• -Wirkstoff: Ibrutinib.
• -Hilfsstoffe:
• -Kapsel: Kapselinhalt: mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollpflanzen hergestellt), Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat; Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171).
• -Filmtablette: Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollpflanzen hergestellt), Natriumlaurylsulfat, Povidon, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat; Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Macrogol, Talk, farbige Eisenoxide (E172).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 Kapsel enthält 140 mg Ibrutinib (weisse, undurchsichtige Hartgelatinekapseln der Grösse 0, gekennzeichnet mit «ibr 140 mg» in schwarzer Tinte).
• -1 Filmtablette enthält 140 mg Ibrutinib (gelbgrüne bis grüne, runde Filmtablette gekennzeichnet mit «ibr» auf einer Seite und «140 mg» auf der anderen Seite).
• -1 Filmtablette enthält 280 mg Ibrutinib (purpurfarbene, längliche Filmtablette gekennzeichnet mit «ibr» auf einer Seite und «280 mg» auf der anderen Seite).
• -1 Filmtablette enthält 420 mg Ibrutinib (gelbgrüne bis grüne, längliche Filmtablette gekennzeichnet mit «ibr» auf einer Seite und «420 mg» auf der anderen Seite).
• -1 Filmtablette enthält 560 mg Ibrutinib (gelbe bis orangefarbene, längliche Filmtablette gekennzeichnet mit «ibr» auf einer Seite und «560 mg» auf der anderen Seite).
• -
• +Wirkstoffe
• +Ibrutinib.
• +Hilfsstoffe
• +Tablettenkern: Lactose-Monohydrat (Lactose: 26,6 mg/140 mg Filmtbl., 53,2 mg/280 mg Filmtbl., 79,8 mg/420 mg Filmtbl. und 106,4 mg/560 mg Filmtbl.), Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollpflanzen hergestellt), Natriumlaurylsulfat (E 487), Povidon, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat;
• +Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E 171), Macrogol, Talk, farbige Eisenoxide (E 172). Gesamtgehalt Natrium pro Filmtablette: 1,14 mg/140 mg Filmtbl., 2,28 mg/280 mg Filmtbl., 3,42 mg/420 mg Filmtbl. und 4,56 mg/560 mg Filmtbl.
• +
• +
• -Behandlung erwachsener Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL):
• +Als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit CLL:
• -·die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben oder
• -·die eine 17p-Deletion oder eine TP53-Mutation aufweisen
• -siehe Klinische Wirksamkeit CLL
• +·die eine 17p-Deletion oder eine TP53-Mutation aufweisen oder
• +·die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben
• +siehe Klinische Wirksamkeit CLL.
• +Als Kombinationstherapie
• +·mit Rituximab zur Behandlung nicht vorbehandelter erwachsener CLL Patienten ≤70 Jahre ohne 17p-Deletion und ohne TP53-Mutation (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
• -Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Waldenström, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben oder zur Erstlinien-Therapie bei Patienten, welche für eine Chemo-Immuntherapie nicht in Frage kommen.
• +Als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit MW:
• +·die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben oder
• +·zur Erstlinien-Therapie bei Patienten, welche für eine Chemo-Immuntherapie nicht in Frage kommen.
• +Als Kombinationstherapie
• +·mit Rituximab ab der ersten Linie zur Behandlung erwachsener Patienten mit symptomatischem MW (Rituximab Dosierung siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +
• -Allgemeines
• -IMBRUVICA sollte einmal täglich, oral mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Die Einnahme sollte jeweils ungefähr zur gleichen Zeit erfolgen, jedoch nicht auf vollkommen nüchternen Magen. Die Kapseln oder Filmtabletten sollten als Ganzes mit Wasser geschluckt werden. Kapseln nicht öffnen, zerbrechen oder kauen. Filmtabletten nicht zerbrechen oder kauen. IMBRUVICA darf nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe «Interaktionen»).
• -In klinischen Studien mit Imbruvica wurden die Patienten bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität behandelt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung
• +In klinischen Studien mit IMBRUVICA wurden die Patienten bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität behandelt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit»).
• +Übliche Dosierung
• +Wenn IMBRUVICA in Kombination mit Rituximab verabreicht wird, sollte IMBRUVICA vor Rituximab verabreicht werden, wenn die Gabe am selben Tag erfolgt.
• +Die empfohlene Dosierung von Rituximab in Kombination mit IMBRUVICA zur Behandlung von CLL beträgt 50 mg/m2 an Tag 1 des ersten Zyklus der Kombinationstherapie, 325 mg/m2 an Tag 2 des ersten Zyklus und 500 mg/m2 an Tag 1 der 5 anschliessenden Zyklen (insgesamt 6 Zyklen, zu je 28 Tagen).
• +Die empfohlene Dosierung von Rituximab in Kombination mit IMBRUVICA zur Behandlung von MW beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich als intravenöse Infusion über 4 aufeinanderfolgende Wochen (Wochen 1–4), gefolgt von einem 12-wöchigen Rituximab-freien Therapieintervall und einem anschliessenden zweiten dosisgleichen Zyklus mit einmal wöchentlicher Rituximab-Gabe über 4 aufeinanderfolgende Wochen (Wochen 17–20), d.h. insgesamt 8 Infusionen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die entsprechende Fachinformation des kombinierten Präparates ist zu berücksichtigen.
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Bei Neuauftreten oder Verschlimmerung von nicht-hämatologischen Toxizitäten vom Grad ≥3, von Neutropenie vom Grad ≥3, die mit einer Infektion oder Fieber einhergeht, oder von hämatologischen Toxizitäten vom Grad 4 sollte die Therapie mit IMBRUVICA ausgesetzt werden. Nach Rückgang der Symptome auf Grad 1 oder Rückkehr zur Baseline (Abklingen) kann die Therapie mit IMBRUVICA mit der Startdosis wiederaufgenommen werden. Bei erneutem Auftreten der Toxizität ist die Dosis um 140 mg pro Tag zu reduzieren. Bei Bedarf kann eine zweite Dosisreduktion um 140 mg erwogen werden. Wenn die Toxizitäten nach zwei Dosisreduktionen fortbestehen oder erneut auftreten, ist die Behandlung mit IMBRUVICA abzubrechen.
• -Nachstehend sind die empfohlenen Dosierungsanpassungen beschrieben:
• -Auftreten der Toxizität Dosierungsanpassung bei MCL nach Abklingen der Toxizität Dosierungsanpassung bei CLL/MW nach Abklingen der Toxizität
• -erstmalig Wiederaufnahme mit 560 mg täglich Wiederaufnahme mit 420 mg täglich
• +Bei Neuauftreten oder Verschlimmerung von Herzinsuffizienz vom Grad 2, nicht-hämatologischen Toxizitäten vom Grad ≥3, von Neutropenie vom Grad ≥3, die mit einer Infektion oder Fieber einhergeht, oder von hämatologischen Toxizitäten vom Grad 4 sollte die Therapie mit IMBRUVICA ausgesetzt werden. Nach Rückgang der Symptome auf Grad 1 oder Rückkehr zur Baseline (Abklingen) kann die Therapie mit IMBRUVICA gemäss den in den nachfolgenden Tabellen empfohlenen Dosierungen wiederaufgenommen werden.
