• -·in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC), bei denen ein hohes Risiko für eine Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤10 Monate; siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -·in Kombination mit Androgendeprivationstherapie (ADT) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem, hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) (siehe «Klinische Wirksamkeit).
• +·in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC), bei denen ein hohes Risiko für eine Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤ 10 Monate; siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +·in Kombination mit Androgendeprivationstherapie (ADT) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem, hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Grad 1 ·Apalutamid mit der gegenwärtigen Dosierung fortsetzen. ·Dermatologische Behandlung einleiten a: ·Topische Kortikosteroid-Creme UND ·Orale Antihistaminika. ·Auf Veränderung des Schweregrads überwachen a.
• -Grad 2 (oder symptomatischer Grad 1)b ·Unterbrechen des Apalutamids in Betracht ziehen. ·Dermatologische Behandlung einleiten a: ·Topische Kortikosteroid-Creme UND ·Orale Antihistaminika. ·Auf Veränderung des Schweregrads überwachen a. ·Falls sich der Hautausschlag oder verwandte Symptome bessern, Apalutamid wieder verordnen, wenn der Hautausschlag Grad ≤1 ist. Reduktion der Dosis in Betracht ziehen.
• -Grad >3d ·Apalutamid unterbrechen. ·Dermatologische Behandlung einleiten a: ·Topische Kortikosteroid-Creme UND ·Orale Antihistaminika UND ·Kurzdauernde Behandlung mit oralen Kortikosteroiden in Betracht ziehen. ·Erneute Beurteilung nach 2 Wochen; Ist das Exanthem gleichgeblieben oder hat sich verschlimmert, orale Kortikosteroiden verschreiben (falls nicht bereits erfolgt). ·Apalutamid wieder verordnen, wenn der Hautausschlag ≤ Grad 1 ist. Reduktion der Dosis in Betracht ziehen c. ·Falls die Reduktion der Dosis zu einer Dosis <120 mg führt, Apalutamid ist abzusetzen.
• +Grad 1 ·Apalutamid mit der gegenwärtigen Dosierung fortsetzen. ·Dermatologische Behandlung einleitena: ·Topische Kortikosteroid-Creme UND ·Orale Antihistaminika. ·Auf Veränderung des Schweregrads überwachena.
• +Grad 2 (oder symptomatischer Grad 1)b ·Unterbrechen des Apalutamids in Betracht ziehen. ·Dermatologische Behandlung einleitena: ·Topische Kortikosteroid-Creme UND ·Orale Antihistaminika. ·Auf Veränderung des Schweregrads überwachena. ·Falls sich der Hautausschlag oder verwandte Symptome bessern, Apalutamid wieder verordnen, wenn der Hautausschlag Grad ≤ 1 ist. Reduktion der Dosis in Betracht ziehen.
• +Grad >3d ·Apalutamid unterbrechen. ·Dermatologische Behandlung einleitena: ·Topische Kortikosteroid-Creme UND ·Orale Antihistaminika UND ·Kurzdauernde Behandlung mit oralen Kortikosteroiden in Betracht ziehen. ·Erneute Beurteilung nach 2 Wochen; Ist das Exanthem gleichgeblieben oder hat sich verschlimmert, orale Kortikosteroiden verschreiben (falls nicht bereits erfolgt). ·Apalutamid wieder verordnen, wenn der Hautausschlag ≤ Grad 1 ist. Reduktion der Dosis in Betracht ziehenc. ·Falls die Reduktion der Dosis zu einer Dosis < 120 mg führt, Apalutamid ist abzusetzen.
• -b Der Patient hat andere Symptome im Zusammenhang mit dem Hautausschlag wie Juckreiz, Stechen oder Brennen.
• +b Der Patient hat andere Symptome im Zusammenhang mit dem Hautausschlag wie Juckreiz, Stechen
• +oder Brennen.
• -Wenn eine Dosis ausgelassen wird, sollte die versäumte Dosis so bald wie möglich am selben Tag eingenommen werden. Der normale Einnahmeplan kann dann am nächsten Tag fortgesetzt werden. Der Patient sollte keine extra Tabletten einnehmen, um die versäumte Dosis auszugleichen.
• +Wenn eine Dosis ausgelassen wird, sollte die versäumte Dosis so bald wie möglich am selben Tag eingenommen werden. Der normale Einnahmeplan kann dann am nächsten Tag fortgesetzt werden. Der Patient sollte keine zusätzlichen Tabletten einnehmen, um die versäumte Dosis auszugleichen.
• -Es wurde keine spezielle Studie mit ERLEADA bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Der populationspharmakokinetischen Analyse aus den klinischen Studien bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) und gesunden Probanden zufolge wurde kein signifikanter Unterschied in systemischer Exposition bei Studienteilnehmern mit vorbestehender leichter bis mittelstarker Einschränkung der Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] zwischen 30 und 89 ml/min/1,73 m2) gegenüber Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion am Anfang der Studie (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2) festgestellt.
• +Es wurde keine spezielle Studie mit ERLEADA bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Der populationspharmakokinetischen Analyse aus den klinischen Studien bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) und gesunden Probanden zufolge wurde kein signifikanter Unterschied in systemischer Exposition bei Studienteilnehmern mit vorbestehender leichter bis mittelstarker Einschränkung der Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] zwischen 30 und 89 ml/min/1,73 m2) gegenüber Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion am Anfang der Studie (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) festgestellt.
