die Digoxin-Dosis titriert wird, um den gewünschten klinischen Effekt zu erreichen. Die Serumdigoxin-Konzentration sollte überwacht werden, um die Titration zu unterstützen.
• -Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) zeigte eine Erhöhung der Clarithromycin-Exposition um 57%, während die Darunavir-Exposition nicht beeinflusst wurde. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung für Darunavir oder Clarithromycin notwendig. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist folgende Senkung der Clarithromycin-Dosis zu erwägen: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30–60 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 50% gesenkt werden.
• +Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) zeigte eine Erhöhung der Clarithromycin-Exposition um 57%, während die Darunavir-Exposition nicht beeinflusst wurde.Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Clarithromycin die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat erhöht (CYP3A-inhibition). Die Konzentrationen von Clarithromycin könnten durch die gleichzeitige Anwendung mit Darunavir Mylan/Cobicistat erhöht sein (CYP3A-Inhibition). Bei Kombination von Clarithromycin mit Darunavir Mylan/Cobicistat ist Vorsicht geboten. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung für Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat oder Clarithromycin notwendig. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist folgende Senkung der Clarithromycin-Dosis zu erwägen: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30–60 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 50% gesenkt werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir mit diesen Antikoagulantien kann die Konzentration dieser Antikoagulantien erhöhen (Inhibition von CYP3A und/oder P Glykoprotein). Die empfohlene Dosis von Apixaban in Kombination mit Darunavir/Ritonavir beträgt 2.5 mg zweimal täglich. Dies jedoch nur falls die Kombination unbedingt erforderlich ist. Eine klinische Überwachung wird empfohlen. Die Kombination von Darunavir Mylan/Ritonavir und Dabigatranetexilat sollte mit Vorsicht angewendet werden und wird nicht empfohlen bei schwerer Nierenfunktionsstörung. Die Kombination von Darunavir Mylan/Ritonavir und Rivaroxaban wird nicht empfohlen.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat mit diesen Antikoagulantien kann die Konzentration dieser Antikoagulantien erhöhen (Inhibition von CYP3A und/oder P Glykoprotein). Die Kombination von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und Rivaroxaban wird nicht empfohlen. Die Kombination von Darunavir Mylan/Ritonavir und Dabigatranetexilat sollte mit Vorsicht angewendet werden und wird nicht empfohlen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Mylan/Cobicistat und Apixaban oder Dabigatranetexilat wird nicht empfohlen. Die empfohlene Dosis von Apixaban in Kombination mit Darunavir Mylan/Ritonavir beträgt 2.5 mg zweimal täglich. Dies jedoch nur falls die Kombination unbedingt erforderlich ist. Eine klinische Überwachung wird empfohlen.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir/Ritonavir kann die Warfarin-Konzentration verändert werden. Es wird empfohlen, bei der Kombination von Warfarin und Darunavir/Ritonavir den Blutgerinnungswert «International Normalized Ratio» (INR) zu überwachen.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat kann die Warfarin-Konzentration verändert werden. Es wird empfohlen, bei der Kombination von Warfarin und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat den Blutgerinnungswert «International Normalized Ratio» (INR) zu überwachen.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin und Darunavir Mylan/Cobicistat können sich die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und von Darunavir verringern, was zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Darunavir Mylan/Cobicistat ist kontraindiziert.
• +Clonazepam
• +Bei gleichzietiger Anwendung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat mit Clonazepam können sich die Konzentrationen von Clonazepam erhöhen.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat mit Clonazepam wird eine klinische Überwachung empfohlen.
• +Oxcarbazepin
• +Bei gelichzeitigeer Anwendung von Darunavir Mylan/Cobicistat mit Oxcarbazepin können sich die Konzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat verringern, was zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Mylan/Cobicistat und Oxcarbazepin wird nicht empfohlen. Es sollte die Anwendung alternativer Antikonvulsiva erwogen werden.
• +
• -In einer Interaktionsstudie von Paroxetin (20 mg täglich) oder Sertralin (50 mg täglich) mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), wurde die Darunavir-Exposition durch die Gegenwart von Sertralin oder Paroxetin nicht beeinflusst. Die Sertralin- respektive Paroxetin-Exposition wurde in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir um 49% respektive 39% vermindert. Wird Sertralin oder Paroxetin gleichzeitig mit Darunavir/Ritonavir verabreicht, so wird eine sorgfältige Dosistitration des SSRI auf der Grundlage der klinischen Beurteilung des Ansprechens auf das Antidepressivum empfohlen. Ausserdem sollten Patienten, die eine stabile Dosis von Sertralin oder Paroxetin erhalten und die Behandlung mit Darunavir/Ritonavir beginnen, auf ihr Ansprechen auf das Antidepressivum hin überwacht werden.
• +In einer Interaktionsstudie von Paroxetin (20 mg täglich) oder Sertralin (50 mg täglich) mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), wurde die Darunavir-Exposition durch die Gegenwart von Sertralin oder Paroxetin nicht beeinflusst. Die Sertralin- respektive Paroxetin-Exposition wurde in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir um 49% respektive 39% vermindert. Die Wirkung von Darunavir Mylan/Cobicistat auf die Exposition von Sertralin oder Paroxetin ist nicht bekannt. Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir Mylan/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser Antidepressiva erhöht (CYP2D6- und CYP3A-Inhibition).
• +Wird Sertralin oder Paroxetin gleichzeitig mit Darunavir Mylan/Ritonavir verabreicht, so wird eine sorgfältige Dosistitration des SSRI auf der Grundlage der klinischen Beurteilung des Ansprechens auf das Antidepressivum empfohlen. Ausserdem sollten Patienten, die eine stabile Dosis von Sertralin oder Paroxetin erhalten und die Behandlung mit Darunavir Mylan/Ritonavir beginnen, auf ihr Ansprechen auf das Antidepressivum hin überwacht werden.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir Mylan/Cobicistat mit diesen Antidepressiva wird eine klinische Überwachung empfohlen, und eventuell ist eine Anpassung der Dosis des Antidepressivums erforderlich.
• +
• -Die gleichzeitige Verabreichung von diesen Antidepressiva und Darunavir/Ritonavir kann die Plasmakonzentration des Antidepressivums erhöhen (Hemmung von CYP2D6 und CYP3A). Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkopen sind nach der gleichzeitigen Verabreichung von Trazodon und Ritonavir beobachtet worden. Die gleichzeitige Verabreichung von Trazodon mit CYP3A Inhibitoren wie Darunavir/Ritonavir hat mit Vorsicht zu erfolgen und eine Verringerung der Dosis von Trazodon ist zu erwägen.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von diesen Antidepressiva und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat kann die Plasmakonzentration des Antidepressivums erhöhen (Hemmung von CYP2D6 und CYP3A). Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und diesen Antidepressiva hat mit Vorsicht zu erfolgen. Eine klinische Überwachung wird empfohlen, und eventuell ist eine Anpassung der Dosis des Antidepressivums erforderlich. Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkopen sind nach der gleichzeitigen Verabreichung von Trazodon und Ritonavir beobachtet worden
• -Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol sind potente CYP3A4-Inhibitoren und einige sind auch Substrate von CYP3A4. Die gleichzeitige systemische Verwendung dieser Antimykotika mit Darunavir/Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Darunavir erhöhen. Die Plasmakonzentrationen von einigen dieser Antimykotika können bei Anwesenheit von Darunavir/Ritonavir erhöht sein. Dies wurde von einer Interaktionsstudie bestätigt, bei der die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (200 mg zweimal täglich) mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) die Ketoconazol- und die Darunavir-Exposition um 212% resp. 42%, erhöht wurde. Ist eine gleichzeitige Verabreichung erforderlich, so sollte die Tagesdosis von Ketoconazol bzw. Itraconazol 200 mg nicht überschreiten. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Darunavir/Ritonavir mit Posaconazol wird klinische Überwachung empfohlen. Die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol mit Darunavir/Ritonavir ist nicht untersucht worden. Die Verabreichung von Voriconazol zusammen mit Ritonavir (100 mg 2× täglich) senkt die AUC von Voriconazol um durchschnittlich 39%. Voriconazol sollte Patienten, die Darunavir/Ritonavir erhalten, nicht verabreicht werden, ausser die Nutzen-Risiko-Abschätzung rechtfertigt den Einsatz von Voriconazol.