• +Nachstehend sind die empfohlenen Dosierungsanpassungen für nicht-kardiale Ereignisse beschrieben:
• +Ereignis Auftreten der Toxizität Dosierungsanpassung bei MCL nach Abklingen der Toxizität Dosierungsanpassung bei CLL/MW nach Abklingen der Toxizität
• +nicht-hämatologische Toxizitäten vom Grad 3 oder 4a Neutropenie mit Infektion oder Fieber vom Grad 3 oder 4 Hämatologische Toxizitäten vom Grad 4 Erstmaligb Wiederaufnahme mit 560 mg täglich Wiederaufnahme mit 420 mg täglich
• -drittmalig Wiederaufnahme mit 280 mg täglich Wiederaufnahme mit 140 mg täglich
• +drittmalig Wiederaufnahme mit 280 mg täglich Wiederaufnahme der Behandlung mit 140 mg
• +aBei Grad 4 nicht-hämatologischen Toxizitäten Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vor Wiederaufnahme der Behandlung. b Bei Wiederaufnahme der Behandlung ist die gleiche oder eine niedrigere Dosis auf Basis einer Nutzen-Risiko-Bewertung zu verwenden. Bei erneutem Auftreten der Toxizität, ist die Dosis um 140 mg pro Tag zu reduzieren.
• +
• +Nachstehend sind die empfohlenen Dosierungsanpassungen für Ereignisse von Herzinsuffizienz oder Herzrhytmusstörungen beschrieben:
• +Ereignis Auftreten der Toxizität Dosierungsanpassung bei MCL nach Abklingen der Toxizität Dosierungsanpassung bei CLL/MW nach Abklingen der Toxizität
• +Herzinsuffizienz vom Grad 2 Erstmalig Wiederaufnahme mit 420 mg täglich* Wiederaufnahme mit 280 mg täglich*
• +Zweitmalig Wiederaufnahme mit 280 mg täglich* Wiederaufnahme mit 140 mg täglich*
• +Drittmalig Abbruch der Behandlung mit IMBRUVICA
• +Herzrhythmusstörungen vom Grad 3 Erstmalig Wiederaufnahme mit 420 mg täglich* Wiederaufnahme mit 280 mg täglich*
• +Zweitmalig Abbruch der Behandlung mit IMBRUVICA
• +Herzinsuffizienz vom Grad 3 oder 4 Herzrhythmusstörungen vom Grad 4 Erstmalig Abbruch der Behandlung mit IMBRUVICA
• +* Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vor Wiederaufnahme der Behandlung.
• -Ausgelassene Dosis
• -Wenn ein Patient eine Dosis versäumt, sollte diese baldmöglichst am selben Tag eingenommen werden. Am folgenden Tag kann zum normalen Einnahmeschema zurückgekehrt werden. Der Patient sollte keine zusätzliche Dosis einnehmen, um eine versäumte Dosis auszugleichen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Ibrutinib wird minimal renal eliminiert. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt. In den klinischen Studien mit IMBRUVICA wurden Patienten mit leichter und mittelschwerer Niereninsuffizienz behandelt. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es soll auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr geachtet werden und die Serumkreatininspiegel sollen regelmässig überprüft werden. Von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Patienten unter Dialyse sind keine Daten verfügbar (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Ibrutinib wird minimal renal eliminiert. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt. In den klinischen Studien mit IMBRUVICA wurden Patienten mit leichter und mittelschwerer Niereninsuffizienz behandelt. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es soll auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr geachtet werden und die Serumkreatininspiegel sollen regelmässig überprüft werden. Von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Patienten unter Dialyse sind keine Daten verfügbar (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Kinder und Jugendliche
• +IMBRUVICA ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden. Die derzeit vorliegenden Daten bei Patienten mit reifem B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom sind in den Rubriken «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit» und «Pharmakokinetik» beschrieben.
• +Ausgelassene Dosis
• +Wenn ein Patient eine Dosis versäumt, sollte diese baldmöglichst am selben Tag eingenommen werden. Am folgenden Tag kann zum normalen Einnahmeschema zurückgekehrt werden. Der Patient sollte keine zusätzliche Dosis einnehmen, um eine versäumte Dosis auszugleichen.
• +Art der Anwendung
• +IMBRUVICA sollte einmal täglich, oral mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Die Einnahme sollte jeden Tag etwa zur gleichen Zeit erfolgen, jedoch nicht auf vollkommen nüchternen Magen. Die Filmtabletten sollten als Ganzes mit Wasser geschluckt werden. Filmtabletten nicht zerbrechen oder kauen. IMBRUVICA darf nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe «Interaktionen»).
• -Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurden hämorrhagische Ereignisse mit oder ohne Thrombozytopenie berichtet. Diese Ereignisse umfassen kleinere hämorrhagische Ereignisse wie beispielsweise blaue Flecken, Nasenbluten und Petechien und grössere hämorrhagische Ereignisse wie gastrointestinale Blutung, intrakranielle Blutung und Hämaturie, die gelegentlich tödlich verliefen.
• -Patienten, die Warfarin oder andere Vitamin K-Antagonisten benötigten, wurden von der Teilnahme an Phase-2- und Phase-3-Studien mit IMBRUVICA ausgeschlossen. Warfarin und andere Vitamin K-Antagonisten sollten nicht gleichzeitig mit IMBRUVICA verabreicht werden. Nahrungsergänzungsmittel wie beispielsweise Fischöl oder Vitamin E-Präparate sollten vermieden werden.
• -In einer In-vitro-Studie zur Thrombozytenfunktion wurden hemmende Wirkungen von Ibrutinib auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation beobachtet. Bei Patienten, die andere Antikoagulantien oder die Thrombozytenfunktion hemmende Arzneimittel benötigen, kann IMBRUVICA das Risiko von Blutungen erhöhen.
• +Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurden Blutungsereignisse mit oder ohne Thrombozytopenie berichtet. Diese Ereignisse umfassen weniger schwere Blutungsereignisse wie beispielsweise blaue Flecken, Nasenbluten und Petechien und schwerwiegende Blutungsereignisse wie gastrointestinale Blutung, intrakranielle Blutung und Hämaturie, die gelegentlich tödlich verliefen.
• +Warfarin oder andere Vitamin K-Antagonisten sollten nicht gleichzeitig mit IMBRUVICA verabreicht werden.
