• +Spravato in Kombination mit einer oralen antidepressiven Therapie ist als akute Kurzzeitbehandlung zur raschen Reduktion depressiver Symptome bei erwachsenen Patienten mit einer schweren Episode einer Major Depression (ohne psychotische Symptome) indiziert, wenn die Symptomatik nach klinischer Beurteilung als ein psychiatrischer Notfall eingestuft wird.
• -Die Entscheidung zur Verordnung von Spravato muss von einem Psychiater getroffen werden. Spravato muss begleitend zu einer Therapie mit einem oralen Antidepressivum verabreicht werden. Spravato ist zur Anwendung durch den Patienten selbst unter direkter Aufsicht eines Arztes vorgesehen.
• +Die Entscheidung zur Verordnung von Spravato muss von einem Psychiater getroffen werden. Spravato muss begleitend zu einer Therapie mit einem oralen Antidepressivum (AD) verabreicht werden. Spravato ist zur Anwendung durch den Patienten selbst unter direkter Aufsicht eines Arztes vorgesehen.
• -Wenn der Blutdruck zu Behandlungsbeginn erhöht ist (>140 mmHg systolisch, >90 mmHg diastolisch), sind die Risiken eines Blutdruckanstiegs und der Nutzen der Spravato-Behandlung bei Patienten mit therapieresistenter Depression (TRD) abzuwägen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) und die Anwendung ist gegebenenfalls zu verschieben. Spravato darf nicht angewendet werden, wenn ein Anstieg des Blutdrucks oder des intrakraniellen Drucks ein schwerwiegendes Risiko darstellt (siehe Kontraindikationen).
• +Wenn der Blutdruck zu Behandlungsbeginn erhöht ist (>140 mmHg systolisch, >90 mmHg diastolisch), sind die Risiken eines Blutdruckanstiegs und der Nutzen der Spravato-Behandlung abzuwägen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) und die Anwendung ist gegebenenfalls zu verschieben. Spravato darf nicht angewendet werden, wenn ein Anstieg des Blutdrucks oder des intrakraniellen Drucks ein schwerwiegendes Risiko darstellt (siehe Kontraindikationen).
• -Die Dosierungsempfehlungen für Spravato ergeben sich aus Tabelle 1. Anpassungen der Dosis sollen aufgrund der Wirksamkeit und Verträglichkeit der vorhergehenden Dosis erfolgen.
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosierung von Spravato
• +Therapieresistente Depression (TRD)
• +Die Dosierungsempfehlungen für Spravato bei TRD ergeben sich aus Tabelle 1. Anpassungen der Dosis sollen aufgrund der Wirksamkeit und Verträglichkeit der vorhergehenden Dosis erfolgen.
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosierung von Spravato bei TRD
• -Wochen 1-4: (zwei Behandlungssitzungen pro Woche): Beginn am Tag 1, Dosis*: 56 mg Nachfolgende Dosierungen: 56 mg oder 84 mg Der therapeutische Nutzen ist am Ende der Einleitungsphase zu beurteilen, um die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung zu ermitteln. Wochen 5-8: 56 mg oder 84 mg einmal wöchentlich Ab Woche 9: 56 mg oder 84 mg alle 2 Wochen oder einmal pro Woche** Die Notwendigkeit einer weiteren Behandlung ist in regelmässigen Abständen zu prüfen.
• +Wochen 1-4: (zwei Behandlungssitzungen pro Woche): Beginn am Tag 1, Dosis *: 56 mg Nachfolgende Dosierungen: 56 mg oder 84 mg Der therapeutische Nutzen ist am Ende der Einleitungsphase zu beurteilen, um die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung zu ermitteln. Wochen 5-8: 56 mg oder 84 mg einmal wöchentlich Ab Woche 9: 56 mg oder 84 mg alle 2 Wochen oder einmal pro Woche ** Die Notwendigkeit einer weiteren Behandlung ist in regelmässigen Abständen zu prüfen.
• +Akute Kurzzeitbehandlung eines psychiatrischen Notfalls im Rahmen einer Major Depression
• +Die empfohlene Dosierung von Spravato beträgt 84 mg zweimal wöchentlich über 4 Wochen. Eine Dosisreduzierung auf 56 mg sollte je nach Verträglichkeit erfolgen. Der therapeutische Nutzen ist am Ende der 4-wöchigen Behandlung zu beurteilen, um die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung zu ermitteln.
• +Die Behandlung über 4 Wochen hinaus wurde in dieser Indikation nicht in kontrollierten Studien untersucht.
• +Patienten, bei denen auch eine TRD vorliegt, sollten dahingehend beurteilt werden, ob eine Weiterbehandlung mit Spravato über 4 Wochen hinaus erforderlich ist.
• +
• -Hinweis bei ausgelassenen Dosierungen
• -Wenn eine oder zwei Behandlungssitzungen ausgefallen sind, ist die nächste Sitzung an dem Datum zu planen, an dem aufgrund der derzeitigen Behandlungshäufigkeit die nächste Verabreichung fällig war. Sind mehr als 2 Behandlungssitzungen ausgefallen, so kann nach klinischer Beurteilung eine Anpassung der Dosierung oder der Anwendungshäufigkeit von Spravato indiziert sein.
• +Ausgelassene Behandlungssitzung(en)
• +Wenn ein Patient während der ersten 4 Behandlungswochen eine oder mehrere Behandlungssitzungen auslässt, sollte der aktuelle Dosierungsplan des Patienten beibehalten werden.
• +Bei Patienten mit TRD, die während der Erhaltungsphase eine oder mehrere Behandlungssitzungen auslassen und bei denen sich die Depressionssymptome der klinischen Beurteilung nach verschlechtern, sollte in Betracht gezogen werden, zum vorgängigen Dosierungsplan zurückzukehren (siehe Tabelle 1).
• -Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter beträgt die Anfangsdosis von Spravato 28 mg (Tag 1, Anfangsdosis, siehe Tabelle 1). Die nachfolgenden Dosierungen sollen in Schritten von 28 mg auf 56 mg oder 84 mg erhöht werden in Abhängigkeit von der Wirksamkeit und Verträglichkeit.
• +Therapieresistente Depression (TRD)
• +Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter beträgt die Anfangsdosis von Spravato 28 mg (Tag 1, Anfangsdosis, siehe Tabelle 1). Die nachfolgenden Dosierungen sollen in Schritten von 28 mg auf 56 mg oder 84 mg erhöht werden, in Abhängigkeit von der Wirksamkeit und Verträglichkeit.
• +Akute Kurzzeitbehandlung eines psychiatrischen Notfalls im Rahmen einer Major Depression
• +Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter liegen keine Daten für diese Indikation vor.
• +Patienten japanischer Abstammung
• +Die Wirksamkeit von Spravato bei japanischen Patienten mit TRD wurde bisher nicht nachgewiesen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit»).
• +
• -·mit kürzlich (innerhalb der letzten 6 Wochen) erfolgtem kardiovaskulärem Ereignis einschiesslich Myokardinfarkt (MI)
• +·mit kürzlich (innerhalb der letzten 6 Wochen) erfolgtem kardiovaskulärem Ereignis einschliesslich Myokardinfarkt (MI)
• +Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung
• +Die Wirksamkeit von Spravato bei der Suizidprävention oder bei der Reduktion von Suizidgedanken oder suizidalem Verhalten wurde nicht nachgewiesen.
• +Die Anwendung von Spravato zur akuten Kurzzeitbehandlung eines psychiatrischen Notfalls im Rahmen einer Major Depression schliesst die Notwendigkeit eines Krankenhausaufenthaltes nicht aus, falls dies klinisch angebracht ist, auch wenn Patienten nach einer initialen Dosis von Spravato eine Besserung erfahren.
• +Alle mit Antidepressiva behandelten Patienten, einschliesslich der mit Spravato behandelten Patienten, sind engmaschig hinsichtlich einer klinischen Verschlechterung oder des Aufkommens von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten zu überwachen, insbesondere in den ersten Monaten der medikamentösen Therapie und bei Änderungen der Dosierung. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.
• +Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für Suizidgedanken, selbstschädigendes Verhalten und Suizid (suizidbezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome bzw. einer Remission kommt. Die Patienten sollten daher engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko in frühen Stadien der Genesung ansteigen kann.
• +Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für Suizidgedanken oder -versuche erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden.
• +In den gepoolten pivotalen Studien mit erwachsenen Patienten mit einer schweren Major Depression (MDD [Major Depressive Disorder]), die aktive Suizidgedanken mit Suizidabsicht hatten, kam es während der doppelblinden Behandlungsphase bei 3,1% der Patienten in der Spravato plus Standardtherapie (SOC)-Gruppe und bei 1,3% der Patienten in der Placebo plus SOC-Gruppe zu einer absichtlichen Selbstverletzung (bestätigt, dass es sich nicht um einen Suizidversuch handelte). Während der Nachbeobachtungsphase, in der die Patienten nur SOC erhielten, wurden bei 3,7% bzw. 1,6% der Patienten, die zuvor mit Spravato bzw. Placebo behandelt wurden, Suizidversuche beobachtet.
• +Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit oralen Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.
• +Bei Patienten, deren Depression sich anhaltend verschlimmert oder die aufkommende suizidale Gedanken oder Verhaltensweisen zeigen, ist eine Änderung des Therapieschemas, einschliesslich des möglichen Absetzens von Spravato und/oder des begleitenden oralen Antidepressivums, in Erwägung zu ziehen.