• +Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol sind potente CYP3A4-Inhibitoren und einige sind auch Substrate von CYP3A4. Die gleichzeitige systemische Verwendung dieser Antimykotika mit Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat kann die Plasmakonzentration von Darunavir oder Cobicistat erhöhen. Die Plasmakonzentrationen von einigen dieser Antimykotika können bei Anwesenheit von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat erhöht sein. Die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol mit Darunavir Mylan/Ritonavir ist nicht untersucht worden. Die Verabreichung von Voriconazol zusammen mit Ritonavir (100 mg 2× täglich) senkt die AUC von Voriconazol um durchschnittlich 39%. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir Mylan/Cobicistat können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol erhöht oder vermindert sein. Voriconazol sollte Patienten, die Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat erhalten, nicht verabreicht werden, ausser die Nutzen-Risiko-Abschätzung rechtfertigt den Einsatz von Voriconazol.
• +Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Ketoconazol ( 200 mg zweimal täglich) mit Darunavir /Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) wurde die Ketoconazol- und die Darunavir-Exposition um 212% resp. 42%, erhöht. Ist eine gleichzeitige Verabreichung erforderlich, so sollte die Tagesdosis von Ketoconazol bzw. Itraconazol 200 mg nicht überschreiten.
• +Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat mit Posaconazol wird klinische Überwachung empfohlen.
• +Clotrimazol und Fluconazol
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und diesen Antimykotika können sich die Konzentrationen von Darunavir, Ritonavir, Cobicistat und/oder des Antimykotikums erhöhen.
• +Bei der gleichzeitigen Anwendung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und diesen Antimykotika wird eine klinische Überwachung empfohlen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Darunavir/Ritonavir kann die Exposition von Colchicin erhöhen. Für Colchicin werden folgende Dosisanpassungen empfohlen. Bei Patienten unter Darunavir Mylan/Ritonavir beträgt die empfohlene Dosis Colchicin zur Behandlung von Gichtanfällen 0,6 mg und anschliessend eine Stunde später 0,3 mg. Dieser Behandlungszyklus darf erst nach 3 Tagen wiederholt werden. Zur Prophylaxe von Gichtanfällen bei Patienten unter Darunavir Mylan/Ritonavir beträgt die empfohlene Dosis Colchicin 0,3 mg 1× täglich oder jeden 2. Tag. Bei Patienten unter Darunavir Mylan/Ritonavir beträgt die Colchicin-Maximaldosis zur Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers 0,6 mg 1× täglich (0,3 mg als 2× tägliche Gabe ist möglich). Bei Patienten mit gestörter Nieren- oder Leberfunktion ist Colchicin zusammen mit Darunavir Mylan/Ritonavir kontraindiziert.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat kann die Exposition von Colchicin erhöhen. Für Colchicin werden folgende Dosisanpassungen empfohlen. Bei Patienten unter Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat beträgt die empfohlene Dosis Colchicin zur Behandlung von Gichtanfällen 0,6 mg und anschliessend eine Stunde später 0,3 mg. Dieser Behandlungszyklus darf erst nach 3 Tagen wiederholt werden. Zur Prophylaxe von Gichtanfällen bei Patienten unter Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat beträgt die empfohlene Dosis Colchicin 0,3 mg 1× täglich oder jeden 2. Tag. Bei Patienten unter Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat beträgt die Colchicin-Maximaldosis zur Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers 0,6 mg 1× täglich (0,3 mg als 2× tägliche Gabe ist möglich). Bei Patienten mit gestörter Nieren- oder Leberfunktion ist Colchicin zusammen mit Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat kontraindiziert.
• -Eine Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Artemether/Lumefantrin (80/480 mg, sechs Dosen nach 0, 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden) zeigte eine Zunahme der Exposition gegenüber Lumefantrin um das 2,75fache, während die Darunavir-Exposition nicht betroffen war. Die Exposition gegenüber Artemether resp. seinem aktiven Metaboliten Dihydroartemisin nahm um 16% resp. 18% ab. Nach derzeitigem Erkenntnisstand ergibt sich daraus keine Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung bei der Kombination von Darunavir Mylan und Artemether/Lumefantrin. Aufgrund der Zunahme in der Lumefantrinexposition, sollte die Kombination jedoch mit Vorsicht verwendet werden.
• +Artemether/Lumefantrin
• +Eine Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Artemether/Lumefantrin (80/480 mg, sechs Dosen nach 0, 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden) zeigte eine Zunahme der Exposition gegenüber Lumefantrin um das 2,75-fache, während die Darunavir-Exposition nicht betroffen war. Die Exposition gegenüber Artemether resp. seinem aktiven Metaboliten Dihydroartemisin nahm um 16% resp. 18% ab. Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir Mylan/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Lumefantrin erhöht. Nach derzeitigem Erkenntnisstand ergibt sich daraus keine Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung bei der Kombination von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und Artemether/Lumefantrin. Aufgrund der Zunahme in der Lumefantrinexposition, sollte die Kombination jedoch mit Vorsicht verwendet werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Darunavir senken (Induktion von CYP3A), was zu einem Verlust des Therapieeffekts von Darunavir Mylan führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Mylan/Ritonavir und Rifapentin wird nicht empfohlen.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat kann die Plasmakonzentration von Darunavir senken (Induktion von CYP3A), was zu einem Verlust des Therapieeffekts von Darunavir Mylan führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und Rifapentin wird nicht empfohlen.
• -Rifabutin ist ein Substrat der CYP450-Enzyme. In einer Interaktionsstudie wurde eine Erhöhung der systemischen Darunavir-Exposition um 57% beobachtet, wenn Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) mit Rifabutin (150 mg, 1× jeden zweiten Tag) verabreicht wurde. Basierend auf dem Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir rechtfertigt der Anstieg der Darunavir-Exposition in Gegenwart von Rifabutin keine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir. Die Interaktionsstudie zeigte eine vergleichbare systemische Rifabutin-Exposition bei der Behandlung mit 300 mg Rifabutin (1× täglich) alleine und bei 150 mg Rifabutin (1× jeden zweiten Tag) in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich), mit einem Anstieg der Exposition des aktiven Metaboliten 25-O-Desacetylrifabutin. Eine Dosisreduktion von Rifabutin um 75% der üblichen Dosis von 300 mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg, 1× jeden zweiten Tag) und verstärktes Monitoring für Rifabutin assoziierte unerwünschte Wirkungen ist bei Patienten, die die Kombination erhalten, gerechtfertigt.
• +Rifabutin ist ein Substrat der CYP450-Enzyme. In einer Interaktionsstudie wurde eine Erhöhung der systemischen Darunavir-Exposition um 57% beobachtet, wenn Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) mit Rifabutin (150 mg, 1× jeden zweiten Tag) verabreicht wurde. Basierend auf dem Sicherheitsprofil von Darunavir Mylan/Ritonavir rechtfertigt der Anstieg der Darunavir-Exposition in Gegenwart von Rifabutin keine Dosisanpassung von Darunavir Mylan/Ritonavir. Die Interaktionsstudie zeigte eine vergleichbare systemische Rifabutin-Exposition bei der Behandlung mit 300 mg Rifabutin (1× täglich) alleine und bei 150 mg Rifabutin (1× jeden zweiten Tag) in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich), mit einem Anstieg der Exposition des aktiven Metaboliten 25-O-Desacetylrifabutin. Eine Dosisreduktion von Rifabutin um 75% der üblichen Dosis von 300 mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg, 1× jeden zweiten Tag) und verstärktes Monitoring für Rifabutin assoziierte unerwünschte Wirkungen ist bei Patienten, die die Kombination erhalten, gerechtfertigt.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Mylan/Cobicistat und Rifabutin wird nicht empfohlen. Falls die Kombination von Rifabutin und Darunavir Mylan/Cobicistat erforderlich ist, wird eine Dosis von 150 mg Rifabutin dreimal pro Woche an festen Tagen (z.B. Montag, Mittwoch, Freitag) empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir Mylan/Cobicistat und Rifabutin wird eine klinische Überwachung auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen einschliesslich Neutropenie und Uveitis empfohlen, da mit einer Erhöhung der Rifabutin-Exposition zu rechnen ist. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von Rezolsta.
• +
• -Es wird erwartet, dass sich die Plasmakonzentration dieser Antineoplastika bei Kombination mit Darunavir Mylan/Ritonavir (Inhibition von CYP3A) erhöht, was die Wahrscheinlichkeit für mit diesen Mitteln assoziierte Nebenwirkungen erhöht. Bei der Kombination eines dieser Antineoplastika mit Darunavir Mylan/Ritonavir ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Mylan/Ritonavir und Everolimus wird nicht empfohlen.
• +Es wird erwartet, dass sich die Plasmakonzentration dieser Antineoplastika bei Kombination mit Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat (Inhibition von CYP3A) erhöht, was die Wahrscheinlichkeit für mit diesen Mitteln assoziierte Nebenwirkungen erhöht. Bei der Kombination eines dieser Antineoplastika mit Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und Everolimus wird nicht empfohlen.