• +In einer In-vitro-Studie zur Thrombozytenfunktion wurden hemmende Wirkungen von Ibrutinib auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von entweder Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern mit IMBRUVICA erhöht das Risiko für schwerwiegende Blutungen. Dieses Risiko war unter Antikoagulanzien höher als unter Thrombozytenaggregationshemmern. Risiken und Vorteile der Therapie mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern sind bei gleichzeitiger Anwendung mit IMBRUVICA abzuwägen. Anzeichen und Symptome für Blutungen sind zu überwachen.
• +Nahrungsergänzungsmittel wie beispielsweise Fischöl oder Vitamin E-Präparate sollten vermieden werden.
• +Milzruptur
• +Nach Absetzen der Behandlung mit IMBRUVICA wurden Fälle von Milzruptur berichtet. Krankheitsstatus und Milzgrösse sollen sorgfältig überwacht werden (z. B. klinische Untersuchung, Ultraschall), wenn die Behandlung mit IMBRUVICA unterbrochen oder abgesetzt wird. Patienten, die Schmerzen im linken Oberbauch oder in der linken Schulterspitze entwickeln, sollen untersucht werden und die Diagnose einer Milzruptur soll in Betracht gezogen werden.
• -Infektionen (einschliesslich Sepsis, bakterieller, viraler und Pilzinfektionen) wurden bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten beobachtet. Einige dieser Infektionen erforderten eine stationäre Behandlung bzw. verliefen tödlich. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen sollte eine Prophylaxe entsprechend den geltenden Therapiestandards erwogen werden. Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten sind Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) und Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, auch wenn ein Kausalzusammenhang nicht gezeigt wurde. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome (Fieber, Schüttelfrost, Schwäche, Verwirrtheit, Erbrechen und Ikterus) überwacht werden. Bei Bedarf sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• +Infektionen (einschliesslich Sepsis, bakterieller, viraler und mykotischer Infektionen) wurden bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten beobachtet. Einige dieser Infektionen erforderten eine stationäre Behandlung und verliefen tödlich. Die meisten Patienten mit einer letal verlaufenden Infektion hatten zudem eine Neutropenie. Die Patienten sollen auf Fieber, anomale Leberfunktionstests, Neutropenie und Infektionen überwacht werden und bei Bedarf soll eine geeignete antiinfektiöse Therapie eingeleitet werden. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen sollte eine Prophylaxe entsprechend den geltenden Therapiestandards erwogen werden.
• +Nach der Anwendung von Ibrutinib wurden Fälle invasiver mykotischer Infektionen beobachtet, darunter Fälle von Aspergillose, Kryptokokkose und Infektionen mit Pneumocystis jiroveci. Einige der berichteten Fälle invasiver mykotischer Infektionen waren mit tödlichem Ausgang assoziiert.
• +Nach der Anwendung von Ibrutinib bei Patienten mit vorangehender oder gleichzeitiger immunsuppressiver Therapie wurde über Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) einschliesslich Fälle mit tödlichem Verlauf berichtet. Bei Patienten mit neu aufgetretenen oder sich verschlechternden neurologischen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Anzeichen oder Symptomen ist bei der Differentialdiagnose eine PML in Betracht zu ziehen. Besteht Verdacht auf eine PML, sollen geeignete diagnostische Untersuchungen durchgeführt und die Behandlung unterbrochen werden, bis eine PML ausgeschlossen wurde. Wenn Zweifel bestehen, sollen eine Überweisung an einen Neurologen und geeignete diagnostische Verfahren für den Nachweis einer PML einschliesslich einer MRT-Untersuchung, vorzugsweise mit Kontrastmittel, Liquortests auf DNA des JC-Virus und wiederholte neurologische Untersuchungen in Erwägung gezogen werden.
• +Anämie vom Grad 3 oder 4 trat bei 10,7% der Patienten im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA (mediane Exposition: 25,8 Monate) und bei 5,9% der Patienten in den Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) auf.
• -Herzrhythmusstörungen
• -Bei Patienten unter IMBRUVICA wurden Vorhofflimmern, Vorhofflattern und Fälle ventrikulärer Tachyarrhythmie, zum Teil mit tödlichem Ausgang, beschrieben, insbesondere bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren, Hypertonie, akuten Infektionen und Herzrhythmusstörungen in der Krankengeschichte. Eine klinische Überwachung der Patienten hinsichtlich Herzrhythmusstörungen sollte in regelmässigen Zeitabständen erfolgen. Patienten, welche Arrhythmiesymptome (z.B. Palpitationen, Benommenheit, Synkope, thorakale Beschwerden oder neu eine Dyspnoe) entwickeln, sollten klinisch und wenn angezeigt, mit einem EKG untersucht werden. Bei persistierenden Herzrhythmusstörungen sollten Risiken und Nutzen der Behandlung mit IMBRUVICA abgewogen und die Richtlinien zur Dosisanpassung befolgt werden.
• -
• +Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz
• +Bei Patienten, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, sind tödliche und schwere Herzrhythmusstörungen oder Herzinsuffizienz aufgetreten (0.48% der Patienten im IMBRUVICA-Arm der randomisiert-kontrollierten Studien). Bei Patienten mit kardialen Begleiterkrankungen kann ein höheres Risiko für Ereignisse, einschliesslich plötzlicher tödlicher kardialer Ereignisse, bestehen. Bei Patienten unter IMBRUVICA wurden Vorhofflimmern, Vorhofflattern, ventrikuläre Tachyarrhythmie und Herzinsuffizienz beschrieben, insbesondere bei Patienten mit akuten Infektionen oder kardialen Risikofaktoren einschliesslich Hypertonie, Diabetes mellitus und Herzrhythmusstörungen in der Krankengeschichte.
• +Vorhofflimmern aller Schweregrade resp. vom Grad 3 oder 4 trat bei 14,7% resp. 12,0% der Patienten im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA (mediane Exposition: 25,8 Monate) und bei 5,8% resp. 3,3% der Patienten in den Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) auf.
• +Vor Beginn der Behandlung mit IMBRUVICA sollte eine angemessene klinische Bewertung der Anamnese des Herzens und der Herzfunktion durchgeführt werden. Die Patienten sollten während der Behandlung sorgfältig auf Anzeichen einer klinischen Verschlechterung der Herzfunktion überwacht und klinisch betreut werden. Bei Patienten, bei denen kardiovaskuläre Bedenken bestehen, sollten weitere Untersuchungen (z.B. EKG, Echokardiogramm) in Betracht gezogen werden. Es sollten die Risiken und Nutzen der Behandlung mit IMBRUVICA abgewogen und die Richtlinien zur Dosisanpassung befolgt werden. Patienten sollen während der Behandlung mit IMBRUVICA auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz überwacht werden. In einigen dieser Fälle ging die Herzinsuffizienz nach dem Absetzen oder der Dosisreduktion von IMBRUVICA vollständig zurück oder verbesserte sich.