• -Über Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion oder mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR ≤29 ml/min/1,73 m2) liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von ERLEADA bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion wird nicht empfohlen, weil Apalutamid nicht in dieser Patientengruppe untersucht wurde.
• +Über Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion oder mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR ≤ 29 ml/min/1,73 m2) liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von ERLEADA bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion wird nicht empfohlen, weil Apalutamid nicht in dieser Patientengruppe untersucht wurde.
• -Von den 1327 Patienten, die ERLEADA in klinischen Studien erhalten haben, waren 19% der Patienten jünger als 65, 41% zwischen 65 und 74 und 40% älter als 75 Jahre alt. Zwischen älteren und jüngeren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf die Wirksamkeit festgestellt.Unerwünschte Wirkungen mit Grad 3–4 traten bei 40,2% der Patienten in der Gruppe der unter 65-Jährigen, bei 42,1% der Patienten in der Gruppe der 65- bis 74-Jährigen und bei 50,8% der Patienten in der Gruppe von 75-Jährigen und älter auf. Bei den Patienten, die ERLEADA in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie erhielten, wurde eine erhöhte Zahl von Stürzen in der ältesten Patientengruppe und zwar bei 8% der Patienten in der Gruppe der unter 65-Jährigen, bei 10% der Patienten in der Gruppe der 65- bis 74-Jährigen und bei 19% der Patienten in der Gruppe von 75-Jährigen und älter verzeichnet.
• +Von den 1327 Patienten, die ERLEADA in klinischen Studien erhalten haben, waren 19% der Patienten jünger als 65, 41% zwischen 65 und 74 und 40% älter als 75 Jahre alt. Zwischen älteren und jüngeren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf die Wirksamkeit festgestellt. Unerwünschte Wirkungen mit Grad 3-4 traten bei 40,2% der Patienten in der Gruppe der unter 65-Jährigen, bei 42,1% der Patienten in der Gruppe der 65- bis 74-Jährigen und bei 50,8% der Patienten in der Gruppe von 75-Jährigen und älter auf. Bei den Patienten, die ERLEADA in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie erhielten, wurde eine erhöhte Zahl von Stürzen in der ältesten Patientengruppe und zwar bei 8% der Patienten in der Gruppe der unter 65-Jährigen, bei 10% der Patienten in der Gruppe der 65- bis 74-Jährigen und bei 19% der Patienten in der Gruppe von 75-Jährigen und älter verzeichnet.
• -Es gibt keine relevante Anwendung von ERLEADA bei pädiatrischen Patienten.
• +Es gibt keine Anwendung von ERLEADA bei pädiatrischen Patienten.
• -Ischämische Herzkrankheit
• -Bei Patienten, die mit ERLEADA behandelt wurden, traten ischämische Herzerkrankungen auf, darunter Ereignisse mit tödlichem Ausgang. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer ischämischen Herzerkrankung zu überwachen. Das Management kardiovaskulärer Risikofaktoren wie Hypertonie, Diabetes oder Dyslipidämie ist zu optimieren.
• -In einer randomisierten Studie (SPARTAN) an der Patienten mit nmCRPC teilnahmen, trat eine ischämische Herzerkrankung bei 4% der mit ERLEADA behandelten Patienten und bei 3% der Patienten, die ein Placebo erhielten, auf. In einer randomisierten Studie (TITAN) mit Patienten mit mHSPC wurde ischämische Herzerkrankung bei 4% der mit ERLEADA sowie bei 2% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In den beiden Studien SPARTAN und TITAN starben insgesamt 6 der mit ERLEADA behandelten Patienten (0,5%) und 2 Patienten, die ein Placebo erhielten (0,2%), an einer ischämischen Herzerkrankung.
• +Ischämische Herzkrankheit und ischämische zerebrovaskuläre Störungen
• +Bei Patienten, die mit ERLEADA behandelt wurden, traten ischämische Herzerkrankungen und ischämische zerebrovaskuläre Störungen auf, darunter Ereignisse mit tödlichem Ausgang. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer ischämischen Herzerkrankung und ischämischer zerebrovaskulärer Störung zu überwachen. Das Management der Risikofaktoren wie Hypertonie, Diabetes oder Dyslipidämie ist zu optimieren.
• +In einer randomisierten Studie (SPARTAN), an der Patienten mit nmCRPC teilnahmen, trat eine ischämische Herzerkrankung bei 4% der mit ERLEADA behandelten Patienten und bei 3% der Patienten, die ein Placebo erhielten, auf. In einer randomisierten Studie (TITAN) mit Patienten mit mHSPC wurde ischämische Herzerkrankung bei 4% der mit ERLEADA sowie bei 2% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In den beiden Studien SPARTAN und TITAN starben insgesamt 6 der mit ERLEADA behandelten Patienten (0,5%) und 2 Patienten, die ein Placebo erhielten (0,2%), an einer ischämischen Herzerkrankung.
• +In der SPARTAN-Studie bei einer medianen Exposition von 32,9 Monaten gegenüber ERLEADA und von 11,5 Monaten gegenüber Placebo wurden ischämische zerebrovaskuläre Störungen bei 4% der mit ERLEADA behandelten Patienten und bei 1% der Patienten in der Placebogruppe beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In der TITAN-Studie traten ischämische zerebrovaskuläre Störungen bei einem ähnlichen Anteil der Patienten (jeweils 1,5%) in der ERLEADA-Gruppe und in der Placebogruppe auf. In der SPARTAN- und in der TITAN-Studie starben 2 mit ERLEADA behandelte Patienten (0,2%) und keiner der Patienten in der Placebogruppe an einer ischämischen zerebrovaskulären Störung.