• +
• -In den Zulassungsstudien wurden 194 (12%) Patienten ≥65 Jahren mit Spravato behandelt. In einer 4-wöchigen Doppelblindstudie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Spravato in Kombination mit einem oralen Antidepressivum (n=72) mit intranasal applizierten Placebo in Kombination mit einem oralen Antidepressivum (n=66) verglichen. Während der Studie kam es bei 11,1% der mit Spravato behandelten Patienten zu einem akuten Blutdruckanstieg (systolisch ≥180 mmHg oder diastolisch ≥110 mmHg) im Vergleich zu 6,2% in der Kontrollgruppe. Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied im primären Wirksamkeitsendpunkt (siehe Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Wirkung auf den Blutdruck).
• +In den Zulassungsstudien wurden 194 (12%) Patienten ≥65 Jahren mit Spravato behandelt. In einer 4-wöchigen Doppelblindstudie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Spravato in Kombination mit einem oralen AD (n=72) mit intranasal appliziertem Placebo in Kombination mit einem oralen AD (n=66) verglichen. Während der Studie kam es bei 11,1% der mit Spravato behandelten Patienten zu einem akuten Blutdruckanstieg (systolisch ≥180 mmHg oder diastolisch ≥110 mmHg) im Vergleich zu 6,2% in der Kontrollgruppe. Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied im primären Wirksamkeitsendpunkt (siehe Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Wirkung auf den Blutdruck).
• -Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung
• -Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome bzw. einer Remission kommt. Da diese meist nicht schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher über längere Zeit bzw. bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.
• -Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.
• -Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem derjenigen mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.
• -Die Vorbehandlung mit oralem Clarithromycin (500 mg zweimal täglich während 3 Tagen vor dem und am Tag der Verabreichung von Esketamin), einem Inhibitor der hepatischen CYP3A4-Aktivität, führt zu einer Erhöhung der durchschnittlichen Cmax von nasal verabreichtem Esketamin um ungefähr 11% und der durchschnittlichen AUC∞ um ungefähr 4%. Die terminale Halbwertszeit von Esketamin wurde durch die Vorbehandlung mit Clarithromycin nicht beeinflusst.
• +Die Vorbehandlung mit oralem Clarithromycin (500 mg zweimal täglich während 3 Tagen vor dem und am Tag der Verabreichung von Esketamin), einem Inhibitor der hepatischen CYP3A4-Aktivität, führte zu einer Erhöhung der durchschnittlichen Cmax von nasal verabreichtem Esketamin um ungefähr 11% und der durchschnittlichen AUC∞ um ungefähr 4%. Die terminale Halbwertszeit von Esketamin wurde durch die Vorbehandlung mit Clarithromycin nicht beeinflusst.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die Sicherheit von Spravato wurde bei 1709 Patienten mit einer Diagnose von TRD (therapieresistenter Depression) beurteilt (Patienten mit MDD [major depressive disorder, schwere depressive Erkrankung] und Non-Responder gegenüber der Behandlung mit mindestens zwei oralen Antidepressiva bei adäquater Dosierung und Behandlungsdauer während der gegenwärtigen MDD-Episode), nämlich in fünf Phase-3-Studien (3 kurzdauernde und 2 Langzeit-Studien) und einer Dosisfindung-Studie der Phase 2. Von allen mit Esketamin behandelten Patienten in den abgeschlossenen Phase-3-Studien erhielten 479 (29,9%) eine Behandlung während mindestens 6 Monaten und 178 (11,1%) während mindestens 12 Monaten.
• +Unerwünschte Wirkungen von klinischen Studien in TRD
• +Die Sicherheit von Spravato wurde bei 1709 Patienten mit einer Diagnose von TRD beurteilt (Patienten mit Major Depressive Disorder (MDD) und Non-Responder gegenüber der Behandlung mit mindestens zwei oralen ADs bei adäquater Dosierung und Behandlungsdauer während der gegenwärtigen MDD-Episode), nämlich in fünf Phase-3-Studien (3 kurzdauernde und 2 Langzeit-Studien) und einer Dosisfindung-Studie der Phase 2. Von allen mit Esketamin behandelten Patienten in den abgeschlossenen Phase-3-Studien erhielten 479 (29,9%) eine Behandlung während mindestens 6 Monaten und 178 (11,1%) während mindestens 12 Monaten.
• +Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit MDD mit akuten Suizidgedanken oder suizidalem Verhalten (Indikation «Akute Kurzzeitbehandlung eines psychiatrischen Notfalls im Rahmen einer MDD»)
• +Spravato wurde bei 262 Patienten mit diagnostizierter MDD und Suizidgedanken mit Suizidabsicht aus zwei Phase-III-Studien und einer Phase-II-Studie hinsichtlich der Sicherheit beurteilt. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Spravato in diesem klinischen Programm generell ähnlich wie in Studien bei TRD.
• +
• -Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Reaktionen bei Patienten mit TRD (therapieresistenter Depression) unter Behandlung mit Spravato plus orales Antidepressivum (Inzidenz ≥10% und höher als mit oralem Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray) waren Dissoziation, Schwankschwindel, Übelkeit, Sedierung, Kopfschmerz, Drehschwindel, Dysgeusie, Hypästhesie, erhöhter Blutdruck, Angst und Erbrechen. Die meisten dieser unerwünschten Reaktionen waren leicht oder mässig schwer, wurden am Tag der Verabreichung berichtet und bildeten sich gleichentags zurück.
• +Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Reaktionen bei Patienten unter Behandlung mit Spravato plus orales AD (Inzidenz ≥10% und höher als mit oralem AD plus Placebo-Nasenspray) waren Dissoziation, Schwankschwindel, Übelkeit, Sedierung, Kopfschmerz, Dysgeusie, Hypästhesie, Drehschwindel, Angst, erhöhter Blutdruck und Erbrechen. Die meisten dieser unerwünschten Reaktionen waren leicht oder mässig schwer, wurden am Tag der Verabreichung berichtet und bildeten sich gleichentags zurück.
• -In kurzdauernden Studien sowohl mit erwachsenen Patienten <65 Jahren (zusammengefasste Daten aus TRD3001/TRD3002) als auch mit Patienten ≥65 Jahren (TRD3005) betrug der Anteil der Patienten unter Behandlung mit Spravato plus orales Antidepressivum, welche die Behandlung wegen eines unerwünschten Ereignisses abbrachen, 4,6% bei Erwachsenen <64 Jahren und 5,6% bei Patienten ≥65 Jahren, gegenüber 1,4% bei Erwachsenen im Alter von <64 Jahren und 3,1% bei Patienten ≥65 Jahren unter Behandlung mit oralem Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray. In einer Langzeit-Studie waren die Abbruchraten wegen unerwünschter Ereignisse ähnlich für Patienten unter Behandlung mit Spravato plus orales Antidepressivum und oralem Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray, nämlich 2,6% bzw. 2,1%. In allen Phase-3-Studien waren die unerwünschten Ereignisse, die bei mehr als 2 Patienten (>0,1%) zum Abbruch der Behandlung mit Spravato führten (nach Häufigkeit geordnet): Angst (1,2%), Depression (0,9%), erhöhter Blutdruck (0,6%), Schwankschwindel (0,6%), suizidale Gedanken (0,5%), Dissoziation (0,4%), Übelkeit (0,4%), Erbrechen (0,4%), Kopfschmerz (0,3%), Muskelschwäche (0,3%), Drehschwindel (0,2%), Hypertonie (0,2%), Panikattacken (0,2%) und Sedierung (0,2%).
• +In kurzdauernden Studien sowohl mit erwachsenen Patienten <65 Jahren (zusammengefasste Daten aus TRD3001/TRD3002) als auch mit Patienten ≥65 Jahren mit TRD (TRD3005) betrug der Anteil der Patienten unter Behandlung mit Spravato plus orales AD, welche die Behandlung wegen eines unerwünschten Ereignisses abbrachen, 4,6% bei Erwachsenen <64 Jahren und 5,6% bei Patienten ≥65 Jahren, gegenüber 1,4% bei Erwachsenen im Alter von <64 Jahren und 3,1% bei Patienten ≥65 Jahren unter Behandlung mit oralem AD plus Placebo-Nasenspray. In einer Langzeit-Studie waren die Abbruchraten wegen unerwünschter Ereignisse ähnlich für Patienten unter Behandlung mit Spravato plus orales AD und oralem AD plus Placebo-Nasenspray, nämlich 2,6% bzw. 2,1%. In allen Phase-3-Studien waren die unerwünschten Ereignisse, die bei mehr als 2 Patienten (>0,1%) zum Abbruch der Behandlung mit Spravato führten (nach Häufigkeit geordnet): Angst (1,2%), Depression (0,9%), erhöhter Blutdruck (0,6%), Schwankschwindel (0,6%), suizidale Gedanken (0,5%), Dissoziation (0,4%), Übelkeit (0,4%), Erbrechen (0,4%), Kopfschmerz (0,3%), Muskelschwäche (0,3%), Drehschwindel (0,2%), Hypertonie (0,2%), Panikattacken (0,2%) und Sedierung (0,2%).
• +In den kombinierten Phase-III-Studien SUI3001/SUI3002 traten bei 6,2% (14/227) der Patienten mit diagnostizierter MDD und Suizidgedanken mit Suizidabsicht (Indikation «Akute Kurzzeitbehandlung eines psychiatrischen Notfalls im Rahmen einer Major Depression») in der Spravato + SOC-Gruppe und bei 3,6% (8/225) der Patienten in der Placebo + SOC-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Behandlung führten. Unerwünschte Ereignisse, die bei >1 Teilnehmer in der Spravato + SOC-Gruppe zum Absetzen der Behandlung führten, waren: Dissoziation, erhöhter Blutdruck, Depersonalisations-/Derealisationsstörung und Übelkeit.
• +
• -Sehr häufig: Dissoziation (40%)b, Angst (13%)b.
• -Häufig: Euphorische Stimmung.
• +Sehr häufig: Dissoziation (41,7%)b , Angst (13,7%)b.
• +Häufig: Euphorische Stimmung, seelische Belastungb.