• +Zerebrovaskuläre Vorfälle
• +Fälle von zerebrovaskulären Vorfällen, transienten ischämischen Attacken und ischämischen Schlaganfällen einschliesslich Todesfällen wurden unter Anwendung von Ibrutinib mit und ohne gleichzeitiges Vorhofflimmern und/oder Bluthochdruck gemeldet. Die Latenz nach der Einleitung der Behandlung mit Ibrutinib bis zum Beginn zentraler ischämischer Gefässerkrankungen belief sich in den meisten Fällen auf mehrere Monate (über 1 Monat in 78% und über 6 Monate in 44% der Fälle), was die Notwendigkeit einer regelmässigen Überwachung der Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Herzrhythmusstörungen und - Arterielle Hypertonie» und «Unerwünschte Wirkungen») betont.
• +Hepatische Ereignisse
• +Bei Patienten, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, sind Fälle von Hepatoxizität, Hepatitis-B-Reaktivierung und Fälle von Hepatitis E, welche chronisch verlaufen können, aufgetreten. Leberversagen, einschliesslich tödlicher Ereignisse, ist bei Patienten, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, aufgetreten. Die Leberfunktion und der Virushepatitis-Status sollen vor der Behandlung mit IMBRUVICA bestimmt werden. Patienten sollen während der Behandlung regelmässig auf Veränderungen der Leberfunktionsparameter überwacht werden. Wenn klinisch indiziert, sollen Viruslast und serologische Tests auf infektiöse Hepatitis in Übereinstimmung mit den lokalen medizinischen Standards durchgeführt werden. Bei Patienten, bei denen hepatische Ereignisse diagnostiziert wurden, soll ein Spezialist für Lebererkrankungen konsultiert werden.
• +Arterielle Hypertonie
• +Unter Behandlung mit IMBRUVICA ist arterielle Hypertonie aufgetreten. In einer Langzeitstudie über 5 Jahre mit insgesamt 1178 Patienten, die einer Behandlung mit IMBRUVICA in der zugelassenen Dosierung zugeordnet waren, nahm die Häufigkeit der arteriellen Hypertonie über die Behandlungsdauer zu und die Prävalenzrate betrug insgesamt 20,2%. In insgesamt 10,9% der Patienten war die arterielle Hypertonie von schwerwiegendem (Grad 3) oder höherem Schweregrad.
• +Hypertonie aller Schweregrade resp. vom Grad 3 oder 4 trat bei 20,0% resp. 13,3% der Patienten im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA (mediane Exposition: 25,8 Monate) und bei 10,3% resp. 3,7% der Patienten in den Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) auf.
• +Hypertonie aller Schweregrade resp. vom Grad 3 oder 4 trat bei 42,0% resp. 18,8% der Patienten im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der CLL-Studie E1912 (mediane Exposition: 34,3 Monate) auf.
• +Die Patienten unter IMBRUVICA sind regelmässig hinsichtlich Blutdruck zu überwachen, und gegebenenfalls ist während der gesamten Behandlung mit IMBRUVICA eine blutdrucksenkende Therapie einzuleiten oder diese anzupassen.
• +Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
• +Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurden Fälle von HLH (einschliesslich tödlicher Fälle) berichtet. HLH ist eine lebensbedrohliche pathologische Aktivierung des Immunsystems, die durch klinische Anzeichen und Symptome einer systemischen Hyperinflammation gekennzeichnet ist. HLH ist gekennzeichnet durch Fieber, Hepatosplenomegalie, Hypertriglyceridämie, hohe Serum-Ferritinwerte und Zytopenien. Die Patienten sollen über Symptome einer HLH informiert werden. Patienten, die frühe Manifestationen einer pathologischen Aktivierung des Immunsystems entwickeln, sollen sofort untersucht und die Diagnose einer HLH soll in Betracht gezogen werden.
• +Hilfsstoffe
• +Lactose
• +Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten IMBRUVICA Filmtabletten nicht anwenden.
• +Natrium
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Wirkung von Ibrutinib auf den Metabolismus anderer Substanzen
• +In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ibrutinib ein schwacher reversibler Inhibitor von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 ist, aber keine zeitabhängige Hemmung von CYP450 entfaltet. Basierend auf einer Simulationsstudie werden keine klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen erwartet. Der Dihydrodiol-Metabolit von Ibrutinib ist ein schwacher Inhibitor von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2D6. Sowohl Ibrutinib als auch der Dihydrodiol-Metabolit sind in vitro schwache Induktoren von CYP1A2, CYP2B6 und/oder CYP3A4. In einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei Patienten mit B-Zell-Malignomen hatte eine Einzeldosis von 560 mg Ibrutinib aber keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Exposition gegenüber dem CYP3A4-Substrat Midazolam. In derselben Studie hatte eine 2-wöchige Behandlung mit 560 mg Ibrutinib pro Tag keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), das CYP3A4-Substrat Midazolam und das CYP2B6-Substrat Bupropion.
• +In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ibrutinib kein Substrat von Pgp oder anderen wichtigen Transportern mit Ausnahme von OCT2 ist. Der Dihydrodiol-Metabolit und andere Metaboliten sind P gp-Substrate. Ibrutinib ist ein schwacher Inhibitor von Pgp und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP). Es wird nicht erwartet, dass Ibrutinib systemische Arzneimittelinteraktionen mit Pgp-Substraten bewirkt. Da keine klinischen Daten vorliegen, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass Ibrutinib nach Gabe in therapeutischer Dosis intestinales Pgp und BCRP hemmen könnte. Zur Minimierung einer potentiellen Interaktion im Gastrointestinaltrakt sollte die Einnahme von P-gp- oder BCRP-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite, wie zum Beispiel Digoxin oder Methotrexat, mindestens 6 Stunden vor oder nach der Einnahme von IMBRUVICA erfolgen. Möglicherweise hemmt Ibrutinib BCRP auch systemisch und erhöht die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die einen BCRP-vermittelten hepatischen Efflux durchlaufen, wie beispielsweise Rosuvastatin.