• +
• -Patienten mit klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen in den letzten 6 Monaten wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Dazu gehörten schwere/instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, manifeste Herzinsuffizienz, arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult einschliesslich transienten ischämischen Attacken) oder klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien. Deshalb ist die Sicherheit von Apalutamid bei diesen Patienten nicht nachgewiesen. Dies ist bei der Verschreibung von ERLEADA bei solchen Patienten zu berücksichtigen.
• +Patienten mit klinisch signifikanten kardiovaskulären/zerebrovaskulären ischämischen Erkrankungen in den letzten 6 Monaten wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Dazu gehörten schwere/instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, manifeste Herzinsuffizienz, Schlaganfall, arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult einschliesslich transienten ischämischen Attacken) oder klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien. Deshalb ist die Sicherheit von Apalutamid bei diesen Patienten nicht nachgewiesen. Dies ist bei der Verschreibung von ERLEADA bei solchen Patienten zu berücksichtigen.
• -Bei neun Studienteilnehmern (20,9%) wurde ein Anstieg des QTcF-Werts gegenüber dem Anfangswert von >30, aber <60 ms, festgestellt, während der QTcF-Wert bei einem Studienteilnehmer (2,3%) um >60 ms anstieg. Bei keinem Studienteilnehmer wurde ein QTcF-Intervall >500 ms gemessen. Diese Beobachtungen erfolgten unter Anwendung der Standarddosis von 240 mg Apalutamid. Patienten mit QTcF >470, AV-Block Typ Mobitz II oder AV-Block 3. Grades, komplettem Schenkelblock, ventrikulärer Leitungsverzögerung, persistierendem Vorhofflimmern oder -flattern, klinisch relevanten Arrhythmien, bekanntem oder vermutetem Long-QT-Syndrom oder solche mit Long-QT-Syndrom oder vermuteter pathogener Mutation kardialer Ionenkanäle in der familiären Vorgeschichte waren von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen.
• +Bei neun Studienteilnehmern (20,9%) wurde ein Anstieg des QTcF-Werts gegenüber dem Anfangswert von > 30, aber < 60 ms, festgestellt, während der QTcF-Wert bei einem Studienteilnehmer (2,3%) um > 60 ms anstieg. Bei keinem Studienteilnehmer wurde ein QTcF-Intervall > 500 ms gemessen. Diese Beobachtungen erfolgten unter Anwendung der Standarddosis von 240 mg Apalutamid. Patienten mit QTcF > 470, AV-Block Typ Mobitz II oder AV-Block 3. Grades, komplettem Schenkelblock, ventrikulärer Leitungsverzögerung, persistierendem Vorhofflimmern oder -flattern, klinisch relevanten Arrhythmien, bekanntem oder vermutetem Long-QT-Syndrom oder solche mit Long-QT-Syndrom oder vermuteter pathogener Mutation kardialer Ionenkanäle in der familiären Vorgeschichte waren von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen.
• -Da eine Androgendeprivation Therapie das QT-Intervall verlängern kann, sollte die Anwendung von Apalutamid gleichzeitig mit Arzneimitteln welche das QT-Intervall verlängern oder Torsades de Pointes auslösen können, sorgfältig beurteilt. Beispiel hierfür sind Klasse-IA-Antiarrhythmika (wie z.B. Quinidin, Disopyramid) oder Klasse-III-Antiarrhythmika (wie z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, antipsychotische Medikamente und so weiter.
• +Da eine Androgendeprivation Therapie das QT-Intervall verlängern kann, sollte die Anwendung von Apalutamid gleichzeitig mit Arzneimitteln, welche das QT-Intervall verlängern oder Torsades de Pointes auslösen können, sorgfältig beurteilt. Beispiel hierfür sind Klasse-IA-Antiarrhythmika (wie z.B. Quinidin, Disopyramid) oder Klasse-III-Antiarrhythmika (wie z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, antipsychotische Medikamente und so weiter.
• -Auswirkungen von Apalutamid auf Wirkstoffe, die von CYP2C8 metabolisiert werden, z.B.:
• +Auswirkungen von Apalutamid auf Wirkstoffe, die von CYP2C8 metabolisiert werden, z. B.:
• -In Studien von Patienten mit mHSPC oder nmCRPC, die ein GnRH-Analogon anwendeten oder zuvor mit einer Orchiektomie behandelt worden waren, wurde ERLEADA in einer Dosis von 240 mg pro Tag verabreicht. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Fatigue (26%), Hautausschlag (alle Grade bei 26% und Grad 3 oder 4 bei 6%), Hypertonie (22%), Hitzewallungen (18%), Arthralgie (17%), Diarrhö (16%), Sturz (13%) und Gewichtsabnahme (13%). Andere wichtige unerwünschte Wirkungen waren Frakturen (11%) und Hypothyreose (8%).