• -Sehr häufig: Dysgeusie (17%)b, Schwankschwindel (37%)b, Sedierung (25%)b, Hypästhesie (17%)b, Kopfschmerzen (24%)b.
• -Häufig: Mentale Beeinträchtigung, Tremor, Lethargie, Dysarthrieb.
• +Sehr häufig: Dysgeusie (17,8%)b, Schwankschwindel (37,9%)b, Sedierung (25,9%)b, Hypästhesie (16,3%)b, Kopfschmerzen (23,7%)b.
• +Häufig: Mentale Beeinträchtigungb, Tremorb, Lethargieb, Dysarthrieb.
• +Gelegentlich: Nystagmus.
• +
• -Sehr häufig: Drehschwindel (18%)b.
• +Sehr häufig: Drehschwindel (16,3%)b.
• -Häufig: Beschwerden in der Naseb.
• +Häufig: Rachenreizungb, Beschwerden in der Naseb.
• -Sehr häufig: Übelkeit (27%), Erbrechen (10%).
• +Sehr häufig: Übelkeit (27%), Erbrechen (10,7%).
• -Häufig: Hyperhidrose.
• +Häufig: Hyperhidroseb.
• -Häufig: Pollakisurieb.
• +Häufig: Pollakisurieb, Dysurie.
• -Häufig: Sich anomal fühlen, sich betrunken fühlen.
• +Häufig: Sich anomal fühlen, sich betrunken fühlen, Asthenie.
• +Gelegentlich: Störung des Gangbildes.
• -Sehr häufig: Erhöhter Blutdruck (13%)b.
• -a Es gab keine Unerwünschten Wirkungen, die die Häufigkeiten «selten», «sehr selten» oder «nicht bekannt» erfüllten.
• +Sehr häufig: Erhöhter Blutdruck (13,1%)b.
• +a Es gab keine unerwünschten Wirkungen, die die Häufigkeiten «selten», «sehr selten» oder «nicht bekannt» erfüllten.
• -Dissoziation umfasst: Dissoziation; Depersonalisation-/Derealisation-Störung; Derealisation; dissoziative Störung; Flashback (Wiedererleben); Halluzination; auditive Halluzination; visuelle Halluzination; Illusion; somatische Halluzination; Hyperakusis; Tinnitus; Diplopie; verschwommenes Sehen; Augenbeschwerden; Photophobie; beeinträchtigtes Sehen; Dysästhesie; orale Dysästhesie; Parästhesie; orale Parästhesie; pharyngeale Parästhesie; veränderte Zeitwahrnehmung; Tagträumen; wahnhafte Wahrnehmung; Hitzegefühl; Kältegefühl; Gefühl der geänderten Körpertemperatur.
• -Zu Angst gehören: Angst; Erwartungsangst; Angststörung; generalisierte Angststörung; Agitation; Furcht; Nervosität; innere Spannung; Panikattacke; Panikstörung; Panikreaktion; sich nervös fühlen; Reizbarkeit; psychogener Tremor.
• +Dissoziation umfasst: Dissoziation; Depersonalisation-/Derealisation-Störung; Derealisation; dissoziative Störung; Flashback (Wiedererleben); Halluzination; auditive Halluzination; visuelle Halluzination; Illusion; somatische Halluzination; Halluzinationen, gemischte; Hyperakusis; Tinnitus; Diplopie; verschwommenes Sehen; Augenbeschwerden; Photophobie; beeinträchtigtes Sehen; Dysästhesie; orale Dysästhesie; Parästhesie; orale Parästhesie; pharyngeale Parästhesie; veränderte Zeitwahrnehmung; Tagträumen; wahnhafte Wahrnehmung; Hitzegefühl; Kältegefühl; Gefühl der geänderten Körpertemperatur.
• +Zu Angst gehören: Angst; Erwartungsangst; Angststörung; generalisierte Angststörung; Agitation; Furcht; Nervosität; innere Spannung; Panikattacke; Panikstörung; Panikreaktion; sich nervös fühlen; Reizbarkeit; psychogener Tremor; psychomotorische Hyperaktivität.
• +Seelische Belastung umfasst: seelische Belastung; Weinen, Dysphorie.
• -Zu Dysgeusiea gehören: Dysgeusie; Hypogeusie.
• -Zu Hypästhesia gehören: Hypästhesie; orale Hypästhesie; Hypästhesie der Zähne; pharyngeale Hypästhesie; intranasale Hypästhesie.
• -Zu Lethargie gehören: Lethargie; Ermüdung; teilnahmslos.
• +Zu Dysgeusie gehören: Dysgeusie; Hypogeusie.
• +Zu Hypästhesie gehören: Hypästhesie; orale Hypästhesie; Hypästhesie der Zähne; pharyngeale Hypästhesie; intranasale Hypästhesie.
• +Zu Lethargie gehören: Lethargie; Ermüdung; teilnahmslos; psychomotorische Retardierung.
• +Zu mentaler Beeinträchtigung gehören: mentale Beeinträchtigung; verwirrender Zustand; Störung in der Aufmerksamkeit.
• -Zu Tachykardie gehören: Sinustachykardie; Tachykardie; erhöhte Herzfrequenz; Extrasystole.
• +Zu Tachykardie gehören: Sinustachykardie; Tachykardie; erhöhte Herzfrequenz; Extrasystolen.
• -Zu Pollakisurie gehören: Pollakisurie; Miktionsstörung.
• +Zu Rachenreizung gehören: Rachenreizung; oropharyngealer Schmerz.
• +Zu Hyperhidrose gehören: Hyperhidrose; kalter Schweiss.
• +Zu Pollakisurie gehören: Pollakisurie; Miktionsstörung; dringende Miktion.
• -In den kurzdauernden Studien hatte die Behandlung mit Spravato plus orales Antidepressivum bei erwachsenen Patienten mit therapieresistenter Depression auf keinen der untersuchten Aspekte der Kognition einen Einfluss und war bei den älteren Patienten mit keinen systematischen Veränderungen der Kognition assoziiert. Im Einklang damit zeigte in den Langzeitstudien die Leistung in jedem der kognitiven Tests gegenüber dem Ausgangswert (Basislinie) eine geringfügige Verbesserung oder blieb in jeder Behandlungsphase stabil.
• +In den kurzdauernden Studien hatte die Behandlung mit Spravato plus orales AD bei erwachsenen Patienten mit TRD auf keinen der untersuchten Aspekte der Kognition einen Einfluss und war bei den älteren Patienten mit keinen systematischen Veränderungen der Kognition assoziiert. Im Einklang damit zeigte in den Langzeitstudien die Leistung in jedem der kognitiven Tests gegenüber dem Ausgangswert (Basislinie) eine geringfügige Verbesserung oder blieb in jeder Behandlungsphase stabil.
• -Spravato führt zu einem Anstieg des systolischen und/oder diastolischen Blutdrucks in allen empfohlenen Dosierungen. Der Blutdruckanstieg ist ca. 40 Minuten nach Spravato Gabe am höchsten und dauert ca. 4 Stunden. Während den ersten vier Behandlungswochen kam es bei 8% bis 17% der mit Spravato behandelten Patienten und 1% bis 3% der mit Placebo behandelten Patienten zu einem Anstieg des systolischen Blutdrucks von mehr als 40 mmHg und/oder einem Anstieg des diastolischen Blutdrucks von 25 mmHg in den ersten 1,5 Stunden nach Verabreichung von Spravato. Ein signifikanter Blutdruckanstieg kann nach jeder Verabreichung auftreten, auch dann, wenn sich bei vorhergehenden Anwendungen von Spravato nur geringe Wirkungen auf den Blutdruck zeigten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Tabelle 2 zeigt die Häufigkeit markanter Blutdruckanstiege in klinischen Studien bei der Behandlung therapieresistenter Depressionen.
• +Spravato führt zu einem Anstieg des systolischen und/oder diastolischen Blutdrucks in allen empfohlenen Dosierungen. Der Blutdruckanstieg ist ca. 40 Minuten nach Spravato Gabe am höchsten und dauert ca. 4 Stunden. Während den ersten vier Behandlungswochen kam es bei 8% bis 17% der mit Spravato behandelten Patienten und 1% bis 3% der mit Placebo behandelten Patienten zu einem Anstieg des systolischen Blutdrucks von mehr als 40 mmHg und/oder einem Anstieg des diastolischen Blutdrucks von 25 mmHg in den ersten 1,5 Stunden nach Verabreichung von Spravato. Ein signifikanter Blutdruckanstieg kann nach jeder Verabreichung auftreten, auch dann, wenn sich bei vorhergehenden Anwendungen von Spravato nur geringe Wirkungen auf den Blutdruck zeigten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Tabelle 2 zeigt die Häufigkeit markanter Blutdruckanstiege in klinischen Studien bei der Behandlung von TRD.
• -In den verschiedenen Studien ergab die Untersuchung der Nase bei der grossen Mehrzahl der mit Esketamin behandelten Patienten keine pathologischen Befunde. Bei den Patienten mit pathologischem Untersuchungsbefund der Nase (einschliesslich Nasensekretion, Krustenbildung oder Rötung der Nase) waren alle Ereignisse milder Natur mit Ausnahme einiger weniger Befunde mässigen Schweregrads. Die nach Verabreichung der Studienmedikation am häufigsten berichteten nasalen Symptome mässiger oder hoher Intensität (von mindestens 5% der Patienten mitgeteilt) waren in den Phase-3-Studien ein Postnasal-Drip-Syndrom (sinubronchiales Syndrom), Geschmackstörung und verstopfte Nase. Zu den weiteren nasalen Symptomen mässiger oder hoher Intensität gehörten Nasenlaufen, Husten, Trockenheit in der Nase und Niesen. Zusätzlich beurteilte man im Verlauf der Studie den Geruchsinn; während der doppelblinden Erhaltungsphase von TRD3003 zeigte sich kein Unterschied zwischen Patienten, die mit Spravato plus orales Antidepressivum behandelt wurden und denjenigen mit oralem Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray.