• +Perphenazin
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und Perphenazin können sich die Konzentrationen des Neuroleptikums erhöhen (Hemmung von CYP3A oder CYP2D6).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und Perphenazin wird eine klinische Überwachung empfohlen, und es sollte eine Reduktion der Dosis des Neuroleptikums erwogen werden.
• +
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Risperidon oder Thioridazin und Darunavir Mylan/Ritonavir kann die Exposition dieser Antipsychotika (Inhibition von CYP2D6 und/oder P-gp) erhöhen. Eine Verminderung der Risperidon- oder Thioridazin-Dosis kann bei Kombination mit Darunavir Mylan/Ritonavir notwendig werden.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Risperidon oder Thioridazin und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat kann die Exposition dieser Antipsychotika (Inhibition von CYP2D6 und/oder P-gp) erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir Mylan/Ritonavir mit Risperidon oder Thioridazin wird eine klinische Überwachung empfohlen. Eine Verminderung der Risperidon- oder Thioridazin-Dosis kann bei Kombination mit Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat notwendig werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Quetiapin und Darunavir Mylan/Ritonavir kann die Quetiapin-Exposition (Inhibition von CYP3A) erhöhen. Die Quetiapin-Dosis sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir Mylan deutlich reduziert werden. Für Details konsultieren Sie bitte die Quetiapin-Fachinformation.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Quetiapin und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat kann die Quetiapin-Exposition (Inhibition von CYP3A) erhöhen. Die Quetiapin-Dosis sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir Mylan/Ritonavir deutlich reduziert werden. Für Details konsultieren Sie bitte die Quetiapin-Fachinformation. Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Darunavir Mylan/Cobicistat ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir mit Betablockern kann die Konzentration der Betablocker (Inhibition von CYP2D6) erhöhen. Klinische Überwachung wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir mit Betablockern empfohlen, und die Senkung der Betablocker-Dosis sollte in Betracht gezogen werden.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat mit Betablockern kann die Konzentration der Betablocker (Inhibition von CYP2D6) erhöhen. Klinische Überwachung wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat mit Betablockern empfohlen, und die Senkung der Betablocker-Dosis sollte in Betracht gezogen werden.
• -Die Plasmakonzentrationen von Kalziumkanalblockern können bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir Mylan/Ritonavir erhöht sein (Hemmung von CYP2D6 und/oder CYP3A). Vorsicht ist geboten und eine klinische Überwachung wird empfohlen.
• +Die Plasmakonzentrationen von Kalziumkanalblockern können bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat erhöht sein (Hemmung von CYP2D6 und/oder CYP3A). Vorsicht ist geboten und eine klinische Überwachung wird empfohlen.
• -Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Ethinylestradiol und Norethisteron zeigten, dass im Steady-State die systemische Exposition gegenüber Ethinylestradiol um 44% und gegenüber Norethindron um 14% sank.
• +Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Ethinylestradiol und Norethisteron zeigten, dass im Steady-State die systemische Exposition gegenüber Ethinylestradiol um 44% und gegenüber Norethindron um 14% sank. Die Wirkung von Darunavir Mylan/Cobicistat auf die Exposition von Norethindron ist nicht bekannt. Für die Anwendung von Darunavir Mylan/Cobicistat mit oralen Kontrazeptiva können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
• -Die Wirkung von Darunavir/Ritonavir auf die Exposition gegenüber Drospirenon ist nicht bekannt.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir/Ritonavir und einem Drospirenon-haltigen Präparat wird aufgrund des Potenzials für eine Hyperkaliämie eine klinische Überwachung empfohlen.
• -Für Empfehlungen zur Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit anderen hormonellen Kontrazeptiva liegen keine Daten vor. Daher werden zusätzliche oder alternative (nicht-hormonelle) Methoden der Kontrazeption empfohlen.
• +Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Cobicistat (800/150 mg täglich) und Ethinylestradiol und Drospirenon zeigten, dass die systemische Ethinylestradiol-Exposition nach Einzeldosisgabe um 30% sank und die systemische Drospirenon-Exposition nach Einzeldosisgabe um 58% zunahm.
• +Die Wirkung von Darunavir Mylan/Ritonavir auf die Exposition gegenüber Drospirenon ist nicht bekannt.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und einem Drospirenon-haltigen Präparat wird aufgrund des Potenzials für eine Hyperkaliämie eine klinische Überwachung empfohlen.
• +Für Empfehlungen zur Anwendung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat mit anderen hormonellen Kontrazeptiva liegen keine Daten vor. Daher werden zusätzliche oder alternative (nicht-hormonelle) Methoden der Kontrazeption empfohlen.
• -Budesonid, Fluticason, Prednison
• -Die gleichzeitige Verwendung von systemischen oder inhaliertem/nasalem Budenosid, Fluticason oder Prednison und Darunavir Mylan/Ritonavir kann die Plasmakonzentration von dieser Kortikosteroide erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung kann das Risiko für systemische Kortikosteroid-Nebenwirkungen erhöhen, inklusive Cushing-Syndrom und adrenale Suppression. Klinische Überwachung wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir mit Prednison empfohlen. Es sollten Alternativen erwogen werden, besonders für den Langzeitgebrauch.
• +Kortikosteroide werden hauptsächlich über CYP3A metabolisiert (Betamethason, Budesonid, Fluticason, Mometason, Prednison, Triamcinolon).
• +Die gleichzeitige Verwendung von Kortikosteroiden und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat kann die Plasmakonzentration dieser Kortikosteroide erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung kann das Risiko für systemische Kortikosteroid-Nebenwirkungen erhöhen, inklusive Cushing-Syndrom und adrenale Suppression. Klinische Überwachung wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat mit Kortikosteroiden empfohlen. Es sollten Alternativen erwogen werden, besonders für den Langzeitgebrauch.
• -Die gleichzeitige Gabe von Bosentan und Darunavir Mylan/Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Bosentan erhöhen. Bei Patienten, die mindestens 10 Tage lang Darunavir Mylan/Ritonavir erhalten haben, wird mit 62,5 mg Bosentan 1× täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit begonnen. Bei Patienten, die Bosentan einnehmen und bei denen Darunavir Mylan/Ritonavir begonnen wird, muss Bosentan mindestens 36 Stunden vor Therapiebeginn mit Darunavir Mylan/Ritonavir abgesetzt werden. Frühestens 10 Tage nach Therapiebeginn mit Darunavir Mylan/Ritonavir wird 62,5 mg Bosentan 1× täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit erneut gegeben.
• +Die gleichzeitige Gabe von Bosentan und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat kann die Plasmakonzentrationen von Bosentan erhöhen. Bei Patienten, die mindestens 10 Tage lang Darunavir Mylan/Ritonavir erhalten haben, wird mit 62,5 mg Bosentan 1× täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit begonnen. Bei Patienten, die Bosentan einnehmen und bei denen Darunavir Mylan/Ritonavir begonnen wird, muss Bosentan mindestens 36 Stunden vor Therapiebeginn mit Darunavir Mylan/Ritonavir abgesetzt werden. Frühestens 10 Tage nach Therapiebeginn mit Darunavir Mylan/Ritonavir wird 62,5 mg Bosentan 1× täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit erneut gegeben. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Mylan/Cobicistat mit Bosentan wird nicht empfohlen.
• +Eugeroika
• +Armodafinil, Modafinil
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir Mylan/Cobicistat und Armodafinil oder Modafinil können sich die Konzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat verringern, was zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen kann.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Mylan/Cobicistat und Armodafinil oder Modafinil wird nicht empfohlen.
• -NS3-4A Proteasehemmer
• -In einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Boceprevir (800 mg 3× täglich) wurde die Darunavir-Exposition um 44% und die Boceprevir-Exposition um 32% gesenkt. Es wird nicht empfohlen Darunavir Mylan/Ritonavir zusammen mit Boceprevir zu verabreichen.
• +In einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Boceprevir (800 mg 3× täglich) wurde die Darunavir-Exposition um 44% und die Boceprevir-Exposition um 32% gesenkt. Es wird nicht empfohlen Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat zusammen mit Boceprevir zu verabreichen.
• -In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Telaprevir (750 mg alle 8 Stunden) wurde die Darunavir-Exposition um 40% und die Telaprevir-Exposition um 35% vermindert. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir Mylan/Ritonavir und Telaprevir wird nicht empfohlen.