• +In Studien von Patienten mit mHSPC (TITAN) oder nmCRPC (SPARTAN), die ein GnRH-Analogon anwendeten oder zuvor mit einer Orchiektomie behandelt worden waren, wurde ERLEADA in einer Dosis von 240 mg pro Tag verabreicht. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Fatigue (26%), Hautausschlag (alle Grade bei 26% und Grad 3 oder 4 bei 6%), Hypertonie (22%), Hitzewallungen (18%), Arthralgie (17%), Diarrhö (16%), Sturz (13%) und Gewichtsabnahme (13%). Andere wichtige unerwünschte Wirkungen waren Frakturen (11%) und Hypothyreose (8%).
• -Die unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren klinischen Studiendaten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeiten sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigender Häufigkeit aufgeführt.
• +Die unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1'000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10'000 bis < 1/1'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren klinischer Studiendaten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeiten sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigender Häufigkeit aufgeführt.
• -Häufig: Dysgeusia.
• +Häufig: Dysgeusia, ischämische zerebrovaskuläre Störungen.7
• -Nicht bekannt: Toxische epidermale Nekrolyse (TEN)*.
• +Nicht bekannt: Toxische epidermale Nekrolyse (TEN)*
• +7.Einschliesslich transitorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall, zerebrovaskulärer Störung, ischämischem Schlaganfall, Arteriosklerose der Halsschlagader, Karotisstenose, Hemiparese, lakunärem Infarkt, lakunärem Schlagfall, thrombotischem Hirninfarkt, vaskulärer Enzephalopathie, Kleinhirninfarkt, zerebralem Infarkt und zerebraler Ischämie. Die zusätzliche Angabe der unerwünschten Wirkungen beruhte auf Daten der Abschlussanalyse für die SPARTAN-Studie mit einer mittleren Exposition von 32,9 Monaten gegenüber ERLEADA und von 11,5 Monaten gegenüber Placebo.
• -In den kombinierten Daten aus zwei randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien wurde Hautausschlag im Zusammenhang mit ERLEADA am häufigsten als makulös oder makulopapulös beschrieben. Unerwünschte Wirkungen mit Hautausschlag wurden bei 26% der mit ERLEADA und bei 8% der mit Placebo behandelten Studienteilnehmer berichtet. Hautausschläge vom Grad 3 (definiert als >30% der Körperfläche [Body Surface Area, BSA] bedeckend) traten bei 6% der mit ERLEADA behandelten Studienteilnehmer im Vergleich zu 0,5% der mit Placebo behandelten Studienteilnehmer auf. Es gab keine Meldungen über das Auftreten von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) oder von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS).
• -Die Hautausschläge traten im Median 83 Tage nach Beginn der Behandlung mit ERLEADA auf und heilten im Median innerhalb von 78 Tagen nach Auftreten des Ausschlags bei 78% der Betroffenen ab. Hautausschlag wurde häufig mit oralen Antihistaminika und topischen Kortikosteroiden behandelt; 19% der Studienteilnehmer erhielten systemische Kortikosteroide . Bei Studienteilnehmern, die einen Hautausschlag entwickelten, erfolgte bei 28% eine Unterbrechung der Behandlung und bei 14% eine Reduktion der Dosis (siehe «Dosierung/Anwendung» - «Dosierungsanpassungen»). Von Patienten mit Unterbrechung der Behandlung trat bei 59% erneut ein Hautausschlag auf, nachdem die Behandlung mit ERLEADA wiederaufgenommen wurde Hautausschlag führte zum Abbruch der ERLEADA Behandlung bei 7% der Studienteilnehmer, die Hautauschlag entwickelten.
• +In den kombinierten Daten aus zwei randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien wurde Hautausschlag im Zusammenhang mit ERLEADA am häufigsten als makulös oder makulopapulös beschrieben. Unerwünschte Wirkungen mit Hautausschlag wurden bei 26% der mit ERLEADA und bei 8% der mit Placebo behandelten Studienteilnehmer berichtet. Hautausschläge vom Grad 3 (definiert als > 30% der Körperfläche [Body Surface Area, BSA] bedeckend) traten bei 6% der mit ERLEADA behandelten Studienteilnehmer im Vergleich zu 0,5% der mit Placebo behandelten Studienteilnehmer auf. Es gab keine Meldungen über das Auftreten von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) oder von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS).
• +Die Hautausschläge traten im Median 83 Tage nach Beginn der Behandlung mit ERLEADA auf und heilten im Median innerhalb von 78 Tagen nach Auftreten des Ausschlags bei 78% der Betroffenen ab. Hautausschlag wurde häufig mit oralen Antihistaminika und topischen Kortikosteroiden behandelt; 19% der Studienteilnehmer erhielten systemische Kortikosteroide. Bei Studienteilnehmern, die einen Hautausschlag entwickelten, erfolgte bei 28% eine Unterbrechung der Behandlung und bei 14% eine Reduktion der Dosis (siehe «Dosierung/Anwendung» - «Dosierungsanpassungen»). Von Patienten mit Unterbrechung der Behandlung trat bei 59% erneut ein Hautausschlag auf, nachdem die Behandlung mit ERLEADA wiederaufgenommen wurde Hautausschlag führte zum Abbruch der ERLEADA Behandlung bei 7% der Studienteilnehmer, die Hautauschlag entwickelten.