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf IMBRUVICA
• +
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem starken CYP 3A-Inhibitor, an 18 gesunde Probanden erhöhte die Exposition (Cmax und AUC0-last) gegenüber Ibrutinib um das 29- bzw. 24-Fache. In einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei Patienten mit B-Zell-Malignomen erhöhte die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol die Cmax um das 6,7-Fache und die AUC um das 5,7-Fache. Voriconazol und Posaconazol (gemäss Ergebnissen von Simulationen) können unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung gemäss den Dosierungsempfehlungen in der nachstehenden Tabelle gleichzeitig mit IMBRUVICA angewendet werden. Alle anderen starken Inhibitoren von CYP3A (z.B. Ketoconazol, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Nefazodon und Cobicistat) sollten vermieden werden. Wenn der Nutzen die Risiken überwiegt und ein starker CYP3A-Inhibitor eingesetzt werden muss, sollte die Behandlung mit IMBRUVICA vorübergehend unterbrochen werden (für 7 Tage oder weniger) oder die Dosis von IMBRUVICA während der Inhibitorgabe auf einmal täglich 140 mg (eine Kapsel) reduziert werden (siehe Dosisempfehlungen in der nachstehenden Tabelle).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem starken CYP 3A-Inhibitor, an 18 gesunde Probanden erhöhte die Exposition (Cmax und AUC0-last) gegenüber Ibrutinib um das 29- bzw. 24-Fache. In einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei Patienten mit B-Zell-Malignomen erhöhte die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol die Cmax um das 6,7-Fache und die AUC um das 5,7-Fache. Voriconazol und Posaconazol (gemäss Ergebnissen von Simulationen) können unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung gemäss den Dosierungsempfehlungen in der nachstehenden Tabelle gleichzeitig mit IMBRUVICA angewendet werden. Alle anderen starken Inhibitoren von CYP3A (z.B. Ketoconazol, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Nefazodon und Cobicistat) sollten vermieden werden. Wenn der Nutzen die Risiken überwiegt und ein starker CYP3A-Inhibitor eingesetzt werden muss, sollte die Behandlung mit IMBRUVICA vorübergehend unterbrochen werden (für 7 Tage oder weniger) oder die Dosis von IMBRUVICA während der Inhibitorgabe auf einmal täglich 140 mg reduziert werden (siehe Dosisempfehlungen in der nachstehenden Tabelle).
• +aPatienten auf unerwünschte Wirkungen überwachen und die Gabe von IMBRUVICA unterbrechen oder die Dosis anpassen (siehe «Dosierung/Anwendung»). b Posaconazol in höheren Dosierungen (Posaconazol-Suspension 200 mg dreimal täglich oder 400 mg zweimal täglich. Posaconazol i. v. Injektion 300 mg einmal täglich, Posaconazol Tabletten mit verzögerter Freisetzung 300 mg einmal täglich).
• +
• -a Patienten auf unerwünschte Wirkungen überwachen und die Gabe von IMBRUVICA unterbrechen oder die Dosis anpassen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -b Posaconazol in höheren Dosierungen (Posaconazol-Suspension 200 mg dreimal täglich oder 400 mg zweimal täglich. Posaconazol i. v. Injektion 300 mg einmal täglich, Posaconazol Tabletten mit verzögerter Freisetzung 300 mg einmal täglich).
• -
• +Nach Absetzen einer Behandlung mit CYP3A-Inhibitor fahren Sie mit der vorherigen IMBRUVICA-Dosis fort (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Wirkung von Ibrutinib auf den Metabolismus anderer Substanzen
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ibrutinib ein schwacher reversibler Inhibitor von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 ist, aber keine zeitabhängige Hemmung von CYP450 entfaltet. Basierend auf einer Simulationsstudie werden keine klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen erwartet. Der Dihydrodiol-Metabolit von Ibrutinib ist ein schwacher Inhibitor von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2D6. Sowohl Ibrutinib als auch der Dihydrodiol-Metabolit sind in vitro schwache Induktoren von CYP1A2, CYP2B6 und/oder CYP3A4; es ist aber unwahrscheinlich, dass es durch IMBRUVICA zu einer klinisch relevanten Arzneimittelinteraktion mit Arzneimitteln kommt, die durch CYP450 Enzyme metabolisiert werden.
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ibrutinib kein Substrat von Pgp oder anderen wichtigen Transportern mit Ausnahme von OCT2 ist. Der Dihydrodiol-Metabolit und andere Metaboliten sind P gp-Substrate. Ibrutinib ist ein schwacher Inhibitor von Pgp und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP). Es wird nicht erwartet, dass Ibrutinib systemische Arzneimittelinteraktionen mit Pgp-Substraten bewirkt. Da keine klinischen Daten vorliegen, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass Ibrutinib nach Gabe in therapeutischer Dosis intestinales Pgp und BCRP hemmen könnte. Zur Minimierung einer potentiellen Interaktion im Gastrointestinaltrakt sollte die Einnahme von P-gp- oder BCRP-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite, wie zum Beispiel Digoxin oder Methotrexat, mindestens 6 Stunden vor oder nach der Einnahme von IMBRUVICA erfolgen. Möglicherweise hemmt Ibrutinib BCRP auch systemisch und erhöht die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die einen BCRP-vermittelten hepatischen Efflux durchlaufen, wie beispielsweise Rosuvastatin.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -IMBRUVICA sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden. Während der Einnahme von IMBRUVICA müssen Frauen im gebärfähigen Alter respektive Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Bei Anwendung einer hormonalen Methode zur Empfängnisverhütung sollte zusätzlich eine Barrieremethode angewendet werden. Während und bis 1 Monat nach der Behandlung mit IMBRUVICA sollte eine Schwangerschaft vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Zeitspanne nach Ende der Behandlung mit IMBRUVICA, nach deren Ablauf eine Schwangerschaft wieder sicher ist, ist nicht bekannt.
• +IMBRUVICA sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden. Während der Einnahme von IMBRUVICA müssen Frauen im gebärfähigen Alter respektive Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Während und bis 1 Monat nach der Behandlung mit IMBRUVICA sollte eine Schwangerschaft vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Zeitspanne nach Ende der Behandlung mit IMBRUVICA, nach deren Ablauf eine Schwangerschaft wieder sicher ist, ist nicht bekannt.
• -Männern sollte davon abgeraten werden während der Behandlung mit IMBRUVICA und bis 3 Monate nach Beendigung der Therapie, Kinder zu zeugen oder Sperma zu spenden (siehe «Präklinische Daten – Fertilität»).
• +Fertilität
• +Es liegen keine klinischen Daten zu Auswirkungen von Ibrutinib auf die Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien zeigten sich nach der Gabe von Ibrutinib keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 981 Patienten, die mit IMBRUVICA in drei klinischen Phase-II-Studien und vier randomisierten Phase-III-Studien behandelt wurden, sowie aus Erfahrungen nach Markteinführung. Patienten mit einem MCL erhielten 560 mg IMBRUVICA einmal täglich und Patienten mit einer CLL oder einem MW erhielten 420 mg IMBRUVICA einmal täglich. Alle Patienten erhielten IMBRUVICA bis zur Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20%) waren Diarrhö, Neutropenie, Blutung, Blutergüsse, muskuloskelettale Schmerzen, Hautausschläge, Übelkeit und Fieber. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3/4 (≥5%) waren: Neutropenie, Pneumonie, Thrombozytopenie und febrile Neutropenie.