• +In den verschiedenen Studien ergab die Untersuchung der Nase bei der grossen Mehrzahl der mit Esketamin behandelten Patienten keine pathologischen Befunde. Bei den Patienten mit pathologischem Untersuchungsbefund der Nase (einschliesslich Nasensekretion, Krustenbildung oder Rötung der Nase) waren alle Ereignisse milder Natur mit Ausnahme einiger weniger Befunde mässigen Schweregrads. Die nach Verabreichung der Studienmedikation am häufigsten berichteten nasalen Symptome mässiger oder hoher Intensität (von mindestens 5% der Patienten mitgeteilt) waren in den Phase-3-Studien ein Postnasal-Drip-Syndrom (sinubronchiales Syndrom), Geschmackstörung und verstopfte Nase. Zu den weiteren nasalen Symptomen mässiger oder hoher Intensität gehörten Nasenlaufen, Husten, Trockenheit in der Nase und Niesen. Zusätzlich beurteilte man im Verlauf der Studie den Geruchsinn; während der doppelblinden Erhaltungsphase von TRD3003 zeigte sich kein Unterschied zwischen Patienten, die mit Spravato plus orales AD behandelt wurden und denjenigen mit oralem AD plus Placebo-Nasenspray.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Spravato Nasenspray beurteilte man in fünf klinischen Phase-3-Studien an erwachsenen Patienten (18-86 Jahre) mit therapieresistenter Depression (TRD), welche die Kriterien einer schweren Depression (major depressive disorder) nach DSM-5 erfüllten und die in der gegenwärtigen depressiven Episode auf mindestens zwei orale Antidepressiva adäquater Dosierung und Dauer nicht angesprochen hatten (Non-Responder). 1833 erwachsene Patienten wurden in die Studien aufgenommen, davon erhielten 1601 Spravato.
• -Therapieresistente Depression – kurzdauernde Studien
• -Spravato wurde in drei randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, kurzdauernden (4 Wochen) Phase-3-Studien mit aktiver Kontrolle bei Patienten mit therapieresistenter Depression beurteilt. Die Studien TRANSFORM-1 (TRD3001) und TRANSFORM-2 (TRD3002) wurden bei Erwachsenen (18 bis <65 Jahre) und die Studie TRANSFORM-3 (TRD3005) bei Erwachsenen ≥65 Jahren durchgeführt. Die Patienten in den Studien TRD3001 und TRD3002 begannen an Tag 1 der Behandlung mit Spravato 56 mg in Kombination mit einem neu initiierten, täglich einzunehmendem oralen Antidepressivum (AD) oder einem Placebo-Nasenspray in Kombination mit einem neu initiierten, täglich einzunehmendem oralen AD. Im Verlauf der 4-wöchigen doppelblinden Induktionsphase erhielten die Patienten zweimal wöchentlich entweder unverändert Spravato 56 mg oder die Dosis wurde auf 84 mg Spravato oder entsprechendes Placebo-Nasenspray hochtitriert. Spravato Dosen von 56 mg oder 84 mg wurden in Studie TRD30001 mit fixer Dosierung und in Studie TRD3002 mit flexibler Dosierung gegeben. In der Studie TRD3005 begannen Patienten ≥65 Jahre an Tag 1 der Behandlung mit Spravato 28 mg in Kombination mit einem neu initiierten, täglich einzunehmendem oralen AD oder Placebo-Nasenspray in Kombination mit einem neu initiierten, täglich einzunehmendem oralen AD. Im Verlauf der vierwöchigen doppelblinden Induktionsphase wurde die Dosis von Spravato oder Placebo-Nasenspray auf 56 mg oder 84 mg zweimal wöchentlich hochtitriert. In den Studien mit flexibler Dosierung (TRD3002 und TRD3005) wurde die Dosis Spravato basierend auf der klinischen Beurteilung hochtitriert, konnte basierend auf der Verträglichkeit jedoch auch heruntertitriert werden. In allen Studien wurde an Tag 1 eine unverblindete Therapie mit einem oralen AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard; SSRI: Escitalopram, Sertralin) neu initiiert. Die Wahl der neu initiierten oralen AD-Therapie wurde vom Studienarzt in Abhängigkeit von der individuellen Behandlungshistorie des Patienten getroffen. In allen Kurzzeitstudien war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die Veränderung des MADRS Gesamtscores vom Beginn der Studie (Baseline) bis Tag 28.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Spravato Nasenspray beurteilte man in fünf klinischen Phase-3-Studien an erwachsenen Patienten (18-86 Jahre) mit TRD, welche die Kriterien einer MDD nach DSM-5 erfüllten und die in der gegenwärtigen depressiven Episode auf mindestens zwei orale Antidepressiva adäquater Dosierung und Dauer nicht angesprochen hatten (Non-Responder). 1833 erwachsene Patienten wurden in die Studien aufgenommen, davon erhielten 1601 Spravato.
• +Therapieresistente Depression (TRD) – kurzdauernde Studien
• +Spravato wurde in drei randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, kurzdauernden (4 Wochen) Phase-3-Studien mit aktiver Kontrolle bei Patienten mit TRD beurteilt. Die Studien TRANSFORM-1 (TRD3001) und TRANSFORM-2 (TRD3002) wurden bei Erwachsenen (18 bis <65 Jahre) und die Studie TRANSFORM-3 (TRD3005) bei Erwachsenen ≥65 Jahren durchgeführt. Die Patienten in den Studien TRD3001 und TRD3002 begannen an Tag 1 der Behandlung mit Spravato 56 mg in Kombination mit einem neu initiierten, täglich einzunehmendem oralen AD oder einem Placebo-Nasenspray in Kombination mit einem neu initiierten, täglich einzunehmendem oralen AD. Im Verlauf der 4-wöchigen doppelblinden Induktionsphase erhielten die Patienten zweimal wöchentlich entweder unverändert Spravato 56 mg oder die Dosis wurde auf 84 mg Spravato oder entsprechendes Placebo-Nasenspray hochtitriert. Spravato Dosen von 56 mg oder 84 mg wurden in Studie TRD30001 mit fixer Dosierung und in Studie TRD3002 mit flexibler Dosierung gegeben. In der Studie TRD3005 begannen Patienten ≥65 Jahre an Tag 1 der Behandlung mit Spravato 28 mg in Kombination mit einem neu initiierten, täglich einzunehmendem oralen AD oder Placebo-Nasenspray in Kombination mit einem neu initiierten, täglich einzunehmendem oralen AD. Im Verlauf der vierwöchigen doppelblinden Induktionsphase wurde die Dosis von Spravato oder Placebo-Nasenspray auf 56 mg oder 84 mg zweimal wöchentlich hochtitriert. In den Studien mit flexibler Dosierung (TRD3002 und TRD3005) wurde die Dosis Spravato basierend auf der klinischen Beurteilung hochtitriert, konnte basierend auf der Verträglichkeit jedoch auch heruntertitriert werden. In allen Studien wurde an Tag 1 eine unverblindete Therapie mit einem oralen AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard; SSRI: Escitalopram, Sertralin) neu initiiert. Die Wahl der neu initiierten oralen AD-Therapie wurde vom Studienarzt in Abhängigkeit von der individuellen Behandlungshistorie des Patienten getroffen. In allen Kurzzeitstudien war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die Veränderung des MADRS-Gesamtscores vom Beginn der Studie (Baseline) bis Tag 28.
• -Schwarz oder afroamerikanisch 11 (4,9%) 19 (5,6%) ---
• +Schwarz oder afroamerikanisch 11 (4,9%) 19 (5,6%) --
• -In Studie TRD3001 zeigte die therapeutische Wirkung (definiert als Veränderung des MADRS Gesamtscores gegenüber Baseline am Ende der 4-wöchigen Induktionsphase) für Spravato 84 mg in Kombination mit einem neu initiierten oralen AD keine statistische Signifikanz versus Placebo-Nasenspray in Kombination mit dem oralen AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard; SSRI: Escitalopram, Sertralin) beobachtet (Tabelle 4).
• -In Studie TRD3005 erhielten 64% der auf Spravato randomisierten Patienten an Tag 28 eine Dosis von 84 mg, 25% eine Dosis von 56 mg und 10% eine Dosis von 28 mg. In Studie TRD3005 zeigte der therapeutische Effekt (definiert als Veränderung des MADRS Gesamtscores gegenüber Baseline am Ende der 4-wöchigen Induktionsphase) für Spravato in Kombination mit einem neu initiierten AD keine statistische Signifikanz versus Placebo-Nasenspray in Kombination mit dem oralen AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard; SSRI: Escitalopram, Sertralin) (Tabelle 4). Subgruppenanalysen deuten auf eine verminderte Wirksamkeit in der Patientengruppe über 75 Jahre hin.
• -Tabelle 4: Ergebnisse nach Woche 4 der klinischen Studien bezogen auf den primären Wirksamkeitsendpunkt Veränderung des MADRS Gesamtscores (ANCOVA LOCF)
• +In Studie TRD3001 zeigte die therapeutische Wirkung (definiert als Veränderung des MADRS-Gesamtscores gegenüber Baseline am Ende der 4-wöchigen Induktionsphase) für Spravato 84 mg in Kombination mit einem neu initiierten oralen AD keine statistische Signifikanz versus Placebo-Nasenspray in Kombination mit dem oralen AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard; SSRI: Escitalopram, Sertralin) beobachtet (Tabelle 4).