• -Laborwertanomalien
• -In SPARTAN Studie wurde bei 6,1% der Studienteilnehmer unter Behandlung mit ERLEADA und bei 1,5% der Studienteilnehmer in der Placebogruppe über Hypercholesterinämie berichtet. Bei 3,5% der Studienteilnehmer unter Behandlung mit ERLEADA und bei 0,8% der Studienteilnehmer in der Placebogruppe wurde eine Hypertriglyzeridämie beobachtet.
• -Metastasiertes hormon-sensitives Prostatakarzinom (mHSPC) [TITAN]
• +TITAN: Metastasiertes hormon-sensitives Prostatakarzinom (mHSPC)
• -Die folgenden demografischen Patientendaten und Krankheitsmerkmale zum Studienbeginn waren in den beiden Behandlungsarmen gleich verteilt. Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich 43–94) und 23% der Studienteilnehmer waren 75 Jahre alt oder älter. Die Verteilung der ethnischen Zugehörigkeit betrug 68% Kaukasier, 22% Asiaten und 2% Schwarze. 63% der Studienteilnehmer wiesen eine hohe Metastasen-Last (High-Volume-Disease) auf, 37% hatten eine niedrige Metastasen-Last (Low-Volume-Disease). 16% der Studienteilnehmer hatten vorgängig eine Operation, eine Strahlentherapie der Prostata oder beides erhalten. Eine Mehrheit der Studienteilnehmer (92%) hatte einen Gleason-Score von 7 oder höher. 68% der Probanden hatten vorgängig eine Behandlung mit einem Antiandrogen der ersten Generation bei nicht-metastasierter Krankheit erhalten. Alle Studienteilnehmer mit Ausnahme eines Patienten in der Placebogruppe hatten bei Studieneintritt einen ECOG-PS-Wert (Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status) von 0 oder 1. Bei den Studienteilnehmern, welche die Studienbehandlung abbrachen (N = 271 in der Placebo- und N = 170 in der ERLEADA-gruppe), war der häufigste Grund für den Abbruch in beiden Armen das Fortschreiten der Erkrankung. Von den Patienten in der Placebogruppe erhielt ein grösserer Anteil (73%) als in der mit ERLEADA behandelten Gruppe (54%) eine nachfolgende Krebstherapie.
• -Die vorgängige Behandlung mit GnRH sowie die chirurgische Kastration mussten ≥14 Tage vor der Randomisierung begonnen worden sein, die Gesamtdauer musste ≤6 Monate betragen. Eine Docetaxel-Behandlung aufgrund des metastasierten Prostatakarzinoms war zulässig, sofern ≤6 Zyklen verabreicht wurden. Ca. 11% der Patienten hatten eine vorgängige Docetaxel-Behandlung erhalten.
• +Die folgenden demografischen Patientendaten und Krankheitsmerkmale zum Studienbeginn waren in den beiden Behandlungsarmen gleich verteilt. Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich 43–94) und 23% der Studienteilnehmer waren 75 Jahre alt oder älter. Die Verteilung der ethnischen Zugehörigkeit betrug 68% Kaukasier, 22% Asiaten und 2% Schwarze. 63% der Studienteilnehmer wiesen eine hohe Metastasen-Last (High-Volume-Disease) auf, 37% hatten eine niedrige Metastasen-Last (Low-Volume-Disease). 16% der Studienteilnehmer hatten vorgängig eine Operation, eine Strahlentherapie der Prostata oder beides erhalten. Eine Mehrheit der Studienteilnehmer (92%) hatte einen Gleason-Score von 7 oder höher. 68% der Probanden hatten vorgängig eine Behandlung mit einem Antiandrogen der ersten Generation bei nicht-metastasierter Krankheit erhalten. Alle Studienteilnehmer mit Ausnahme eines Patienten in der Placebogruppe hatten bei Studieneintritt einen ECOG-PS-Wert (Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status) von 0 oder 1. Bei den Studienteilnehmern, welche die Studienbehandlung abbrachen (N = 271 in der Placebogruppe und N = 170 in der ERLEADA-gruppe), war der häufigste Grund für den Abbruch in beiden Armen das Fortschreiten der Erkrankung. Von den Patienten in der Placebogruppe erhielt ein grösserer Anteil (73%) als in der mit ERLEADA behandelten Gruppe (54%) eine nachfolgende Krebstherapie.
• +Die vorgängige Behandlung mit GnRH sowie die chirurgische Kastration mussten ≥ 14 Tage vor der Randomisierung begonnen worden sein, die Gesamtdauer musste ≤ 6 Monate betragen. Eine Docetaxel-Behandlung aufgrund des metastasierten Prostatakarzinoms war zulässig, sofern ≤ 6 Zyklen verabreicht wurden. Ca. 11% der Patienten hatten eine vorgängige Docetaxel-Behandlung erhalten.
• -Die Verbesserung in Bezug auf OS und rPFS wurde in den folgenden Patientengruppen beobachtet: hohe/niedrige Metastasen-Last (High-/Low-Volume-Disease), Alter (<65, ≥65 oder ≥75 Jahre alt), PSA-Anfangswert über Median (ja/nein) und Anzahl der Knochenläsionen (≤10 oder >10).
• -Die Behandlung mit ERLEADA zögerte den Beginn der zytotoxischen Chemotherapie hinaus (HR = 0,391, 95%-KI = 0,274; 0,558).