• +Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 1'552 Patienten, die mit IMBRUVICA in drei klinischen Phase-2-Studien und sieben randomisierten Phase-3-Studien im Rahmen einer Monotherapie oder Kombinationstherapie behandelt wurden, sowie aus Erfahrungen nach Markteinführung. Patienten mit einem MCL erhielten 560 mg IMBRUVICA einmal täglich und Patienten mit einer CLL oder einem MW erhielten 420 mg IMBRUVICA einmal täglich. Alle Patienten erhielten IMBRUVICA bis zur Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) waren Diarrhö, Neutropenie, muskuloskelettale Schmerzen, Hautausschlag, Blutung, Thrombozytopenie, Übelkeit, Bluterguss, Fieber, Infektionen der oberen Atemwege, Arthralgie, Kopfschmerz, Lymphozytose, Bluthochdruck, periphere Ödeme, Obstipation, Infektion der Haut, Stomatitis, Erbrechen, Pneumonie, Muskelkrämpfe, Schwindel, erhöhtes Blutkreatinin, Hyperurikämie. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3/4 (≥5%) waren: Neutropenie, Lymphozytose, Thrombozytopenie, Pneumonie und Bluthochdruck.
• +Kombinationstherapie
• +MW in Kombination mit Rituximab
• +Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥10%, alle Grade), die mit einer mindestens 5% höheren Rate im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA (mediane Exposition: 25,8 Monate) im Vergleich zu den IMBRUVICA-Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) berichtet wurden, waren: infusionsbedingte Reaktionen, Arthralgie, Bluthochdruck, Asthenie, Dyspepsie, Vorhofflimmern, Bronchitis, Influenza und Ekchymose.
• +Die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3/4 (≥5%), die mit einer mindestens 2% höheren Rate im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA (mediane Exposition: 25,8 Monate) im Vergleich zu den IMBRUVICA-Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) berichtet wurden, waren: Bluthochdruck, Pneumonie, Vorhofflimmern, Anämie und Hyponatriämie.
• +Alle Grade unerwünschter Ereignisse von Katarakt trat bei 6,7% der Patienten im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA (mediane Exposition: 25,8 Monate) und bei 3,4% der Patienten in den Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) auf.
• +Ein Wiederaufflammen (Flare) des Tumors in Form einer IgM-Erhöhung trat bei 8% der Patienten im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA auf.
• +Infusionsbedingte Reaktionen vom Grad 3 oder 4 wurden bei 1 % der im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA behandelten Patienten festgestellt.
• +CLL in Kombination mit Rituximab
• +Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥30%, alle Grade), die mit einer mindestens 5% höheren Rate im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der CLL-Studie E1912 (mediane Exposition: 34,3 Monate) im Vergleich zu den IMBRUVICA-Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) berichtet wurden, waren: Fatigue, Lymphozytenzahl erhöht, Lymphozytose, Anämie, Schmerzen des Bewegungsapparates, Thrombozytenzahl vermindert, Thrombozytopenie, Neutropenie, Neutrophilenzahl vermindert, Diarrhoe, Hautausschlag, Myalgie, Hypertonie, makulo-papulöser Hautausschlag, Arthralgie, Kopfschmerzen, Übelkeit, Hämorrhagie, erhöhtes Blutkreatinin, Blutergüsse, Prellungen, Husten und Blutbilirubin erhöht.
• +Die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3/4 (≥5%), die mit einer mindestens 2% höheren Rate im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der CLL-Studie E1912 (mediane Exposition: 34,3 Monate) im Vergleich zu den IMBRUVICA-Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) berichtet wurden, waren: Lymphozytose, Lymphozytenzahl erhöht, Neutropenie, Neutrophilenzahl vermindert, Hypertonie, Leukozytose, Lymphozytenzahl vermindert, Anzahl der weissen Blutkörperchen vermindert, Arthralgie und Schmerzen des Bewegungsapparates.
• +Im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der CLL-Studie E1912 (mediane Exposition: 34,3 Monate) traten alle Grade resp. Grad 3/4 von Bluthochdruck bei 42,0% resp. 18,8% der Patienten und bei 10,3% resp. 3,7% der Patienten in den Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) auf; Vorhofflimmern trat bei 8,0% resp. 3,1% im Vergleich zu 5,8% resp. 3,3% auf und erhöhtes Blutkreatinin bei 36,1% resp. 0,9% im Vergleich zu 4,1% resp. 0%.
• -Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit Ibrutinib bei B-Zell-Malignomen behandelt wurden, und unerwünschte Wirkungen aus Erfahrungen nach Markteinführung sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000). In jeder Häufigkeitskategorie werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.
• +Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit Ibrutinib bei B-Zell-Malignomen behandelt wurden, und unerwünschte Wirkungen aus Erfahrungen nach Markteinführung sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000). In jeder Häufigkeitskategorie werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.
• -Sehr häufig: Pneumonie (16%)*†, Infektionen der oberen Atemwege (19%), Sinusitis (11%)*, Infektion der Haut (10%)*.
• -Häufig: Sepsis*†, Harnwegsinfektion.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Sehr häufig: Pneumonie (14%)*†, Infektionen der oberen Atemwege (20%), Infektion der Haut (15%)*.
• +Häufig: Sepsis*†, Harnwegsinfektion, Sinusitis*.
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Sehr häufig: Neutropenie (30%), Thrombozytopenie (20%).
• -Häufig: Febrile Neutropenie, Leukozytose, Lymphozytose.
• -Gelegentlich: Leukostasesyndrom.
• +Sehr häufig: Neutropenie (38%)*, Thrombozytopenie (32%)*, Lymphozytose (19%)*.
• +Häufig: Febrile Neutropenie, Leukozytose.
• +Selten: Leukostasesyndrom.
• -Häufig: Tumorlyse-Syndromb, Hyperurikämie.
• +Sehr häufig: Hyperurikämie (10%).
• +Häufig: Hypokaliämie.
• +Gelegentlich: Tumorlyse-Syndromb.
• -Sehr häufig: Kopfschmerz (13%).
• -Häufig: Schwindel.
• +Sehr häufig: Kopfschmerz (19%), Schwindel (12%).
• +Häufig: periphere Neuropathie*b.
• +Gelegentlich: zerebrovaskulärer Vorfall†b, transitorische ischämische Attackeb.
• +Selten: ischämischer Schlaganfall†b.
• +Gelegentlich: Augenblutunga‡.
• -Häufig: Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachyarrhythmie*†b.
• +Häufig: Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachyarrhythmie*†b, Herzinsuffizienz*†b.
• -Sehr häufig: Blutung (30%)*†, Bluterguss (22%)*.
• -Häufig: Subdurales Hämatom†, Nasenbluten, Petechien, Bluthochdruck*.
• -Erkrankungen des Gastrointesinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhö (41%), Erbrechen (14%), Stomatitis (13%)*, Übelkeit (27%), Obstipation (16%).