• +In Studie TRD3005 erhielten 64% der auf Spravato randomisierten Patienten an Tag 28 eine Dosis von 84 mg, 25% eine Dosis von 56 mg und 10% eine Dosis von 28 mg. In Studie TRD3005 zeigte der therapeutische Effekt (definiert als Veränderung des MADRS-Gesamtscores gegenüber Baseline am Ende der 4-wöchigen Induktionsphase) für Spravato in Kombination mit einem neu initiierten AD keine statistische Signifikanz versus Placebo-Nasenspray in Kombination mit dem oralen AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard; SSRI: Escitalopram, Sertralin) (Tabelle 4). Subgruppenanalysen deuten auf eine verminderte Wirksamkeit in der Patientengruppe über 75 Jahre hin.
• +Tabelle 4: Ergebnisse nach Woche 4 der klinischen Studien bezogen auf den primären Wirksamkeitsendpunkt Veränderung des MADRS-Gesamtscores (ANCOVA LOCF)
• -TRD3001 Spravato 56 mg + orales AD 115 37,4 (4,8) -18,7 (1,3) -4,1 (-7,5, -0,6)# N/Aƍ
• +TRD3001 Spravato 56 mg + orales AD 115 37,4 (4,8) -18,7 (1,3) -4,1 (-7,5, -0,6)# N/Aδ
• -SD = Standardabweichung (Standard Deviation), SE = Standardfehler (Standard Error), LSM = geschätzter Randmittelwert (Least Square Means), KI = Konfidenzintervall, AD = Antidepressivum § Nasal angewendetes Esketamin oder Placebo; orales AD = Standard (ein neu initiiertes AD) † Differenz (Spravato + orales AD minus Placebo-Nasenspray + orales AD) der LSM-Veränderung versus Baseline ‡ Behandlungsgruppe, die der Behandlung mit Placebo-Nasenspray + orales AD statistisch signifikant überlegen war # Medianer erwartungstreuer Schätzer (d.h. gewichtete Kombination der LSM-Differenz von Placebo-Nasenspray + orales AD) und flexibles 95% Konfidenzintervall ƍ Da 84 mg statistisch nicht signifikant war, ist der p-Wert für den Vergleich von Spravato 56 mg + orales AD versus Placebo + orales AD aufgrund der Testhierarchie nicht dargestellt.
• +SD = Standardabweichung (Standard Deviation), SE = Standardfehler (Standard Error), LSM = geschätzter Randmittelwert (Least Square Means), KI = Konfidenzintervall, AD = Antidepressivum § Nasal angewendetes Esketamin oder Placebo; orales AD = Standard (ein neu initiiertes AD) † Differenz (Spravato + orales AD minus Placebo-Nasenspray + orales AD) der LSM-Veränderung versus Baseline ‡ Behandlungsgruppe, die der Behandlung mit Placebo-Nasenspray + orales AD statistisch signifikant überlegen war # Medianer erwartungstreuer Schätzer (d.h. gewichtete Kombination der LSM-Differenz von Placebo-Nasenspray + orales AD) und flexibles 95 % Konfidenzintervall δ Da 84 mg statistisch nicht signifikant war, ist der p-Wert für den Vergleich von Spravato 56 mg + orales AD versus Placebo + orales AD aufgrund der Testhierarchie nicht dargestellt.
• -In der Studie TRD3002 beobachtete man eine antidepressive Wirkung von Spravato mit Verringerung der depressiven Symptomatik bereits 24 Stunden nach Verabreichung der ersten Dosis. Es kam zu einer zunehmenden Besserung in den nachfolgenden Wochen mit Erreichen der vollen antidepressiven Wirkung von Spravato am Tag 28. Die mittlere Änderung der MADRS-Gesamtpunktezahl für flexibel dosiertes Spravato (56 mg oder 84 mg) plus orales Antidepressivum war zu allen Zeitpunkten (Wochen 1, 2, 3 und 4) konsistent grösser als für orales Antidepressivum plus nasal verabreichtes Placebo. Am Tag 28 erhielten 67% der randomisierten Patienten, die mit Spravato behandelt wurden, 84 mg. Ein einheitlicher Behandlungseffekt wurde in den Studien TRD3001 und TRD3005 beobachtet.
• +In der Studie TRD3002 beobachtete man eine antidepressive Wirkung von Spravato mit Verringerung der depressiven Symptomatik bereits 24 Stunden nach Verabreichung der ersten Dosis. Es kam zu einer zunehmenden Besserung in den nachfolgenden Wochen mit Erreichen der vollen antidepressiven Wirkung von Spravato am Tag 28. Die mittlere Änderung des MADRS-Gesamtscores für flexibel dosiertes Spravato (56 mg oder 84 mg) plus orales AD war zu allen Zeitpunkten (Wochen 1, 2, 3 und 4) konsistent grösser als für orales AD plus nasal verabreichtes Placebo. Am Tag 28 erhielten 67% der randomisierten Patienten, die mit Spravato behandelt wurden, 84 mg. Ein einheitlicher Behandlungseffekt wurde in den Studien TRD3001 und TRD3005 beobachtet.
• -Therapeutisches Ansprechen war definiert als Abnahme der MADRS-Gesamtpunktezahl (Score) um ≥50% gegenüber dem Ausgangswert (Basislinie) in der Induktionsphase. Auf der Grundlage der Abnahme der MADRS-Gesamtpunktezahl gegenüber der Basislinie war während der gesamten 4-wöchigen doppelblinden Induktionsphase der Anteil Patienten in den Studien TRD3001, TRD3002 und TRD3005, die auf die Behandlung mit Spravato plus orales Antidepressivum ansprachen, grösser als mit oralem Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray (Tabelle 5).
• -Remission war definiert als eine MADRS-Gesamtpunktezahl (Score) ≤12. In allen drei Studien war am Ende der 4-wöchigen doppelblinden Induktionsphase ein grösserer Anteil der mit Spravato plus orales Antidepressivum behandelten Patienten in Remission als mit oralem Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray (Tabelle 5).
• +Therapeutisches Ansprechen war definiert als Abnahme des MADRS-Gesamtscores um ≥50% gegenüber dem Ausgangswert (Basislinie) in der Induktionsphase. Auf der Grundlage der Abnahme des MADRS-Gesamtscores gegenüber der Basislinie war während der gesamten 4-wöchigen doppelblinden Induktionsphase der Anteil Patienten in den Studien TRD3001, TRD3002 und TRD3005, die auf die Behandlung mit Spravato plus orales AD ansprachen, grösser als mit oralem AD plus Placebo-Nasenspray (Tabelle 5).
• +Remission war definiert als MADRS-Gesamtscore ≤12. In allen drei Studien war am Ende der 4-wöchigen doppelblinden Induktionsphase ein grösserer Anteil der mit Spravato plus orales AD behandelten Patienten in Remission als mit oralem AD plus Placebo-Nasenspray (Tabelle 5).
• -Ansprechrate† Remissionsrate‡
• +Ansprechrate† Remissions-rate‡
• -TRD3001 Spravato 56 mg + orales Antidepressivum 20 (19,0%) 21 (18,3%) 30 (26,1%) 52 (45,2%) 61 (53,0%) 40 (34,8%)
• -Spravato 84 mg + orales Antidepressivum 17 (16,3%)# 16 (14,3%) 26 (23,2%) 35 (31,0%) 54 (47,8%) 40 (35,4%)
• -Orales Antidepressivum + Placebo-Nasenspray 8 (7,9%) 5 (4,4%) 15 (13,3%) 27 (23,9%) 42 (37,2%) 33 (29,2%)
• -TRD3002 Spravato 56 mg oder 84 mg + orales Antidepressivum 18 (16,5%) 15 (13,4%) 29 (25,9%) 54 (48,2%) 71 (63,4%) 54 (48,2%)
• -Orales Antidepressivum + Placebo-Nasenspray 11 (10,8%) 13 (11,9%) 23 (21,1%) 36 (33,0%) 54 (49,5%) 33 (30,3%)
• -TRD3005 (≥65 Jahre) Spravato 28 mg, 56 mg oder 84 mg + orales Antidepressivum NA 4 (6,1%) 4 (5,6%) 9 (12,7%) 17 (23,9%) 11 (15,5%)
• -Orales Antidepressivum + Placebo-Nasenspray NA 3 (4,8%) 8 (12,5%) 10 (15,6%) 8 (12,5%) 4 (6,3%)
• -AD = Antidepressivum; NA = keine Daten (not available) § Nasal verabreichtes Spravato oder Placebo; orales Antidepressivum AD = Behandlungsstandard (neu initiiertes Antidepressivum) † Ansprechen war definiert als Abnahme der MADRS-Gesamtpunktezahl (Score) um ≥50% ab Basislinie ‡ Remission war definiert als MADRS-Gesamtpunktezahl ≤12 # Die erste Dosis war Spravato 56 mg + orales Antidepressivum
• +TRD3001 Spravato 56 mg + orales AD 20 (19,0%) 21 (18,3%) 30 (26,1%) 52 (45,2%) 61 (53,0%) 40 (34,8%)
• +Spravato 84 mg + orales AD 17 (16,3%)# 16 (14,3%) 26 (23,2%) 35 (31,0%) 54 (47,8%) 40 (35,4%)
• +Orales AD + Placebo-Nasenspray 8 (7,9%) 5 (4,4%) 15 (13,3%) 27 (23,9%) 42 (37,2%) 33 (29,2%)
• +TRD3002 Spravato 56 mg oder 84 mg + orales AD 18 (16,5%) 15 (13,4%) 29 (25,9%) 54 (48,2%) 71 (63,4%) 54 (48,2%)
• +Orales AD + Placebo-Nasenspray 11 (10,8%) 13 (11,9%) 23 (21,1%) 36 (33,0%) 54 (49,5%) 33 (30,3%)
• +TRD3005 (≥65 Jahre) Spravato 28 mg, 56 mg oder 84 mg + orales AD NA 4 (6,1%) 4 (5,6%) 9 (12,7%) 17 (23,9%) 11 (15,5%)
• +Orales AD + Placebo-Nasenspray NA 3 (4,8%) 8 (12,5%) 10 (15,6%) 8 (12,5%) 4 (6,3%)
• +AD = Antidepressivum; NA = keine Daten (not available) § Nasal verabreichtes Spravato oder Placebo; orales AD = Behandlungsstandard (neu initiiertes AD) † Ansprechen war definiert als Abnahme des MADRS-Gesamtscores um ≥50% ab Basislinie ‡ Remission war definiert als MADRS-Gesamtscore ≤12 # Die erste Dosis war Spravato 56 mg + orales AD
• -Therapieresistente Depression - Langzeitstudien
• +Therapieresistente Depression (TRD) - Langzeitstudien
• -SUSTAIN-1 (TRD3003) war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Langzeitstudie zur Rezidivprophylaxe in parallelen Gruppen mit aktiver Kontrolle. Insgesamt wurden 705 Patienten in die Studie aufgenommen, wobei 437 Patienten direkt rekrutiert wurden und 150 Patienten aus der Studie TRD3001 und 118 Patienten aus der Studie TRD3002 aufgenommen wurden. Die direkt in die Studie aufgenommenen Patienten wurden mit Spravato (56 mg oder 84 mg zweimal wöchentlich) plus einem oralen Antidepressivum in einer 4-wöchigen offenen (nicht verblindeten) Induktionsphase behandelt. Patienten, die auf die Behandlung ansprachen [Abnahme der MADRS-Gesamtpunktezahl (Score) um ≥50% gegenüber dem Ausgangswert (Basislinie)] setzten die Behandlung mit Spravato plus einem oralen Antidepressivum in einer 12-wöchigen Optimierungsphase fort. Am Ende der offenen Induktionsphase waren 52% der Patienten in Remission (MADRS-Gesamtpunktezahl ≤12) und 66% der Patienten waren Responder (≥50% Verbesserung der MADRS-Gesamtpunktezahl). Insgesamt begannen 455 mit Esketamin behandelte Patienten die nachfolgende Optimierungsphase; Patienten in stabiler Remission oder mit stabilem Ansprechen wurden randomisiert eingeteilt, die Behandlung mit Spravato fortzusetzen oder Spravato abzusetzen und zu Placebo-Nasenspray zu wechseln. Nach den ersten 16 Behandlungswochen mit Spravato plus orales Antidepressivum waren 176 Patienten (39%) in stabiler Remission und 121 Patienten (27%) in stabilem Ansprechen (aber nicht in stabiler Remission). Stabile Remission war definiert als MADRS-Gesamtpunktezahl ≤12 in mindestens 3 der letzten 4 Wochen der Optimierungsphase, und stabiles Ansprechen war definiert als Abnahme der MADRS-Gesamtpunktezahl um ≥50% seit der Basislinie in den letzten 2 Wochen der Optimierungsphase, aber nicht in stabiler Remission.