• +In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Telaprevir (750 mg alle 8 Stunden) wurde die Darunavir-Exposition um 40% und die Telaprevir-Exposition um 35% vermindert. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und Telaprevir wird nicht empfohlen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir v (800/100 mg täglich) und Simeprevir erhöhte die Darunavir- und Simeprevir-Konzentration (Inhibition von CYP3A). In einer Interaktionsstudie von Darunavir/Ritonavir (800/100 mg täglich) mit Simeprevir (50 mg täglich), erhöhte sich die Simeprevir-Exposition um das 2.59-fache und die Darunavir-Exposition um das 1.18-fache. Die Kombination von Darunavir Mylan/Ritonavir mit Simeprevir wird nicht empfohlen.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir (800/100 mg täglich) und Simeprevir erhöhte die Darunavir- und Simeprevir-Konzentration (Inhibition vonCYP3A). In einer Interaktionsstudie von Darunavir/Ritonavir (800/100 mg täglich) mit Simeprevir (50 mg täglich), erhöhte sich die Simeprevir-Exposition um das 2,59-fache und die Darunavir-Exposition um das 1,18-fache. Die Interaktion mit Darunavir Mylan/Cobicistat wurde nicht untersucht. Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir Mylan/Cobicistat die Simeprevir-Plasmakonzentrationen erhöht. Simeprevir könnte die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat erhöhen. Die Kombination von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat mit Simeprevir wird nicht empfohlen.
• -Werden Atorvastatin und Darunavir Mylan/Ritonavir zusammen verabreicht, wird empfohlen unter sorgfältiger Überwachung mit der niedrigst möglichen Dosis von Atorvastatin zu starten. Eine schrittweise Dosiserhöhung von Atorvastatin kann aufgrund der klinischen Antwort in Erwägung gezogen werden.
• -Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Darunavir/Ritonavir mit Pravastatin betrug die mittlere Erhöhung der AUC von Pravastatin 81%. Trotzdem kam es bei einigen wenigen Patienten zu einer bis zu 5fachen Erhöhung der AUC von Pravastatin. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
• -Wenn die Gabe von Pravastatin und Darunavir Mylan/Ritonavir notwendig ist, wird empfohlen mit der niedrigst möglichen Pravastatin-Dosis zu beginnen und unter Beobachtung der Sicherheit bis zum gewünschten klinischen Effekt aufzutitrieren.
• -Eine Interaktionsstudie, die Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) in Kombination mit Rosuvastatin (10 mg, 1× täglich) untersuchte, führte zu einer Zunahme der Rosuvastatin-Exposition. Wenn die Gabe von Rosuvastatin und Darunavir/Ritonavir notwendig ist, wird empfohlen mit der niedrigst möglichen Rosuvastatin-Dosis zu beginnen und unter Beobachtung der Sicherheit bis zum gewünschten klinischen Effekt aufzutitrieren.
• -Eine Interaktionsstudie, die Darunavir/Ritonavir (800/100 mg, 1× täglich) in Kombination mit Pitavastatin (4 mg, 1× täglich) untersuchte, führte zu einer Abnahme der Pitavastatin-Exposition, die als nicht klinisch relevant erachtet wird. Darunavir Mylan/Ritonavir und Pitavastatin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.
• +Werden Atorvastatin und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat zusammen verabreicht, wird empfohlen, unter sorgfältiger Überwachung mit der niedrigst möglichen Dosis von Atorvastatin zu starten. Eine schrittweise Dosiserhöhung von Atorvastatin kann aufgrund der klinischen Antwort in Erwägung gezogen werden.
• +Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Cobicistat (800/150 mg täglich) und Atorvastatin (10 mg täglich) zeigten eine Erhöhung der Atorvastatin-Exposition um das 3,9-fache.
• +Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Darunavir/Ritonavir mit Pravastatin betrug die mittlere Erhöhung der AUC von Pravastatin 81%. Trotzdem kam es bei einigen wenigen Patienten zu einer bis zu 5-fachen Erhöhung der AUC von Pravastatin. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
• +Wenn die Gabe von Pravastatin und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat notwendig ist, wird empfohlen mit der niedrigst möglichen Pravastatin-Dosis zu beginnen und unter Beobachtung der Sicherheit bis zum gewünschten klinischen Effekt aufzutitrieren.
• +Eine Interaktionsstudie, die Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) in Kombination mit Rosuvastatin (10 mg, 1× täglich) untersuchte, führte zu einer Zunahme der Rosuvastatin-Exposition. Die Resultate einer Interkationsstudie zwischen Darunavir/Cobicistat (800/150 mg täglich) und Rosuvastatin (10 mg täglich) zeigten eine Erhöhung der Rosuvastatin-Exposition um das 1,9-fache. Wenn die Gabe von Rosuvastatin und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat notwendig ist, wird empfohlen, mit der niedrigst möglichen Rosuvastatin-Dosis zu beginnen und unter Beobachtung der Sicherheit bis zum gewünschten klinischen Effekt aufzutitrieren.
• +Eine Interaktionsstudie, die Darunavir/Ritonavir (800/100 mg, 1× täglich) in Kombination mit Pitavastatin (4 mg, 1× täglich) untersuchte, führte zu einer Abnahme der Pitavastatin-Exposition, die als nicht klinisch relevant erachtet wird. Der Effekt von Darunavir Mylan/Cobicistat ist nicht bekannt. Darunavir Mylan/Ritonavir und Pitavastatin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir Mylan/Cobicistat und Pitavastatin wird eine klinische Überwachung empfohlen, und es sollte eine Senkung der Pitavastatindosis erwogen werden.
• -Es wird erwartet, dass Darunavir/Ritonavir bei gleichzeitiger Gabe mit Lomitapid die Lomitapid-Exposition erhöht. Die gleichzeitige Gabe ist kontraindiziert.
• +Es wird erwartet, dass Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat bei gleichzeitiger Gabe mit Lomitapid die Lomitapid-Exposition erhöht. Die gleichzeitige Gabe ist kontraindiziert.
• -Die Plasmakonzentrationen dieser Immunsuppresiva können sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir sehr stark erhöhen. Eine therapeutische Überwachung der Plasmakonzentration des Immunsuppressivums wird bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir Mylan/Ritonavir empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Mylan/Ritonavir und Everolimus wird nicht empfohlen.
• +Die Plasmakonzentrationen dieser Immunsuppresiva können sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat sehr stark erhöhen. Eine therapeutische Überwachung der Plasmakonzentration des Immunsuppressivums wird bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und Everolimus wird nicht empfohlen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und Darunavir Mylan/Ritonavir wird nicht empfohlen. Durch die Kombination mit Salmeterol kann das Risiko kardiovaskulärer unerwünschter Ereignisse von Salmeterol, wie QT-Verlängerungen, Palpitationen und Sinustachykardien, erhöht werden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat wird nicht empfohlen. Durch die Kombination mit Salmeterol kann das Risiko kardiovaskulärer unerwünschter Ereignisse von Salmeterol, wie QT-Verlängerungen, Palpitationen und Sinustachykardien, erhöht werden.
• -Die Ergebnisse einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir und Buprenorphin/Naloxon hat gezeigt, dass die Buprenorphin-Exposition durch die gemeinsame Gabe mit Darunavir/Ritonavir nicht beeinflusst wurde. Die Cmin, Cmax resp. die AUC des aktiven Metaboliten Norbuprenorphin erhöhte sich um 71%, 36% resp. 46%. Die klinische Bedeutung dieser erhöhten Werte der pharmakokinetischen Parameter von Norbuprenorphin ist nicht eruiert. Eine Dosisanpassung von Buprenorphin war nicht erforderlich. Bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir Mylan/Ritonavir und Buprenorphin wird eine sorgfältige klinische Überwachung empfohlen.
• +Die Ergebnisse einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir und Buprenorphin/Naloxon hat gezeigt, dass die Buprenorphin-Exposition durch die gemeinsame Gabe mit Darunavir/Ritonavir nicht beeinflusst wurde. Die Cmin, Cmax resp. die AUC des aktiven Metaboliten Norbuprenorphin erhöhte sich um 71%, 36% resp. 46%. Die klinische Bedeutung dieser erhöhten Werte der pharmakokinetischen Parameter von Norbuprenorphin ist nicht eruiert. Eine Dosisanpassung von Buprenorphin war nicht erforderlich. Bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und Buprenorphin wird eine sorgfältige klinische Überwachung empfohlen.
• +Fentanyl, Oxycodon, Tramadol
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und Fentanyl, Oxycodon oder Tramadol können sich die Konzentrationen des Analgetikums erhöhen.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und diesen Analgetika wird eine klinische Überwachung empfohlen.
• +
• -Eine Interaktionsstudie, die den Effekt von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) auf eine stabile Methadon-Erhaltungstherapie untersuchte, zeigte eine Abnahme der AUC um 16% für R-Methadon. Gemäss der Pharmakokinetik und den klinischen Ergebnissen ist keine Anpassung der Methadondosis notwendig, wenn mit einer gleichzeitigen Einnahme von Darunavir Mylan/Ritonavir begonnen wird. Es wird jedoch eine klinische Beobachtung empfohlen, da die Erhaltungstherapie vielleicht angepasst werden muss.