• +Sehr häufig: Blutung (32%)*†, Bluterguss (25%)*, Bluthochdruck (18%)*.
• +Häufig: Nasenbluten, Petechien.
• +Gelegentlich: Subdurales Hämatom†.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Diarrhö (42%), Erbrechen (14%), Stomatitis (14%)*, Übelkeit (28%), Obstipation (16%).
• -Einzelfälle: Leberversagen* a.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Hautausschlag (22%)*.
• +Sehr selten: Leberversagen*a†.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Sehr häufig: Hautausschlag (35%)*.
• -Gelegentlich: Angioödemb, Pannikulitis*b.
• +Gelegentlich: Angioödemb, Pannikulitis*b, neutrophile Dermatosen*b.
• -Sehr häufig: Arthralgie (12%), Muskelkrämpfe (14%), muskuloskelettale Schmerzen (28%)*.
• +Sehr häufig: Arthralgie (20%), Muskelkrämpfe (14%), muskuloskelettale Schmerzen (37%)*.
• -Sehr häufig: Fieber (20%), periphere Ödeme (14%).
• +Sehr häufig: Fieber (22%), periphere Ödeme (18%).
• +Untersuchungen
• +Sehr häufig: erhöhtes Blutkreatinin (11%).
• +‡ In manchen Fällen mit Sehverlust verbunden.
• +
• -Von den 981 Patienten, die mit IMBRUVICA bei B-Zell-Malignomen behandelt wurden, brachen 5% die Behandlung primär aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab. Diese schlossen Pneumonie, Vorhofflimmern und Blutung ein. Unerwünschte Wirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei etwa 5% der Patienten auf.
• +Von den 1'552 Patienten, die mit IMBRUVICA bei B-Zell-Malignomen behandelt wurden, brachen 6% die Behandlung primär aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu Therapieabbruch führten, schlossen Pneumonie, Vorhofflimmern, Thrombozytopenie, Blutung, Neutropenie, Hautausschlag und Arthralgie ein. Unerwünschte Wirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei etwa 8% der Patienten auf.
• -Von den 981 Patienten, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, waren 62% 65 Jahre alt oder älter.
• -Pneumonien vom Grad 3 oder höher traten häufiger bei älteren Patienten auf, die mit IMBRUVICA behandelt wurden (13% der Patienten ≥65 Jahre gegenüber 7% der Patienten <65 Jahre).
• +Von den 1'552 Patienten, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, waren 52% 65 Jahre alt oder älter.
• +Pneumonien vom Grad 3 oder höher traten häufiger bei älteren Patienten auf, die mit IMBRUVICA behandelt wurden (12% der Patienten ≥65 Jahre gegenüber 5% der Patienten <65 Jahre) und ebenso Thrombozytopenie (12% der Patienten ≥65 Jahre gegenüber 6% der Patienten <65 Jahre).
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +
• -Nach Einleitung der Behandlung wurde bei den meisten der mit IMBRUVICA als Einzelwirkstoff behandelten CLL/SLL-Patienten (66%), eine vorübergehende Phase mit erhöhten Lymphozytenwerten (d.h. Zunahme von ≥50% über Baseline und einer absoluten Lymphozytenzahl >5'000/µl), häufig mit einer Reduktion der Lymphadenopathie einhergehend, beobachtet. Dieser Effekt wurde auch bei einigen (35%) der mit IMBRUVICA behandelten MCL-Patienten beobachtet. Die beobachtete Lymphozytose ist ein pharmakodynamischer Effekt und sollte bei Abwesenheit von sonstigen klinischen Symptomen nicht als Krankheitsprogression angesehen werden. Bei beiden Erkrankungen setzt die Lymphozytose typischerweise während des ersten Monates der Therapie mit IMBRUVICA ein und klingt unter der Behandlung nach einer medianen Dauer von 8,0 Wochen bei Patienten mit MCL und 14 Wochen bei Patienten mit CLL/SLL (Bereich 0,1 bis 104 Wochen) ab.
• -Bei einigen Patienten wurde eine starke Zunahme an zirkulierenden malignen Zellen (z.B. >400'000/µl) beobachtet.
• +Nach Einleitung der Behandlung mit IMBRUVICA als Einzelwirkstoff wurde bei den meisten der behandelten CLL/SLL-Patienten (66%), eine vorübergehende Phase mit erhöhten Lymphozytenwerten (d.h. Zunahme von ≥50% über Baseline und einer absoluten Lymphozytenzahl >5'000/µl), häufig mit einer Reduktion der Lymphadenopathie einhergehend, beobachtet. Dieser Effekt wurde auch bei einigen (35%) der mit IMBRUVICA behandelten MCL-Patienten beobachtet. Die beobachtete Lymphozytose ist ein pharmakodynamischer Effekt und sollte bei Abwesenheit von sonstigen klinischen Symptomen nicht als Krankheitsprogression angesehen werden. Bei beiden Erkrankungen setzt die Lymphozytose typischerweise während des ersten Monates der Therapie mit IMBRUVICA ein und klingt unter der Behandlung nach einer medianen Dauer von 8,0 Wochen bei Patienten mit MCL und 14 Wochen bei Patienten mit CLL/SLL (Bereich 0,1 bis 104 Wochen) ab.
• +Bei Verabreichung von IMBRUVICA in Kombination traten Lymphozytosen selten auf (7% unter IMBRUVICA + BR versus 6% unter Placebo + BR).
• -Bei Verabreichung von IMBRUVICA zusammen mit einer Chemoimmuntherapie traten Lymphozytosen selten auf (7% unter IMBRUVICA + BR versus 6% unter Placebo + BR).