• +SUSTAIN-1 (TRD3003) war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Langzeitstudie zur Rezidivprophylaxe in parallelen Gruppen mit aktiver Kontrolle. Insgesamt wurden 705 Patienten in die Studie aufgenommen, wobei 437 Patienten direkt rekrutiert wurden und 150 Patienten aus der Studie TRD3001 und 118 Patienten aus der Studie TRD3002 aufgenommen wurden. Die direkt in die Studie aufgenommenen Patienten wurden mit Spravato (56 mg oder 84 mg zweimal wöchentlich) plus einem oralen AD in einer 4-wöchigen offenen (nicht verblindeten) Induktionsphase behandelt. Patienten, die auf die Behandlung ansprachen [Abnahme des MADRS-Gesamtscores um ≥50% gegenüber dem Ausgangswert (Basislinie)] setzten die Behandlung mit Spravato plus einem oralen AD in einer 12-wöchigen Optimierungsphase fort. Am Ende der offenen Induktionsphase waren 52% der Patienten in Remission (MADRS-Gesamtscore ≤12) und 66% der Patienten waren Responder (≥50% Verbesserung des MADRS-Gesamtscores). Insgesamt begannen 455 mit Esketamin behandelte Patienten die nachfolgende Optimierungsphase; Patienten in stabiler Remission oder mit stabilem Ansprechen wurden randomisiert eingeteilt, die Behandlung mit Spravato fortzusetzen oder Spravato abzusetzen und zu Placebo-Nasenspray zu wechseln. Nach den ersten 16 Behandlungswochen mit Spravato plus orales AD waren 176 Patienten (39%) in stabiler Remission und 121 Patienten (27%) in stabilem Ansprechen (aber nicht in stabiler Remission). Stabile Remission war definiert als MADRS-Gesamtscore ≤12 in mindestens 3 der letzten 4 Wochen der Optimierungsphase, und stabiles Ansprechen war definiert als Abnahme des MADRS-Gesamtscores um ≥50% seit der Basislinie in den letzten 2 Wochen der Optimierungsphase, aber nicht in stabiler Remission.
• -Bei den Patienten in stabiler Remission, welche die Behandlung mit Spravato plus orales Antidepressivum fortsetzten, war die Zeit bis zum Rezidiv der depressiven Symptome statistisch signifikant länger als bei Patienten in der Kontrollgruppe (orales Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray). Rezidiv wurde definiert als eine MADRS-Gesamtpunktezahl ≥22 während zwei aufeinanderfolgenden Wochen oder Hospitalisierung wegen sich verschlechternder Depression oder ein sonstiges klinisch relevantes Ereignis als Hinweis auf ein Rezidiv. Die mediane Zeit bis zum Rezidiv betrug in der Kontrollgruppe (orales Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray) 273 Tage, wohingegen der Median für Spravato plus orales Antidepressivum nicht schätzbar war, da diese Gruppe zu keinem Zeitpunkt während der Studie eine 50%ige Rezidivrate erreichte.
• -Für Patienten in stabiler Remission betrug die geschätzte Hazard Ratio [Risikoquotient] (95%-Vertrauensintervall) von Spravato in Kombination mit oralem Antidepressivum relativ zur Kontrollgruppe (orales Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray) auf der Grundlage gewichteter Schätzungen 0,49 (95%-Vertrauensintervall 0,29, 0,84), p=0.003. Dies bedeutet, dass Patienten in stabiler Remission, welche die Behandlung in der Gruppe Spravato plus orales Antidepressivum fortsetzten, eine durchschnittlich 51%ige geringere Wahrscheinlichkeit für ein Rezidiv hatten als Patienten, die zur Kontrollgruppe (orales Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray) wechselten.
• +Bei den Patienten in stabiler Remission, welche die Behandlung mit Spravato plus orales AD fortsetzten, war die Zeit bis zum Rezidiv der depressiven Symptome statistisch signifikant länger als bei Patienten in der Kontrollgruppe (orales AD plus Placebo-Nasenspray). Rezidiv wurde definiert als eine MADRS-Gesamtscore ≥22 während zwei aufeinanderfolgenden Wochen oder Hospitalisierung wegen sich verschlechternder Depression oder ein sonstiges klinisch relevantes Ereignis als Hinweis auf ein Rezidiv. Die mediane Zeit bis zum Rezidiv betrug in der Kontrollgruppe (orales AD plus Placebo-Nasenspray) 273 Tage, wohingegen der Median für Spravato plus orales AD nicht schätzbar war, da diese Gruppe zu keinem Zeitpunkt während der Studie eine 50%ige Rezidivrate erreichte.
• +Für Patienten in stabiler Remission betrug die geschätzte Hazard Ratio [Risikoquotient] (95%-Vertrauensintervall) von Spravato in Kombination mit oralem AD relativ zur Kontrollgruppe (orales AD plus Placebo-Nasenspray) auf der Grundlage gewichteter Schätzungen 0,49 (95%-Vertrauensintervall 0,29, 0,84), p=0.003. Dies bedeutet, dass Patienten in stabiler Remission, welche die Behandlung in der Gruppe Spravato plus orales AD fortsetzten, eine durchschnittlich 51%ige geringere Wahrscheinlichkeit für ein Rezidiv hatten als Patienten, die zur Kontrollgruppe (orales AD plus Placebo-Nasenspray) wechselten.
• -Die Wirksamkeitsresultate waren auch übereinstimmend bei Patienten mit stabilem Ansprechen, welche die Behandlung mit Spravato plus orales Antidepressivum fortsetzten; bei ihnen war die Zeit bis zum Rezidiv der depressiven Symptomatik statistisch signifikant länger als bei Patienten in der Kontrollgruppe (orales Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray). Die mediane Zeit bis zum Rezidiv betrug 88 Tage in der Kontrollgruppe und 635 Tage in der mit Spravato behandelten Gruppe.
• -Bei Patienten mit stabilem Ansprechen betrug die geschätzte Hazard Ratio [Risikoquotient] (95%-Vertrauensintervall) von Spravato in Kombination mit oralem Antidepressivum relativ zur Kontrollgruppe (orales Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray) auf der Grundlage des Cox-Proportional-Hazards-Modells 0,3 (95%-Vertrauensintervall 0,16, 0,55). Dies bedeutet, dass Patienten, die stabile Responder waren und die Behandlung in der Gruppe Spravato in Kombination mit oralem Antidepressivum fortsetzten, eine durchschnittlich 70%ige geringere Wahrscheinlichkeit für einen Rezidiv hatten als Patienten, die zur Kontrollgruppe (orales Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray) wechselten.
• +Die Wirksamkeitsresultate waren auch übereinstimmend bei Patienten mit stabilem Ansprechen, welche die Behandlung mit Spravato plus orales AD fortsetzten; bei ihnen war die Zeit bis zum Rezidiv der depressiven Symptomatik statistisch signifikant länger als bei Patienten in der Kontrollgruppe (orales AD plus Placebo-Nasenspray). Die mediane Zeit bis zum Rezidiv betrug 88 Tage in der Kontrollgruppe und 635 Tage in der mit Spravato behandelten Gruppe.