• +Eine Interaktionsstudie, die den Effekt von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) auf eine stabile Methadon-Erhaltungstherapie untersuchte, zeigte eine Abnahme der AUC um 16% für R-Methadon. Gemäss der Pharmakokinetik und den klinischen Ergebnissen ist keine Anpassung der Methadondosis notwendig, wenn mit einer gleichzeitigen Einnahme von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat begonnen wird. Es wird jedoch eine klinische Beobachtung empfohlen, da die Erhaltungstherapie vielleicht angepasst werden muss.
• -In einer Interaktionsstudie wurde eine vergleichbare systemische Sildenafil-Exposition beobachtet, sowohl bei einmaliger Einnahme von 100 mg Sildenafil allein, als auch bei einmaliger Einnahme von 25 mg Sildenafil in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich). Die gleichzeitige Verwendung von PDE-5-Hemmern und Darunavir/Ritonavir zur Behandlung der erektilen Dysfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist die gleichzeitige Verwendung von Darunavir Mylan/Ritonavir mit Sildenafil oder Tadalafil angezeigt, so sollte die Einzeldosis von Sildenafil innert 48 Stunden 25 mg nicht übersteigen und Tadalafil in maximalen Einzeldosen von 10 mg innert 72 Stunden verabreicht werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir und Avanafil wird nicht empfohlen.
• +In einer Interaktionsstudie wurde eine vergleichbare systemische Sildenafil-Exposition beobachtet, sowohl bei einmaliger Einnahme von 100 mg Sildenafil allein, als auch bei einmaliger Einnahme von 25 mg Sildenafil in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich). Die gleichzeitige Verwendung von PDE-5-Hemmern und Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat zur Behandlung der erektilen Dysfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist die gleichzeitige Verwendung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat mit Sildenafil oder Tadalafil angezeigt, so sollte die Einzeldosis von Sildenafil innert 48 Stunden 25 mg nicht übersteigen und Tadalafil in maximalen Einzeldosen von 10 mg innert 72 Stunden verabreicht werden. Die gleichzeitige Verabreichung mit Vardenafil ist kontraindiziert mit Darunavir Mylan/Ritonavir, während eine Dosisanpassung mit Darunavir Mylan/Cobicistat empfohlen wird (Vardenafil Einzeldosen von höchstens 2.5 mg in 72 Std.). Die gleichzeitige Verabreichung mit Avanafil wird mit Darunavir Mylan/Ritonavir nicht empfohlen und ist mit Darunavir Mylan/Cobicistat kontraindiziert.
• -Eine sichere und wirksame Dosis von Sildenafil in Kombination mit Darunavir Mylan/Ritonavir zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde noch nicht etabliert. Es besteht ein erhöhtes Potenzial für Sildenafil-assoziierte unerwünschte Ereignisse (u.a. Sehstörungen, Hypotension, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Mylan/Ritonavir und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert. Zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie mit Tadalafil in Kombination mit Darunavir Mylan/Ritonavir ist eine Dosisanpassung von Tadalafil vorzunehmen. Bei Patienten, die Darunavir Mylan/Ritonavir mindestens eine Woche erhalten haben, wird mit 20 mg Tadalafil 1× täglich begonnen und je nach individueller Verträglichkeit auf 40 mg 1× täglich gesteigert. Bei Patienten, die Tadalafil einnehmen und bei denen eine Behandlung Darunavir Mylan/Ritonavir begonnen wird, sollte Tadalafil mindestens 24 Stunden vor Behandlungsbeginn mit Darunavir Mylan/Ritonavir abgesetzt und die Anwendung von Tadalafil während der Therapieeinleitung mit Darunavir Mylan/Ritonavir vermieden werden. Frühestens eine Woche nach Therapiebeginn mit Darunavir Mylan/Ritonavir kann Tadalafil erneut in einer Dosis von 20 mg 1× täglich gegeben und je nach individueller Verträglichkeit auf 40 mg 1× täglich gesteigert werden.
• +Eine sichere und wirksame Dosis von Sildenafil in Kombination mit Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde noch nicht etabliert. Es besteht ein erhöhtes Potenzial für Sildenafil-assoziierte unerwünschte Ereignisse (u.a. Sehstörungen, Hypotension, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert. Zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie mit Tadalafil in Kombination mit Darunavir Mylan/Ritonavir ist eine Dosisanpassung von Tadalafil vorzunehmen. Bei Patienten, die Darunavir Mylan/Ritonavir mindestens eine Woche erhalten haben, wird mit 20 mg Tadalafil 1× täglich begonnen und je nach individueller Verträglichkeit auf 40 mg 1× täglich gesteigert. Bei Patienten, die Tadalafil einnehmen und bei denen eine Behandlung Darunavir Mylan/Ritonavir begonnen wird, sollte Tadalafil mindestens 24 Stunden vor Behandlungsbeginn mit Darunavir Mylan/Ritonavir abgesetzt und die Anwendung von Tadalafil während der Therapieeinleitung mit Darunavir Mylan/Ritonavir vermieden werden. Frühestens eine Woche nach Therapiebeginn mit Darunavir Mylan/Ritonavir kann Tadalafil erneut in einer Dosis von 20 mg 1× täglich gegeben und je nach individueller Verträglichkeit auf 40 mg 1× täglich gesteigert werden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und Darunavir Mylan/Cobicistat wird nicht empfohlen.
• +
• -Darunavir Mylan sollte zusammen mit einem pharmakokinetischen Verstärker wie niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden.
• +Darunavir Mylan sollte zusammen mit einem pharmakokinetischen Verstärker wie Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden. Die einmal tägliche Gabe von 150 mg Cobicistat mit 800 mg Darunavir erhöht die systemische Exposition von Darunavir auf ähnlcihe Weise wie Ritonavir. Darunavir Mylan sollte nicht in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden, die auch ein pharmakokinetisches Verstärken mit Ritonavir oder Cobicistat erfordern, da keine Dosierungsempfehlungen für solche Kombinationen vorliegen. Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat soll nicht zusammen mit Arzneimitteln oder Therapieregimen angewendet werden, die Ritonavir oder Cobicistat enthalten.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir mit einem dieser Sedativa/Hypnotika kann die Konzentration dieser Sedativa/Hypnotika erhöhen (Inhibition von CYP3A). Eine klinische Überwachung wird empfohlen bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir mit einem dieser Sedativa/Hypnotika, und eine niedrigere Dosis der Sedativa/Hypnotika sollte in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige parenterale Verabreichung von Midazolam sollte nur unter strenger klinischer Überwachung und bei gesichertem medizinischem Management im Falle von Atemdepression und/oder verlängerter Sedierung durchgeführt werden. Eine Dosisreduzierung für parenterales Midazolam sollte in Betracht gezogen werden, insbesondere falls mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird. Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir mit oralem Midazolam oder mit Triazolam ist kontraindiziert.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat mit einem dieser Sedativa/Hypnotika kann die Konzentration dieser Sedativa/Hypnotika erhöhen (Inhibition von CYP3A). Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat mit oralem Midazolam oder mit Triazolam ist kontraindiziert. Die gleichzeitige parenterale Verabreichung von Midazolam sollte nur unter strenger klinischer Überwachung und bei gesichertem medizinischem Management im Falle von Atemdepression und/oder verlängerter Sedierung durchgeführt werden. Eine Dosisreduzierung für parenterales Midazolam sollte in Betracht gezogen werden, insbesondere falls mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird. Eine klinische Überwachung wird empfohlen bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir Mylan/Ritonavir oder Darunavir Mylan/Cobicistat mit einem dieser Sedativa/Hypnotika, und eine niedrigere Dosis der Sedativa/Hypnotika sollte in Betracht gezogen werden.
• - Cmax AUC Cmin
• + Cmax AUC Cmin
• -Sertalin 1,01 (0,89–1,14) 0,98 (0,84–1,14) 0,94 (0,76–1,16)
• +Sertralin 1,01 (0,89–1,14) 0,98 (0,84–1,14) 0,94 (0,76–1,16)
• - Cmax AUC Cmin
• + Cmax AUC Cmin
• -Sertalin 0,56 (0,49–0,63) 0,51 (0,46–0,58) 0,51 (0,45–0,57)
• +Sertralin 0,56 (0,49–0,63) 0,51 (0,46–0,58) 0,51 (0,45–0,57)
• -Sehr limitierte Erkenntnisse liegen aus einer pharmakokinetischen Studie vor, in der bei 34 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon sowie postpartal eine Beurteilung der Anwendung von Darunavir/Ritonavir (zweimal täglich 600/100 mg oder einmal täglich 800/100 mg) in Kombination mit einer Basistherapie untersucht wurde. Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass die Exposition gegenüber Darunavir und Ritonavir im Rahmen einer antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft niedriger war als postpartal (6-12 Wochen). Aufgrund der kleinen Fallzahl sind keine Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit möglich.