• -Nicht-metastasiertes, kastrationsresistentes Prostate Cancer (nmCRPC) [SPARTAN]
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, klinischen Studie (SPARTAN) wurden insgesamt 1207 Studienteilnehmer mit nmCRPC 2:1 randomisiert, um entweder ERLEADA oral in einer Dosierung von 240 mg einmal täglich in Kombination mit einer ADT (medikamentöse oder chirurgische Kastration) oder ein Placebo mit einer ADT zu erhalten. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten eine Verdopplungszeit des prostataspezifischen Antigens (PSADT) von ≤10 Monaten. Alle Studienteilnehmer ohne chirurgische Kastration erhielten während der Studie kontinuierlich eine ADT. Dreiundsiebzig (73%) der Studienteilnehmer erhielten eine Vorbehandlung mit einem Antiandrogen der ersten Generation; 69% der Studienteilnehmer erhielten Bicalutamid und 10% erhielten Flutamid. Systemische Kortikosteroide waren bei der Aufnahme in die Studie nicht zulässig. Die PSA-Ergebnisse waren verblindet und wurden nicht für die Unterbrechung der Behandlung verwendet.
• -Die in die Studienarme randomisierten Studienteilnehmer sollten die Behandlung bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression, definiert bei einer verblindeten zentralen Überprüfung der Bildgebung, sog. blinded central imaging review BICR, bis zur Einleitung einer neuen Behandlung, bis zum Eintreten inakzeptabler Toxizität oder bis zum Austritt aus der Studie. Bei einer mittels BICR bestätigten Entwicklung von Fernmetastasen wurde den Studienteilnehmern ZYTIGA als erste Folgetherapie nach Abbrechen der Studienbehandlung angeboten.
• -Die folgenden demografischen Daten und Krankheitscharakteristika zum Studienbeginn waren in den Behandlungsarmen gleich verteilt. Das mediane Alter betrug 74 Jahre (Bereich: 48-97), und 26% der Patienten waren mindestens 80 Jahre alt. 66% waren Kaukasier, 5,6% waren Schwarze, 12% Asiaten und 0,2% waren von anderer ethnischer Zugehörigkeit. Von den Studienteilnehmern in beiden Behandlungsarmen hatten 77% eine Prostatektomie oder Radiotherapie der Prostata in der Vorgeschichte. Die meisten Studienteilnehmer hatten einen Gleason-Score von 7 oder höher (81%). Bei 15% der Studienteilnehmer waren die Grösse der Beckenlymphknoten <2 cm bei Studieneintritt. Bei allen aufgenommenen Studienteilnehmern wurde bei Studieneintritt durch BICR bestätigt, dass keine Metastasen vorlagen, und alle hatten bei Studieneintritt einen Funktionsniveau Status, gemessen mit Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status (ECOG PS) von 0 oder 1.
• -Metastasen-freies Überleben (Metatasis-Free Survival, MFS) war definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Zeitpunkt des ersten Nachweises einer mittels BICR bestätigten Fernmetastasierung im Knochen oder Weichteilgewebe oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was früher eintritt. Die Behandlung mit ERLEADA führte zu einer deutlichen Verbesserung des MFS. ERLEADA verringerte das Risiko von Fernmetastasen oder Tod um 72% (HR = 0,28; 95%-KI: 0,23-0,35; p <0.0001). Das mediane MFS unter Behandlung mit ERLEADA betrug 41 Monate und bei Placebo-Gabe 16 Monate.
• -Bei den Studienteilnehmern unter Behandlung mit ERLEADA und ADT ergaben sich gegenüber solchen, die nur ADT erhielten, signifikante Verbesserungen hinsichtlich der Endpunkte progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival, PFS) (HR = 0,29; 95%-KI: 0,24 – 0,36; p <0.0001, Medianwert 41 Monate bei Anwendung von ERLEADA gegenüber 15 Monaten bei Anwendung des Placebos). Es war ein Trend in Bezug auf das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) festzustellen (HR = 0,70; 95%-KI: 0,47 – 1,04; p = 0,0742).
• -Das Gesamtüberleben war unter ERLEADA länger als bei Anwendung des Placebos mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,700 (95-%-KI: 0,472; 1,038). Der p-Wert betrug 0,0742 und erreichte damit nicht den vorab festgelegten Wert für statistische Signifikanz. 39% der Studienteilnehmer unter Behandlung mit ERLEADA und 70% der Studienteilnehmer in der Placebogruppe brachen die Studienbehandlung ab.
• +Die Verbesserung in Bezug auf OS und rPFS wurde in den folgenden Patientengruppen beobachtet: hohe/niedrige Metastasen-Last (High-/Low-Volume-Disease), Alter (< 65, ≥ 65 oder ≥ 75 Jahre alt), PSA-Anfangswert über Median (ja/nein) und Anzahl der Knochenläsionen (≤ 10 oder > 10).
• +Die Behandlung mit ERLEADA zögerte den Beginn der zytotoxischen Chemotherapie hinaus (HR = 0,391, 95%-KI = 0,274-0,558).