• +Bei Patienten mit stabilem Ansprechen betrug die geschätzte Hazard Ratio [Risikoquotient] (95%-Vertrauensintervall) von Spravato in Kombination mit oralem AD relativ zur Kontrollgruppe (orales AD plus Placebo-Nasenspray) auf der Grundlage des Cox-Proportional-Hazards-Modells 0,3 (95%-Vertrauensintervall 0,16, 0,55). Dies bedeutet, dass Patienten, die stabile Responder waren und die Behandlung in der Gruppe Spravato in Kombination mit oralem AD fortsetzten, eine durchschnittlich 70%ige geringere Wahrscheinlichkeit für einen Rezidiv hatten als Patienten, die zur Kontrollgruppe (orales AD plus Placebo-Nasenspray) wechselten.
• -Studie zum Zusammenhang zwischen Dosis und therapeutischem Ansprechen bei therapieresistenter Depression
• -Eine doppelt randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-2-Studie zur Ermittlung des Dosierungsbereichs rekrutierte 108 erwachsene Patienten mit therapieresistenter Depression. Zusätzlich zur weiter geführten oralen antidepressiven Therapie erhielten die Patienten 14 mg, 28 mg, 56 mg oder 84 mg Esketamin oder Placebo nasal verabreicht zweimal wöchentlich während 2 Wochen. Die Behandlung mit den Dosierungen 28 mg, 56 mg und 84 mg Spravato verbesserte signifikant die depressiven Symptome bei Patienten mit therapieresistenter Depression, was sich als Änderung der MADRS-Gesamtpunktezahl nach 1 Woche zeigte. Zwar waren die Spravato-Dosierungen 28 mg, 56 mg und 84 mg wirksam zur Behandlung der therapieresistenten Depression, doch war die Wirkdauer der 28-mg-Dosis kürzer.
• +Studie zum Zusammenhang zwischen Dosis und therapeutischem Ansprechen bei TRD
• +Eine doppelt randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-2-Studie zur Ermittlung des Dosierungsbereichs rekrutierte 108 erwachsene Patienten mit TRD. Zusätzlich zur weiter geführten oralen antidepressiven Therapie erhielten die Patienten 14 mg, 28 mg, 56 mg oder 84 mg Esketamin oder Placebo nasal verabreicht zweimal wöchentlich während 2 Wochen. Die Behandlung mit den Dosierungen 28 mg, 56 mg und 84 mg Spravato verbesserte signifikant die depressiven Symptome bei Patienten mit TRD, was sich als Änderung des MADRS-Gesamtscores nach 1 Woche zeigte. Zwar waren die Spravato-Dosierungen 28 mg, 56 mg und 84 mg wirksam zur Behandlung der TRD, doch war die Wirkdauer der 28-mg-Dosis kürzer.
• +Japanische Population
• +Die Wirksamkeit von Spravato wurde ebenfalls in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Kurzzeitstudie (TRD2005) (über 4 Wochen) bei 202 erwachsenen japanischen Patienten mit TRD untersucht. Die Patienten erhielten unter Fortsetzung des aktuellen oralen ADs eine 4-wöchige Induktionstherapie mit Spravato Nasenspray in einer Fixdosierung von 28 mg, 56 mg, 84 mg oder Placebo. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des MADRS-Gesamtscores vom Beginn der Studie (Baseline) bis Tag 28. Die demografischen und die krankheitsbezogenen Merkmale der Patienten zu Baseline waren in den Gruppen Spravato plus AD und Placebo Nasenspray plus AD vergleichbar.
• +In der Studie TRD2005 wurde am Ende der 4-wöchigen Induktionsphase für keine der 3 untersuchten Dosierungen von Spravato (plus orale AD) ein statistisch signifikanter Unterschied im Vergleich zu Placebo (plus oralem AD) in Bezug auf die Veränderung des MADRS-Gesamtscores im Vergleich zur Baseline beobachtet.
• +Akute Kurzzeitbehandlung eines psychiatrischen Notfalls im Rahmen einer Major Depression
• +Spravato wurde in zwei identischen randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Phase-III-Kurzzeitstudien (4 Wochen), Aspire I (SUI3001; NCT03039192) und Aspire II (SUI3002; NCT03097133) bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer MDD (MADRS-Gesamtscore >28) und aktiven Suizidgedanken mit Suizidabsicht untersucht. In diesen Studien erhielten die Patienten über 4 Wochen zweimal wöchentlich eine Behandlung mit 84 mg Spravato oder Placebo-Nasenspray. Alle Patienten erhielten eine umfassende Standardbehandlung (SOC), die einen anfänglichen stationären Krankenhausaufenthalt und eine neu eingeleitete oder optimierte Therapie mit einem oralen AD (AD-Monotherapie oder AD plus Augmentation) nach Festlegung durch den Prüfarzt einschloss. Nach der ersten Dosis war bei Patienten, welche die 84-mg-Dosis nicht vertrugen, eine einmalige Dosisreduktion auf 56 mg Spravato zulässig.
• +Die demografischen Merkmale und Krankheitsmerkmale der Patienten in SUI3001 und SUI3002 zur Baseline waren in der Behandlungsgruppe mit Spravato + SOC und in der Behandlungsgruppe mit dem Placebo-Nasenspray + SOC ähnlich. Das mediane Patientenalter betrug 40 Jahre (Bereich 18 bis 64 Jahre), 61% waren weiblich; 73% Kaukasier und 6% Schwarze, und 63% der Patienten hatten bereits mindestens einen Suizidversuch unternommen. Vor der Aufnahme in die Studie hatten 92% der Patienten eine Therapie mit einem AD erhalten. Während der Studie erhielten 40% der Patienten im Rahmen der Standardbehandlung eine AD-Monotherapie, 54% der Patienten erhielten ein AD plus Augmentation und 6% erhielten beides, sowohl eine AD-Monotherapie als auch ein AD plus Augmentation.
• +Der primäre Indikator für die Wirksamkeit war die Reduzierung der MDD-Symptome, gemessen anhand der Veränderung des MADRS-Gesamtscores 24 Stunden nach der ersten Dosis (Tag 2) gegenüber dem Ausgangswert.
• +In SUI3001 und SUI3002 erwies sich die Behandlung mit Spravato + SOC hinsichtlich des primären Indikators für die Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo-Nasenspray + SOC statistisch überlegen (siehe Tabelle 6).
• +Tabelle 6: Primäre Wirksamkeitsergebnisse bezüglich der Veränderung des MADRS-Gesamtscores 24 Stunden nach der ersten Dosis gegenüber dem Ausgangswert (in den Studien SUI3001 und SUI3002) (ANCOVA*)
• +Nr. der Studie Behandlungsgruppe§ Patientenzahl Mittlerer Baseline-Score (SD) LSM-Veränderung zwischen Baseline und 24 Std. nach der ersten Dosis (SE) LSM Differenz (95% KI)† p-Wert
• +SUI3001 84 mg Spravato + SOC 111 41,3 (5,87) -15,9 (1,04) -3,8 (-6,56; -1,09)‡ P=0,006
• +Placebo-Nasenspray + SOC 112 41,0 (6,29) -12,0 (1,02) -
• +SUI3002 84 mg Spravato + SOC 113 39,4 (5,21) -16,0 (1,02) -3,9 (-6,60; -1,11) ‡ P=0,006
• +Placebo-Nasenspray + SOC 113 39,9 (5,76) -12,2 (1,05) -
• +Kombinierte Studien (SUI3001 und SUI3002) 84 mg Spravato + SOC 224 40,3 (5,61) -16,0 (0,72) -3,8 (-5,75; -1,89) ‡
• +Placebo-Nasenspray + SOC 225 40,4 (6,04) -12,1 (0,72) -
• +SD = Standardabweichung (Standard Deviation), SE = Standardfehler (Standard Error), LSM = geschätzter Randmittelwert (Least Square Means), KI = Konfidenzintervall; SOC=Standardbehandlung. * ANCOVA LOCF: In der Studie SUI3001 lag für 1 Teilnehmer (in der Behandlungsgruppe Placebo + SOC) kein MADRS-Gesamtscore an Tag 2 (24 Stunden nach der ersten Dosis) vor, und der MADRS-Gesamtscore wurde durch den 4 Stunden nach der ersten Dosis erhaltenen Wert ersetzt («carried forward»). In der Studie SUI3002 konnte bei 5 der 6 Teilnehmer, für die kein MADRS-Gesamtscore an Tag 2 (24 Stunden nach der ersten Dosis) vorlag, der MADRS-Gesamtscore durch den 4 Stunden nach der ersten Dosis erhaltenen Wert ersetzt werden. § Nasal gegebenes Esketamin oder Placebo. † Differenz (Spravato + SOC minus Placebo-Nasenspray + SOC) bezüglich der Veränderung der geschätzten Randmittelwerte gegenüber Baseline. ‡ Behandlungsgruppen, die gegenüber Placebo-Nasenspray + SOC statistisch signifikant überlegen waren.
• +
• +Die Unterschiede (95% KI) bezüglich der Veränderung des MADRS-Gesamtscores an Tag 2 (24 Stunden nach der ersten Dosis) gegenüber dem Ausgangswert zwischen der Behandlung mit Spravato + SOC und Placebo + SOC betrugen -4,81 (-7,26; -2,36) in der Teilgruppe mit vorgängigem Suizidversuch (N=282) und -2,32 (-5,54; 0,91) in der Teilgruppe ohne vorgängigen Suizidversuch (N=166).