• +Sehr limitierte Erkenntnisse liegen aus einer pharmakokinetischen Studie vor, in der bei 34 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon sowie postpartal eine Beurteilung der Anwendung von Darunavir/Ritonavir (zweimal täglich 600/100 mg oder einmal täglich 800/100 mg) in Kombination mit einer Basistherapie untersucht wurde. Die pharmakinetischen Daten zeigen, dass die Exposition gegenüber Darunavir und Ritonavir im Rahmen einer antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft niedriger war als postpartal (6-12 Wochen). Aufgrund der kleinen Fallzahl sind keine Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit möglich.
• -Darunavir Mylan sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist absolut erforderlich.
• +Darunavir Mylan/Ritonavir sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist absolut erforderlich.
• +In einer klinischen Studie bei 7 Schwangeren im zweiten und dritten Trimenon und postpartal (6-12 Wochen) wurde Darunavir/Cobicistat (800/150 mg einmal täglich) in Kombination mit einer Basistherapie evaluiert. Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass die Exposition gegenüber Darunavir und Cobicistat während der Schwangerschaft deutlich niedriger war als postpartal (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Aufgrund der kleinen Fallzahl sind keine Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit möglich.
• +In Anbetracht der verringerten Darunavir-Exposition während der Schwangerschaft (siehe «Pharmakokinetik») sollte während einer Schwangerschaft keine Therapie mit Darunarvir/Cobicistat eingeleitet werden, und Frauen, die während einer Therapie mit Darunavir Mylan/Cobicistat schwanger werden, sollen auf ein anderes Regime umgestellt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +
• -Da Darunavir Mylan zusammen mit Ritonavir angewendet werden muss, ist bzgl. der mit Ritonavir verbundenen unerwünschten Wirkungen die jeweiligen Fachinformationen zu beachten.
• +Da Darunavir Mylan zusammen mit Cobicistat oder Ritonavir angewendet werden muss, sind bzgl. der mit Cobicistat bzw. Ritonavir verbundenen unerwünschten Wirkungen die jeweiligen Fachinformationen zu beachten.
• -2.3% der Patienten im Darunavir/Ritonavir-Studienarm brachen wegen unerwünschter Arzneimittelwirkung die Behandlung ab.
• +2,3% der Patienten im Darunavir/Ritonavir-Studienarm brachen wegen unerwünschter Arzneimittelwirkung die Behandlung ab.
• - N= 343 N= 346
• + N= 343 N= 346
• - N= 343 N= 346
• + N= 343 N= 346
• -In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Arzneimittelreaktionen zumindest mässigen Schweregrades (> Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 2× 600/100 mg täglich in der TITAN-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung aufgeführt (96 Wochen) *:
• +In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Arzneimittelreaktionen zumindest mässigen Schweregrades (> Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 2× 600/100 mg täglich in der TITAN-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung aufgeführt (96 Wochen)*:
• - N= 298 N= 297
• + N= 298 N= 297
• - N= 298 N= 297
• + N= 298 N= 297
• +Unerwünschte Wirkungen gegenüber Darunavir/Ritonavir bei pädiatrischen Patienten
• +Die Sicherheitsprüfung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf den Sicherheitsdaten aus zwei Phase-II-Studien: DELPHI, eine 24-Wochen-Analyse in der 80 antiretroviral vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg Darunavir Filmtabletten in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, und ARIEL, eine 48 Wochen-Analyse in der 21 antiretroviral vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥10 kg bis <20 kg Darunavir orale Suspension in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Häufigkeit, Art und Schweregrad der unerwünschten Ereignisse bei pädiatrischen Patienten waren mit den bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar.
• +
• -Zur akuten Überdosierung von Darunavir Mylan/Ritonavir beim Menschen gibt es kaum Erfahrungen. Gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 3200 mg der oralen Darunavir-Lösung allein und bis zu 1600 mg der Tabletten-Rezeptur in der Kombination mit Ritonavir verabreicht, ohne dass unangenehme Symptome aufgetreten wären.
• -Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Darunavir Mylan. Die Behandlung der Überdosierung mit Darunavir Mylan besteht in allgemein unterstützenden Massnahmen, der Überwachung der Vitalzeichen und der Beobachtung des klinischen Zustandes des Patienten. Falls angezeigt, kann die Eliminierung des noch nicht resorbierten Wirkstoffs durch Erbrechen erfolgen. Zur Entfernung des noch nicht resorbierten Wirkstoffs kann auch Aktivkohle verabreicht werden. Da sich Darunavir stark an Protein bindet, dürfte eine Dialyse für die Entfernung des Wirkstoffs keinen signifikanten Nutzen bringen.
• +Zur akuten Überdosierung von Darunavir Mylan/Cobicistat oder Darunavir Mylan/Ritonavir beim Menschen gibt es kaum Erfahrungen. Gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 3200 mg der oralen Darunavir-Lösung allein und bis zu 1600 mg der Filmtabletten-Rezeptur in der Kombination mit Ritonavir verabreicht, ohne dass unangenehme Symptome aufgetreten wären.
• +Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Darunavir Mylan. Die Behandlung der Überdosierung mit Darunavir Mylan besteht in allgemein unterstützenden Massnahmen, der Überwachung der Vitalzeichen und der Beobachtung des klinischen Zustandes des Patienten. Da sich Darunavir stark an Protein bindet, dürfte eine Dialyse für die Entfernung des Wirkstoffs keinen signifikanten Nutzen bringen.
• - ARTEMIS ODIN TITAN
• - Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N= 343 Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N= 294 Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich N= 296 Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich N= 298
• + ARTEMIS ODIN TITAN
• + Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N= 343 Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N= 294 Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich N= 296 Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich N= 298
• -Rebound 39 (11.4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%)
• +Rebound 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%)
• -PI
• +PI
• +Alle in diesem Abschnitt beschriebenen klinischen Studien wurden mit Darunavir in Anwendung mit niedrig dosiertem Ritonavir durchgeführt. Die verstärkende Wirkung von Cobicistat auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurde in einer Phase-I-Studie an gesunden Probanden untersucht, denen einmal täglich 800 mg Darunavir mit 150 mg Cobicistat oder mit 100 mg Ritonavir verabreicht wurde. Bei Verstärkung mit Cobicistat waren die pharmakokinetischen Parameter von Darunavir im Steady-State gleich wie bei Verstärkung mit Ritonavir. Informationen zu Cobicistat sind der Fachinformation des Präparats zu entnehmen.
• -Die nachfolgende Tabelle zeigt die Daten zur Wirksamkeit der 48-Wochen-und 96-Wochen-Analyse der ARTEMIS-Studie:
• - ARTEMIS
• - Woche 48a Woche 96b
• -Behandlungserfolg Darunavir/ Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N= 343 Lopinavir/ Ritonavir 800/200 mg pro Tag N= 346 Behandlungsunterschied (95% Konfidenz-intervall der Differenz) Darunavir/ Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N= 343 Lopinavir/ Ritonavir 800/200 mg pro Tag N= 346 Behandlungsunterschied (95% Konfidenz-intervall der Differenz)
• + ARTEMIS
• + Woche 48a Woche 96b
• +Behandlungserfolg Darunavir/ Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N= 343 Lopinavir/ Ritonavir 800/200 mg pro Tag N= 346 Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall der Differenz) Darunavir/ Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N= 343 Lopinavir/ Ritonavir 800/200 mg pro Tag N= 346 Behandlungsunterschied (95% Konfidenz-intervall der Differenz)
• -Mittlere CD4+ Zellzahl-Veränderung gegenüber Baseline (× 106/l)e 137 141 171 188
• +Mittlere CD4+-Zellzahl-Veränderung gegenüber Baseline (× 106/l)e 137 141 171 188
• -Baseline CD4+ Zellzahl (x 106/l)
• +Baseline CD4+ Zellzahl (×106/l)
• - TITAN
• + TITAN
• -CD4+-Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (× 106/l)c 88 81
• +CD4+-Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (× 106/l)c 88 81
• - Kombinierte Daten aus POWER 1 und POWER 2
• - Woche 48 Woche 96
• + Kombinierte Daten aus POWER 1 und POWER 2
• + Woche 48 Woche 96
• - Anzahl der Baseline-Mutationena Baseline DRV-FCb
• + Anzahl der Baseline-Mutationena Baseline DRV-FCb
• +Antiretroviral-vorbehandelte Kinder ab 6 Jahre und Jugendliche
• +DELPHI ist eine offene Phase-II-Studie in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 80 ART-erfahrenen HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg wiegend evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen (siehe «Dosierung/Anwendung» für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht). Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert.