• +SPARTAN: Nicht-metastasiertes, kastrationsresistentes Prostate Cancer (nmCRPC)
• +In einer multizentrischen, doppelblinden, klinischen Studie (SPARTAN) wurden insgesamt 1207 Studienteilnehmer mit nmCRPC 2:1 randomisiert, um entweder ERLEADA oral in einer Dosierung von 240 mg einmal täglich in Kombination mit einer ADT (medikamentöse oder chirurgische Kastration) oder ein Placebo mit einer ADT zu erhalten. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten eine Verdopplungszeit des prostataspezifischen Antigens (PSADT) von ≤ 10 Monaten. Alle Studienteilnehmer ohne chirurgische Kastration erhielten während der Studie kontinuierlich eine ADT. Dreiundsiebzig (73%) der Studienteilnehmer erhielten eine Vorbehandlung mit einem Antiandrogen der ersten Generation; 69% der Studienteilnehmer erhielten Bicalutamid und 10% erhielten Flutamid. Systemische Kortikosteroide waren bei der Aufnahme in die Studie nicht zulässig. Die PSA-Ergebnisse waren verblindet und wurden nicht für die Unterbrechung der Behandlung verwendet.
• +Die in die Studienarme randomisierten Studienteilnehmer sollten die Behandlung bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression, definiert bei einer verblindeten zentralen Überprüfung der Bildgebung, sog. blinded central imaging review BICR, bis zur Einleitung einer neuen Behandlung, bis zum Eintreten inakzeptabler Toxizität oder bis zum Austritt aus der Studie. Bei einer bestätigten Entwicklung von Fernmetastasen wurde den Studienteilnehmern ZYTIGA als erste Folgetherapie nach Abbrechen der Studienbehandlung angeboten.
• +Die folgenden demografischen Daten und Krankheitscharakteristika zum Studienbeginn waren in den Behandlungsarmen gleich verteilt. Das mediane Alter betrug 74 Jahre (Bereich: 48-97), und 26% der Patienten waren mindestens 80 Jahre alt. 66% waren Kaukasier, 5,6% waren Schwarze, 12% Asiaten und 0,2% waren von anderer ethnischer Zugehörigkeit. Von den Studienteilnehmern in beiden Behandlungsarmen hatten 77% eine Prostatektomie oder Radiotherapie der Prostata in der Vorgeschichte. Die meisten Studienteilnehmer hatten einen Gleason-Score von 7 oder höher (81%). Bei 15% der Studienteilnehmer waren die Grösse der Beckenlymphknoten < 2 cm bei Studieneintritt. Bei allen aufgenommenen Studienteilnehmern wurde bei Studieneintritt durch BICR bestätigt, dass keine Metastasen vorlagen, und alle hatten bei Studieneintritt einen Funktionsniveau Status, gemessen mit Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status (ECOG PS) von 0 oder 1.
• +Metastasen-freies Überleben (Metatasis-Free Survival, MFS) war definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Zeitpunkt des ersten Nachweises einer mittels BICR bestätigten Fernmetastasierung im Knochen oder Weichteilgewebe oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was früher eintritt. Die Behandlung mit ERLEADA führte zu einer deutlichen Verbesserung des MFS. ERLEADA verringerte das Risiko von Fernmetastasen oder Tod um 72% (HR = 0,28; 95% KI: 0,23-0,35; p < 0,0001). Das mediane MFS unter Behandlung mit ERLEADA betrug 41 Monate und bei Placebo-Gabe 16 Monate.
• +Unter Einbeziehung aller Daten ergaben sich bei den Studienteilnehmern unter Behandlung mit ERLEADA und ADT gegenüber solchen, die nur ADT erhielten, signifikante Verbesserungen hinsichtlich der Endpunkte progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival, PFS) (HR = 0,29; 95%-KI: 0,24-0,36; p < 0,0001, Medianwert 41 Monate bei Anwendung von ERLEADA gegenüber 15 Monaten bei Anwendung des Placebos), dem Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) (HR = 0,78; 95%-KI:0,64-0,96; p = 0,0161) und der Zeit bis zur Einleitung der zytotoxischen Chemotherapie (HR = 0,63; 95%-KI: 0,49-0,81; p = 0,0002).
• +Bei der Zwischenanalyse nach einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 20,3 Monaten war das Gesamtüberleben unter ERLEADA länger als bei Anwendung des Placebos mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,700 (95%-KI: 0,472-1,038). Der p-Wert betrug 0,0742 und erreichte damit nicht den vorab festgelegten Wert für statistische Signifikanz. Bei der Abschlussanalyse nach einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 52,0 Monaten zeigten die Ergebnisse, dass die Behandlung mit ERLEADA das Sterberisiko im Vergleich zur Placebogruppe um 22% signifikant verringerte (HR = 0,784; 95%-KI: 0,643-0,956; 2-seitiges p = 0,0161). Das mediane OS betrug im ERLEADA-Arm 73,9 Monate und im Placeboarm 59,9 Monate. Die vorgegebene Alpha-Grenze (p ≤ 0,046) für diese Abschlussanalyse wurde überschritten und statistische Signifikanz wurde erreicht.
• +Die Abschlussanalyse ergab, dass die Behandlung mit Erleada das Risiko der Einleitung einer zytotoxischen Chemotherapie im Vergleich zur Placebogruppe um 37% signifikant verringerte (HR = 0,629; 95%-KI: 0,489-0,808; p = 0,0002), d.h. mit Erleada wurde gegenüber dem Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung erreicht. Die mediane Dauer bis zur Einleitung einer zytotoxischen Chemotherapie wurde in keinem der Behandlungsarme erreicht.