• +Bei den 18% der Patienten mit mittelschwerer depressiver Episode (MADRS-Gesamtscore bei Baseline <35) zeigte SPRAVATO plus Standardbehandlung in einer post-hoc-Analyse der gepoolten Daten von SUI3001 und SUI3002 keine Überlegenheit gegenüber Placebo plus Standardbehandlung an Tag 2 (24 Stunden nach der ersten Dosis).
• +Zeitlicher Verlauf des Ansprechens auf die Behandlung
• +Sowohl in der SUI3001 als auch in der SUI3002 wurde ab dem Zeitpunkt nach 4 Stunden ein Unterschied zwischen der Behandlung mit Spravato und der Placebogabe beobachtet. Zwischen dem Zeitpunkt nach 4 Stunden und Tag 25 stellten sich sowohl in der Spravato- als auch in der Placebo-Gruppe weitere Besserungen ein. Der Unterschied zwischen den Gruppen blieb im Allgemeinen bestehen, schien sich jedoch bis Tag 25 im Lauf der Zeit nicht zu verstärken. Abb. 2 zeigt den zeitlichen Verlauf der Veränderung des MADRS-Gesamtscores als primärem Indikator für die Wirksamkeit unter Verwendung kombinierter Daten aus den Studien SUI3001 und SUI3002.
• +Abb. 2: Veränderung der Kleinstquadrat-Mittelwerte gegenüber Baseline des MADRS-Gesamtscores im zeitlichen Verlauf in den Studien SUI3001 und SUI3002* (kombinierte analysierte Gesamtgruppe) - MMRM
• +(image)
• +* Hinweis: In diesen Studien war bei Patienten, welche die 84-mg-Dosis nicht vertrugen, nach der ersten Dosis eine einmalige Dosisreduktion auf 56 mg Spravato zulässig. Bei etwa 16% der Patienten wurde die Dosierung von Spravato von 84 mg auf 56 mg zweimal wöchentlich reduziert.
• +Remissionsraten
• +In den Phase-III-Studien war der Prozentanteil der Patienten, die eine Remission erreichten (MADRS-Gesamtscore ≤12 zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie), in der Behandlungsgruppe mit Spravato + SOC zu allen Zeitpunkten während der doppelblinden Behandlungsphase höher als in der Behandlungsgruppe mit Placebo + SOC (Tabelle 7).
• +Tabelle 7: Patienten, die eine Remission der MDD erreichten; doppelblinde Behandlungsphase; bzgl. der Wirksamkeit analysierte Gesamtgruppe
• + SUI3001 SUI3002 Kombinierte Studien (SUI3001 und SUI3002)
• + Placebo + SOC Spravato + SOC Placebo + SOC Spravato + SOC Placebo + SOC Spravato + SOC
• + 112 112 113 114 225 226
• +Tag 1, 4 Std. nach der ersten Dosis
• +Patienten mit Remission der MDD 9 (8,0%) 12 (10,7%) 4 (3,5%) 12 (10,5%) 13 (5,8%) 24 (10,6%)
• +Tag 2, 24 Std. nach der ersten Dosis
• +Patienten mit Remission der MDD 10 (8,9%) 21 (18,8%) 12 (10,6%) 25 (21,9%) 22 (9,8%) 46 (20,4%)
• +Tag 25
• +Patienten mit Remission der MDD 38 (33,9%) 46 (41,1%) 31 (27,4%) 49 (43,0%) 69 (30,7%) 95 (42,0%)
• +SOC=Standardbehandlung Hinweis: Remission beruht auf einem MADRS-Gesamtscore von ≤12. Teilnehmer, die dieses Kriterium nicht erfüllten oder bei denen die Behandlung aus irgendeinem Grund vor dem Zeitpunkt abgesetzt wurde, gelten nicht als in Remission.
• +
• +Auswirkungen auf die Suizidalität
• +Die sekundäre Wirksamkeitsmessung war die Veränderung anhand der Skala «Clinical Global Impression of Suicidal Severity – revised» (CGI-SS-r) 24 Stunden nach der ersten Dosis (Tag 2).
• +CGI-SS-r ist eine von einem Arzt bewertete Einzeleinschätzung, die dazu dient, den aktuellen Schweregrad der Suizidgedanken und des suizidalen Verhaltens eines Patienten zu bewerten. Die CGI-SS-r-Werte reichen von 0 bis 6, wobei höhere Werte schwerere Suizidgedanken und suizidales Verhalten anzeigen. In den Studien SUI3001 und SUI3002 zeigte Spravato plus Standardbehandlung keine Überlegenheit gegenüber Placebo-Nasenspray plus Standardbehandlung bei der Verbesserung des CGI-SS-r.
• +Die langfristige Wirksamkeit von Spravato zur Suizidprävention wurde nicht untersucht.
• -In zwei Studien – eine an Erwachsenen mit schwerer Depression (major depressive disorder) und die andere Studie an gesunden Probanden – untersuchte man die Auswirkungen von Spravato auf die Fähigkeit zum Führen von Kraftfahrzeugen. Das Fahrvermögen auf der Strasse wurde mit der mittleren Standardabweichung der lateralen Position (SDLP, standard deviation of the lateral position) beurteilt, einem Mass für die Beeinträchtigung beim Fahren.
• -In einer einfach verblindeten Placebo-kontrollierten Studie an 25 erwachsenen Patienten mit schwerer Depression (major depressive disorder) beurteilte man die Wirkungen einer Einzeldosis von 84 mg Esketamin-Nasenspray auf die Fahrweise am nächsten Tag sowie die Wirkung der wiederholten Gabe von 84 mg Spravato intranasal auf die Fahrweise am gleichen Tag. Als positive Kontrolle für die Einzeldosis-Behandlungsphase diente ein alkoholhaltiges Getränk. Die SDLP war 18 Stunden nach Verabreichung einer Einzeldosis von 84 mg Esketamin-Nasenspray ähnlich wie nach Placebo-Gabe. In der Behandlungsphase mit Mehrfachdosierung war die SDLP nach mehrmaliger Anwendung von 84 mg Spravato intranasal 6 Stunden nach der letzten Dosisgabe an den Tagen 11, 18 und 25 ähnlich wie nach Placebo. Die obere Grenze des zweiseitigen 95%-Vertrauensintervalls der mittleren Differenz zwischen einer Einzeldosis Esketamin und Placebo war 0,58 cm, das ist weniger als die vordefinierte Nichtunterlegenheit-Grenze von 2,4 cm. Die untere Grenze des 95%-Vertrauensintervalls der mittleren Differenz zwischen Ethanol und Placebo war 1,03 cm (p <0,001), was die Sensitivität der Studie bestätigt.
• +In zwei Studien – eine an Erwachsenen mit MDD und die andere Studie an gesunden Probanden – untersuchte man die Auswirkungen von Spravato auf die Fähigkeit zum Führen von Kraftfahrzeugen. Das Fahrvermögen auf der Strasse wurde mit der mittleren Standardabweichung der lateralen Position (SDLP, standard deviation of the lateral position) beurteilt, einem Mass für die Beeinträchtigung beim Fahren.
• +In einer einfach verblindeten Placebo-kontrollierten Studie an 25 erwachsenen Patienten mit MDD beurteilte man die Wirkungen einer Einzeldosis von 84 mg Esketamin-Nasenspray auf die Fahrweise am nächsten Tag sowie die Wirkung der wiederholten Gabe von 84 mg Spravato intranasal auf die Fahrweise am gleichen Tag. Als positive Kontrolle für die Einzeldosis-Behandlungsphase diente ein alkoholhaltiges Getränk. Die SDLP war 18 Stunden nach Verabreichung einer Einzeldosis von 84 mg Esketamin-Nasenspray ähnlich wie nach Placebo-Gabe. In der Behandlungsphase mit Mehrfachdosierung war die SDLP nach mehrmaliger Anwendung von 84 mg Spravato intranasal 6 Stunden nach der letzten Dosisgabe an den Tagen 11, 18 und 25 ähnlich wie nach Placebo. Die obere Grenze des zweiseitigen 95%-Vertrauensintervalls der mittleren Differenz zwischen einer Einzeldosis Esketamin und Placebo war 0,58 cm, das ist weniger als die vordefinierte Nichtunterlegenheit-Grenze von 2,4 cm. Die untere Grenze des 95%-Vertrauensintervalls der mittleren Differenz zwischen Ethanol und Placebo war 1,03 cm (p <0,001), was die Sensitivität der Studie bestätigt.
• -An einer populationspharmakokinetischen Analyse nahmen gesunde Probanden (138 Männer und 118 Frauen) und Patienten mit schwerer Depression (major depressive disorder, 203 Männer und 361 Frauen) teil. Die Ergebnisse zeigten, dass die Pharmakokinetik von Esketamin nach Verabreichung als Nasenspray nicht vom Geschlecht beeinflusst wird.
• +An einer populationspharmakokinetischen Analyse nahmen gesunde Probanden (138 Männer und 118 Frauen) und Patienten mit MDD (295 Männer und 496 Frauen) teil. Die Ergebnisse zeigten, dass die Pharmakokinetik von Esketamin nach Verabreichung als Nasenspray nicht vom Geschlecht beeinflusst wird.
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse wurde mit 256 gesunden Probanden und 564 Patienten mit schwerer Depression (major depressive disorder) durchgeführt. Das Körpergewicht der Studienteilnehmer lag zwischen 39 kg und 170 kg. Die Ergebnisse zeigten, dass die Pharmakokinetik von Esketamin nach Verabreichung als Nasenspray nicht vom Körpergewicht beeinflusst wird.
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse wurde mit 256 gesunden Probanden und 791 Patienten mit MDD durchgeführt. Das Körpergewicht der Studienteilnehmer lag zwischen 39 kg und 207 kg. Die Ergebnisse zeigten, dass die Pharmakokinetik von Esketamin nach Verabreichung als Nasenspray nicht vom Körpergewicht beeinflusst wird.
• -Februar 2020
• +Juni 2021