• +In der Studie wurde Patienten, bei denen das Risiko eines Abbruchs der Therapie wegen einer Intoleranz gegenüber der Ritonavir-Lösung (z.B. Widerwille gegen den Geschmack) bestand, erlaubt, zu den Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patienten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen, haben 27 zu den 100 mg Kapseln gewechselt und die gewichtsbasierte Ritonavirdosis ohne Änderungen der beobachteten Sicherheitsaspekte überschritten.
• +DELPHI
• +Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/Ritonavir N= 80
• +HIV-1-RNA <50 Kopien/mla 47,5% (38)
• +CD4+-Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb 147
• +
• +a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus
• +b Non-completer wird als «Versager» gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.
• +Ausgewertet nach dem TLOVR-Algorithmus (nicht virologisches Versagen wurde zensiert) kam es bei 24 (30,0%) der Patienten zu einem virologischen Versagen, wovon 17 (21,3%) Patienten einen Verlust des virologischen Ansprechens (sog. Rebound) und 7 (8,8%) Patienten ein Nichtansprechen (Non-Responder) hatten.
• +Antiretroviral-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 3 bis <6 Jahren
• +ARIEL war eine offene Phase-II-Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir orale Suspension mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 21 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥10 kg bis <20 kg. In Woche 48 wurde das virologische Ansprechen, definiert als der Anteil der Patienten mit einer bestätigten Plasma-Viruslast von <50 HIV-1-RNA-Kopien/ml (ITT-TLOVR) beurteilt (Dosierungsempfehlungen entsprechend dem Körpergewicht siehe «Dosierung/Anwendung»). Zu Beginn der Studie betrug der mittlere Plasma-HIV-1-RNA-Wert 4,34 log10 Kopien/ml, die mediane CD4+-Zellzahl 927× 106 Zellen/l (Bereich: 209 bis 2,429× 106 Zellen/l) und der mediane Anteil der CD4+ Zellen 27,7% (Bereich: 15,6% bis 51,1%).
• +In Woche 48 betrug der Anteil der Patienten, die eine nicht nachweisbare Viruslast (<50 HIV-1-RNAKopien/ ml) erreicht hatten, 81,00% und der Anteil der Patienten mit <400 HIV-1-RNA-Kopien/ml 85,7%. Eine Abnahme des HIV-1-RNA-Wertes um ≥1,0 log10 gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 90,5% der Patienten erreicht. Die mittlere Veränderung der Plasma-HIV-1-RNA-Werte gegenüber dem Ausgangswert betrug -2,14 log10 Kopien/ml. Die mittlere Zunahme der CD4+-Zellzahl und die mittlere Veränderung des Anteils der CD4+ Zellen gegenüber dem Ausgangswert betrug 187× 106 Zellen/l bzw. 4%.
• +
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir wurden an gesunden erwachsenen Probanden und an HIV-1-infizierten Patienten ermittelt. Die Exposition gegenüber Darunavir war bei HIV-1-infizierten Patienten höher als bei den gesunden Probanden. Die erhöhte Exposition gegenüber Darunavir bei HIV-1-infizierten Patienten im Vergleich mit den gesunden Probanden dürfte sich mit der höheren Konzentration von alpha-1-Säure-Glykoprotein (AAG) bei HIV-1-infizierten Patienten erklären lassen, was zu einer stärkeren Darunavir-Bindung an Plasma-AAG und damit zu einer höheren Plasmakonzentration führt.
• -Darunavir wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert. Ritonavir inhibiert CYP3A und erhöht dadurch die Plasmakonzentration von Darunavir erheblich.
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir oder Cobicistat wurden an gesunden erwachsenen Probanden und an HIV-1-infizierten Patienten ermittelt. Die Exposition gegenüber Darunavir war bei HIV-1-infizierten Patienten höher als bei den gesunden Probanden. Die erhöhte Exposition gegenüber Darunavir bei HIV-1-infizierten Patienten im Vergleich mit den gesunden Probanden dürfte sich mit der höheren Konzentration von alpha-1-Säure-Glykoprotein (AAG) bei HIV-1-infizierten Patienten erklären lassen, was zu einer stärkeren Darunavir-Bindung an Plasma-AAG und damit zu einer höheren Plasmakonzentration führt.
• +Darunavir wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert. Beide, Ritonavir und Cobicistat inhibieren CYP3A und erhöhen dadurch die Plasmakonzentration von Darunavir erheblich.
• +Für Informationen zu den pharmakologischen Eigenschaften von Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.
• +
• -Darunavir wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. Die höchste Plasmakonzentration von Darunavir in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir wird im Allgemeinen innert 2,5–4,0 Stunden erreicht.
• +Darunavir wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. Die höchste Plasmakonzentration von Darunavir in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir oder Cobicistat wird im Allgemeinen innert 2,5–4,0 Stunden beziehungsweise 3-4,5 Stunden erreicht.
• -Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer 600 mg-Einzeldosis Darunavir allein betrug ungefähr 37% und stieg in Gegenwart von 100 mg Ritonavir 2× täglich auf ungefähr 82%. Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt von Ritonavir bestand in einer ungefähr 14-fachen Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Darunavir bei gleichzeitiger oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir und 100 mg Ritonavir 2× täglich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer 600 mg-Einzeldosis Darunavir allein betrug ungefähr 37% und stieg in Gegenwart von 100 mg Ritonavir 2× täglich auf ungefähr 82%. Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt von Ritonavir bestand in einer ungefähr 14-fachen Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Darunavir bei gleichzeitiger oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir und 100 mg Ritonavir 2× täglich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die einmal tägliche Gabe von 150 mg Cobicistat mit 800 mg Darunavir erhöht die systemische Exposition von Darunavir auf ähnliche Weise wie Ritonavir (siehe «Interaktionen»).
• -Wird Darunavir ohne Nahrung verabreicht, so ist seine relative Bioverfügbarkeit in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir um 30% niedriger als bei der Einnahme mit Nahrung. Darunavir Mylan-Tabletten sollten daher zusammen mit Ritonavir und mit Nahrung eingenommen werden. Die Art der Nahrung wirkt sich auf die Exposition gegenüber Darunavir nicht aus.
• +Wird Darunavir ohne Nahrung verabreicht, so ist seine relative Bioverfügbarkeit in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir um 30% niedriger als bei der Einnahme mit Nahrung und in Gegenwart von Cobicistat um 40% niedriger als bei der Einnahme mit Nahrung. Darunavir Mylan-Filmtabletten sollten daher zusammen mit Cobicistat oder Ritonavir und mit Nahrung eingenommen werden. Die Art der Nahrung wirkt sich auf die Exposition gegenüber Darunavir nicht aus.
• -Nach einer 400/100 mg-14C-Darunavir/Ritonavir-Dosis wurden ungefähr 79,5% der verabreichten Dosis von 14C-Darunavir in den Faezes und 13,9% im Urin wiedergefunden. Das unveränderte Darunavir machte in den Faezes ungefähr 41,2% und im Urin ungefähr 7,7% der verabreichten Dosis aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit betrug in der Kombination mit Ritonavir ungefähr 15 Stunden. Die intravenöse Clearance von Darunavir allein (150 mg) war 32,8 l/Stunde und in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir 5,9 l/Stunde.
• +Nach einer 400/100 mg-14C -Darunavir/Ritonavir-Dosis wurden ungefähr 79,5% der verabreichten Dosis von 14C -Darunavir in den Faezes und 13,9% im Urin wiedergefunden. Das unveränderte Darunavir machte in den Faezes ungefähr 41,2% und im Urin ungefähr 7,7% der verabreichten Dosis aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit betrug in der Kombination mit Ritonavir ungefähr 15 Stunden und in der Kombination mit Cobicistat ungefähr 11 Stunden. Die intravenöse Clearance von Darunavir allein (150 mg) war 32,8 l/Stunde und in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir 5,9 l/Stunde.
• +Pädiatrie
• +Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei 74 vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahre mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg ergab, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosierungen zu einer Darunavir-Exposition führten, die mit derjenigen von Erwachsenen unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich vergleichbar war (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Medianwerte (Bereich) der AUC12h und C0h von Darunavir in dieser pädiatrischen Population betrugen 63'670 (33'527; 115'360) ng·h/ml bzw. 3'888 (1'836; 7'821) ng·h/ml.
• +Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei 19 antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg bis <20 kg ergab, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosierungen zu einer Darunavir-Exposition führten, die mit derjenigen bei Erwachsenen unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich vergleichbar war (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die medianen Werte (Bereich) der AUC12h und der C0h für Darunavir bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 10 bis <15 kg betrugen 62,0 (44,8; 131) μg·h/ml bzw. 4,126 (2,456; 9,361) ng/ml und 65,8 (56,2; 147) μg·h/ml bzw. 3,965 (3,046; 10,292) ng/ml bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 15 bis <20 kg.