• +Wenn dies in Frage kam und keine Anzeichen für eine Krankheitsprogression vorlagen, hatten die Teilnehmer in der Placebogruppe die Möglichkeit, zum Zeitpunkt der Entblindung auf ERLEADA umzusteigen. Nach dem Entblinden wurden 19% des randomisierten Placebokollektivs auf ERLEADA umgestellt. Von allen randomisierten Teilnehmern erhielt ein grösserer Anteil der Patienten im Placeboarm eine Anschlusstherapie (285/401, 71%) im Vergleich zu den Patienten im ERLEADA-Arm (386/806, 48%).
• -Die Gabe von Apalutamid an gesunde Probanden im Nüchternzustand oder zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit ergab keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax und des AUC-Werts. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der tmax war bei Einnahme mit Nahrung ungefähr 2 Stunden verlängert (siehe «Dosierung/Anwendung»). Nach der oralen Einnahme von 4×60 mg Apalutamid-Tabletten dispergiert in Apfelmus waren die Cmax und die AUC um 28% bzw. 5% höher als bei der Einnahme von 4 intakten 60 mg Tabletten im nüchternen Zustand (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Gabe von Apalutamid an gesunde Probanden im Nüchternzustand oder zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit ergab keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax und des AUC-Werts. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der tmax war bei Einnahme mit Nahrung ungefähr 2 Stunden verlängert. Nach der oralen Einnahme von 4 × 60 mg Apalutamid-Tabletten dispergiert in Apfelmus waren die Cmax und die AUC um 28% bzw. 5% höher als bei der Einnahme von 4 intakten 60 mg Tabletten im nüchternen Zustand (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Von den 803 Patienten, die in der SPARTAN-Studie mit ERLEADA behandelt wurden, waren 77% im Alter von 65 Jahren und darüber und 26% im Alter von 80 Jahren und darüber. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten keinen klinisch relevanten Unterschied der systemischen Exposition gegenüber Apalutamid und N-desmethyl-Apalutamid zwischen Patienten ≥65 Jahre und Patienten <65 Jahre.
• +Von den 803 Patienten, die in der SPARTAN-Studie mit ERLEADA behandelt wurden, waren 77% im Alter von 65 Jahren und darüber und 26% im Alter von 80 Jahren und darüber. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten keinen klinisch relevanten Unterschied der systemischen Exposition gegenüber Apalutamid und N-desmethyl-Apalutamid zwischen Patienten ≥ 65 Jahre und Patienten < 65 Jahre.
• -In Studien zur Toxikologie mit Mehrfachgabe bei männlichen Ratten (bis zu 26 Wochen) und Hunden (bis zu 39 Wochen) wurden bei ≥25 mg/kg/Tag bei Ratten (entspricht dem 1,4-Fachen der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) und bei ≥2,5 mg/kg/Tag bei Hunden (entspricht dem 0,9-Fachen der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) Atrophie, Aspermie/Hypospermie, Degeneration und/oder Hyperplasie oder Hypertrophie im Reproduktionssystem festgestellt. Es wurden Geschlechtsunterschiede bei den Milchdrüsen von Ratten beobachtet (tubuloalveoläre Morphologie bei den Männchen und Hypertrophie mit Dilatation und Galactocele bei den Weibchen).
• -In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten wurden nach 4-wöchiger Dosierung mit ≥25 mg/kg/Tag (entspricht ungefähr der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) eine Verringerung der Spermienkonzentration und -motilität sowie der Paarungs- und Fertilitätsraten (bei Paarung mit unbehandelten weiblichen Tieren) zusammen mit einem reduzierten Gewicht der sekundären Geschlechtsdrüsen und der Nebenhoden festgestellt. Die Veränderungen an den reproduktiven Organen beider Spezies waren mit der pharmakologischen Wirkung von ERLEADA konsistent. Die Auswirkungen auf männliche Ratten waren 8 Wochen nach der letzten Gabe von Apalutamid reversibel.
• +In Studien zur Toxikologie mit Mehrfachgabe bei männlichen Ratten (bis zu 26 Wochen) und Hunden (bis zu 39 Wochen) wurden bei ≥ 25 mg/kg/Tag bei Ratten (entspricht dem 1,4-Fachen der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) und bei ≥ 2,5 mg/kg/Tag bei Hunden (entspricht dem 0,9-Fachen der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) Atrophie, Aspermie/Hypospermie, Degeneration und/oder Hyperplasie oder Hypertrophie im Reproduktionssystem festgestellt. Es wurden Geschlechtsunterschiede bei den Milchdrüsen von Ratten beobachtet (tubuloalveoläre Morphologie bei den Männchen und Hypertrophie mit Dilatation und Galactocele bei den Weibchen).
• +In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten wurden nach 4-wöchiger Dosierung mit ≥ 25 mg/kg/Tag (entspricht ungefähr der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) eine Verringerung der Spermienkonzentration und -motilität sowie der Paarungs- und Fertilitätsraten (bei Paarung mit unbehandelten weiblichen Tieren) zusammen mit einem reduzierten Gewicht der sekundären Geschlechtsdrüsen und der Nebenhoden festgestellt. Die Veränderungen an den reproduktiven Organen beider Spezies waren mit der pharmakologischen Wirkung von ERLEADA konsistent. Die Auswirkungen auf männliche Ratten waren 8 Wochen nach der letzten Gabe von Apalutamid reversibel.
• -Dezember 2020
• +Januar 2021