• +
• -Die Ergebnisse einer Massebilanzstudie mit 14C-Darunavir/Ritonavir zeigten, dass ungefähr 7,7% der verabreichten Darunavir-Dosis als unveränderte Substanz mit dem Urin ausgeschieden wird. Da Darunavir und Ritonavir stark an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden. Eine pharmakokinetische Populationsstudie zeigte, dass die Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und 60 ml/min, n= 20) nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Ergebnisse einer Massebilanzstudie mit 14C -Darunavir/Ritonavir zeigten, dass ungefähr 7,7% der verabreichten Darunavir-Dosis als unveränderte Substanz mit dem Urin ausgeschieden wird. Da Darunavir und Ritonavir stark an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden. Eine pharmakokinetische Populationsstudie zeigte, dass die Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und 60 ml/min, n= 20) nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft
• -Die Exposition gegenüber Darunavir und Ritonavir insgesamt nach Einnahme von 600/100 mg Darunavir/Ritonavir b.i.d. und 800/100 mg Darunavir/Ritonavir q.d. im Rahmen einer antiretroviralen Therapie war während der Schwangerschaft im Allgemeinen niedriger als postpartal (siehe Tabelle 3 und Tabelle 4). Die pharmakokinetischen Parameter in Bezug auf ungebundenes (d.h. aktives) Darunavir waren während der Schwangerschaft weniger stark reduziert als postpartal, was auf einen Anstieg der ungebundenen Fraktion von Darunavir während der Schwangerschaft gegenüber der Postpartum-Phase zurückzuführen ist.
• +Schwangerschaft und Postpartum
• +Die Exposition gegenüber Darunavir und Ritonavir insgesamt nach Einnahme von 600/100 mg Darunavir/Ritonavir b.i.d. und 800/100 mg Darunavir/Ritonavir einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie war während der Schwangerschaft im Allgemeinen niedriger als postpartal (siehe Tabelle 3 und Tabelle 4). Die pharmakokinetischen Parameter in Bezug auf ungebundenes (d.h. aktives) Darunavir waren während der Schwangerschaft weniger stark reduziert als postpartal, was auf einen Anstieg der ungebundenen Fraktion von Darunavir während der Schwangerschaft gegenüber der Postpartum-Phase zurückzuführen ist.
• -Pharmakokinetik von Darunavir gesamt (Mittelwert ± SD) 2. Schwangerschafts-trimenon (n=11)a 3. Schwangerschafts-trimenon (n=11) Postpartal (6-12 Wochen) (n=11)
• -Cmax, ng/ml 4601 ± 1125 5111 ± 1517 6499 ± 2411
• -AUC12h, ng.h/ml 38950 ± 10010 43700 ± 16400 55300 ± 27020
• -Cmin, ng/mlb 1980 ± 839.9 2498 ± 1193 2711 ± 2268
• -
• -a n=10 für AUC12h
• -b ausschliesslich des Cmin-Werts unter der LLOQ, n=10 für Referenz
• -Tabelle 4: Pharmakokinetische Ergebnisse für Darunavir gesamt nach Verabreichung von 800/100 mg Darunavir/Ritonavir q.d. im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal
• -Pharmakokinetik von Darunavir gesamt (Mittelwert ± SD) 2. Schwangerschafts-trimenon (n=16) 3. Schwangerschafts-trimenon (n=14) Postpartal (6-12 Wochen) (n=15)
• -Cmax, ng/ml 4988 ± 1551 5138 ± 1243 7445 ± 1674
• -AUC12h, ng.h/ml 61303 ± 16232 60439 ± 14052 94529 ± 28572
• -Cmin, ng/mla 1193 ± 509 1098 ± 609 1572 ± 1108
• -
• -a N=12 für postpartal, N=15 für 2. Trimenon und N=14 für 3. Trimenon
• -Bei Frauen, die 600/100 mg Darunavir/Ritonavir b.i.d. im 2. Schwangerschaftstrimester erhalten hatten, waren die mittleren intraindividuellen Werte in Bezug auf Cmax, AUC12h und Cmin von Darunavir gesamt um 28%, 24% und 17% niedriger als postpartal; im 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Werte in Bezug auf Cmax, AUC12h und Cmin von Darunavir gesamt um 19% und 17% niedriger bzw. um 2% höher als postpartal.
• -Bei Frauen, die 800/100 mg Darunavir/Ritonavir q.d. im 2. Schwangerschaftstrimester erhalten hatten, waren die mittleren intraindividuellen Werte in Bezug auf Cmax, AUC12 h und Cmin von Darunavir gesamt um 34%, 34% und 32% niedriger als postpartal; im 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Werte in Bezug auf Cmax, AUC12h und Cmin von Darunavir gesamt um 31%, 35% bzw. 50% niedriger als postpartal.
• +Pharmakokinetik von Darunavir gesamt (Mittelwert ± SD) 2. Schwangerschaftstrimenon (n=12)a 3. Schwangerschaftstrimenon (n=12) Postpartal (6-12 Wochen) (n=12)
• +Cmax, ng/ml 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364
• +AUC12h, ng·h/ml 39370 ± 9597 45880 ± 17360 56890 ± 26340
• +Cmin, ng/ml 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216
• +
• +a n=11 für AUC12h
• +Tabelle 4: Pharmakokinetische Ergebnisse für Darunavir gesamt nach Verabreichung von 800/100 mg Darunavir/Ritonavir einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal
• +Pharmakokinetik von Darunavir gesamt (Mittelwert ± SD) 2. Schwangerschaftstrimenon (n=17) 3. Schwangerschaftstrimenon (n=15) Postpartal (6-12 Wochen) (n=16)
• +Cmax, ng/ml 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704
• +AUC12h, ng·h/ml 62289 ± 16234 61112 ± 13790 92116 ± 29241
• +Cmin, ng/mla 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141
• +
• +Bei Frauen, die 600/100 mg Darunavir/Ritonavir b.i.d. im 2. Schwangerschaftstrimester erhalten hatten, waren die mittleren intraindividuellen Werte in Bezug auf Cmax, AUC12h und Cmin von Darunavir gesamt um 28%, 26% und 26% niedriger als postpartal; im 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Werte in Bezug auf Cmax, AUC12h und Cmin von Darunavir gesamt um 18% und 16% niedriger bzw. um 2% höher als postpartal.
• +Bei Frauen, die 800/100 mg Darunavir/Ritonavir einmal täglich im 2. Schwangerschaftstrimester erhalten hatten, waren die mittleren intraindividuellen Werte in Bezug auf Cmax, AUC12 h und Cmin von Darunavir gesamt um 33%, 31% und 30% niedriger als postpartal; im 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Werte in Bezug auf Cmax, AUC12h und Cmin von Darunavir gesamt um 29%, 32% bzw. 50% niedriger als postpartal.
• +Die Exposition gegenüber Darunavir und Cobicistat nach Einnahme von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie war im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon deutlich niedriger als 6-12 Wochen postpartal (siehe Tabelle 5). Die Reduzierung der pharmakokinetischen Parameter für ungebundenes (d.h. aktives) Darunavir (Cmax und AUC24h) war während der Schwangerschaft weniger ausgeprägt als postpartal und im Vergleich zu Gesamt-Darunavir.
• +Tabelle 5: Pharmakokinetikergebnisse für Gesamt-Darunavir nach Gabe von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal
• +Pharmakokinetik von Gesamt-Darunavir (Mittelwert ± Std.-Abw.) 2. Schwangerschaftstrimenon N=7 3. Schwangerschaftstrimenon N=6 Postpartal N=6
• +Cmax, ng/ml 4340 ± 1616 4910 ± 970 7918 ± 2199
• +AUC24h, ng·h/ml 47293 ± 19058 47991 ± 9879 99613 ± 34862
• +Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1538 ± 1344
• +
• +Bei Frauen, die Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im 2. Schwangerschaftstrimenon erhielten, waren die mittleren intraindividuellen Werte für Cmax, AUC24h und Cmin von Gesamt-Darunavir um 49%, 56% bzw. 92% niedriger als postpartal. Im 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Werte für Cmax, AUC24h und Cmin von Gesamt-Darunavir um 37%, 50% bzw. 89% niedriger als postpartal.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP.» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Darunavir Mylan Tabletten: Nicht über 25 °C und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +Darunavir Mylan Filmtabletten: Nicht über 25 °C und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen
• +Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.
• -Juni 2018.
• +August 2018.
• +[Version 102 D]
• +