• +Langzeitsicherheit
• +Die Sicherheitsdaten der Langzeitbehandlung mit IMBRUVICA über einen Beobachtungszeitraum von 5 Jahren von 1'284 Patienten (CLL/SLL nicht vorbehandelt n=162, CLL/SLL rezidiviert/refraktär n=646, rezidiviertes/refraktäres MCL n=370 und MW n=106) wurden analysiert. Die mediane Behandlungsdauer bei CLL/SLL betrug 51 Monate (Bereich: 0,2 bis 98 Monate), wobei 70% bzw. 52% der Patienten länger als 2 Jahre bzw. 4 Jahre behandelt wurden. Die mediane Behandlungsdauer bei MCL betrug 11 Monate (Bereich: 0 bis 87 Monate), wobei 31% bzw. 17% der Patienten länger als 2 Jahre bzw. 4 Jahre behandelt wurden. Die mediane Behandlungsdauer bei MW betrug 47 Monate (Bereich: 0,3 bis 61 Monate), wobei 78% bzw. 46% der Patienten länger als 2 Jahre bzw. 4 Jahre behandelt wurden. Das allgemein bekannte Sicherheitsprofil der Patienten, die IMBRUVICA erhielten, war mit Ausnahme vermehrt auftretender Hypertonie konsistent, wobei keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt wurden. Die Prävalenz für Hypertonie Grad 3 oder höher betrug 4% (Jahr 0-1), 7% (Jahr 1-2), 9% (Jahr 2-3), 9% (Jahr 3-4) und 9% (Jahr 4-5). Die Gesamtinzidenz für den 5-Jahres-Zeitraum betrug 11%.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheitsbewertung basiert auf den Daten einer Phase-III-Studie zur Anwendung von IMBRUVICA bei pädiatrischen Patienten und Patienten im jungen Erwachsenenalter (Alter 3 bis 19 Jahre) mit rezidiviertem oder refraktärem reifem B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»). In dieser Studie wurden keine neuen Nebenwirkungen beobachtet.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Zu den Auswirkungen einer Überdosierung von IMBRUVICA liegen begrenzte Daten vor. In der Phase-1-Studie, in der Patienten bis zu 12,5 mg/kg/Tag (1'400 mg/Tag) erhielten, wurde keine maximal tolerierte Dosis erreicht. In einer gesonderten Studie traten bei einem gesunden Probanden, der eine Dosis von 1'680 mg erhielt, reversible Anstiege von Leberenzymen [Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT)] vom Grad 4 auf. Es ist kein spezifisches Antidot für IMBRUVICA verfügbar. Patienten, die eine grössere Menge als die empfohlene Dosis eingenommen haben, sollten engmaschig überwacht werden und eine geeignete unterstützende Behandlung erhalten.
• +Zu den Auswirkungen einer Überdosierung von IMBRUVICA liegen begrenzte Daten vor. In der Phase-1-Studie, in der Patienten bis zu 12,5 mg/kg/Tag (1'400 mg/Tag) erhielten, wurde keine maximal tolerierte Dosis erreicht.
• +Anzeichen und Symptome
• +In einer gesonderten Studie traten bei einem gesunden Probanden, der eine Dosis von 1'680 mg erhielt, reversible Anstiege von Leberenzymen [Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT)] vom Grad 4 auf.
• +Behandlung
• +Es ist kein spezifisches Antidot für IMBRUVICA verfügbar. Patienten, die eine grössere Menge als die empfohlene Dosis eingenommen haben, sollten engmaschig überwacht werden und eine geeignete unterstützende Behandlung erhalten.
• -ATC-Code: L01XE27
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +L01EL01
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• +Lymphozytose ist ein pharmakodynamischer Effekt von IMBRUVICA (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
• +
• -Das mediane Alter betrug 73 Jahre (Spanne: 65 bis 90 Jahre), 63% waren männlich, 91% Kaukasier. 91% der Patienten wiesen bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 auf, und 9% hatten einen ECOG-Performance-Status von 2. In die Studie wurden 269 Patienten mit CLL (n=249) oder SLL (n=20) aufgenommen. Zu Beginn der Studie befanden sich 45% in einem fortgeschrittenen klinischen Stadium (Rai-Stadium III oder IV), 35% der Patienten wiesen mindestens einen Tumor ≥5 cm auf, 39% eine Baseline-Anämie, 23% eine Baseline-Thrombozytopenie, 65% erhöhte β2-Mikroglobulin-Spiegel >3500 µg/l, 47% eine CrCl <60 ml/min und 20% eine 11q-Deletion.
• -Das durch eine unabhängige Prüfkommission (IRC) gemäss den IWCLL-Kriterien beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) zeigte eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos für Tod oder Progression von 84% im IMBRUVICA-Arm. Das mediane PFS wurde im Ibrutinib-Arm bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 18 Monaten nicht erreicht; im Chlorambucil-Arm betrug es 19 Monate. Im Ibrutinib-Arm wurden signifikante Verbesserungen der ORR (82%) im Vergleich zum Chlorambucil-Arm (35%) beobachtet. Die Analyse des Gesamtüberlebens (OS) ergab im Imbruvica-Arm ebenfalls eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos für Tod von 84%. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie PCYC-1115-CA sind in nachfolgender Tabelle dargestellt.
• +Das mediane Alter betrug 73 Jahre (Bereich: 65 bis 90 Jahre), 63% waren männlich, 91% Kaukasier. 91% der Patienten wiesen bei Studienbeginn einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance-Status von 0 oder 1 auf, und 9% hatten einen ECOG-Performance-Status von 2. In die Studie wurden 269 Patienten mit CLL (n=249) oder SLL (n=20) aufgenommen. Zu Beginn der Studie befanden sich 45% in einem fortgeschrittenen klinischen Stadium (Rai-Stadium III oder IV), 35% der Patienten wiesen mindestens einen Tumor ≥5 cm auf, 39% eine Baseline-Anämie, 23% eine Baseline-Thrombozytopenie, 65% hatten einen erhöhten β2-Mikroglobulin-Spiegel >3500 µg/l, 47% hatten eine CrCl <60 ml/min, bei 20% der Patienten lag eine 11q-Deletion vor, bei 6% der Patienten lag eine 17p-Deletion/Tumorprotein 53 (TP53)-Mutation vor und bei 44% der Patienten lag eine unmutierte IGHV-Region (Immunoglobulin Heavy Chain Variable) vor.
• +Das durch eine unabhängige Prüfkommission (IRC) gemäss den IWCLL-Kriterien beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) zeigte eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos für Tod oder Progression von 84% im IMBRUVICA-Arm. Das mediane PFS wurde im Ibrutinib-Arm bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 18 Monaten nicht erreicht; im Chlorambucil-Arm betrug es 19 Monate. Im Ibrutinib-Arm wurden signifikante Verbesserungen der ORR (82%) im Vergleich zum Chlorambucil-Arm (35%) beobachtet. Die Analyse des Gesamtüberlebens (OS) ergab im IMBRUVICA-Arm ebenfalls eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos für Tod von 84%. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie PCYC-1115-CA sind in nachfolgender Tabelle dargestellt.
• +Kombinationstherapie
• +Studie E1912
• +Bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL/SLL im Alter von 70 Jahren und jünger wurde eine randomisierte, multizentrische, unverblindete Phase-3-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA in Kombination mit Rituximab [IR] im Vergleich zur Standard-Chemoimmuntherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab [FCR] durchgeführt. Alle Patienten hatten eine Kreatinin-Clearance > 40 ml/min zu Studienbeginn. Patienten mit einer 17p-Deletion wurden ausgeschlossen. Die Patienten (n=529) wurden 2:1 randomisiert, um entweder IR oder FCR zu erhalten. IMBRUVICA wurde in einer Dosis von 420 mg pro Tag bis zur Progression der Krankheit oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität gegeben. Die Gabe von Fludarabin erfolgte in einer Dosis von 25 mg/m2 und von Cyclophosphamid in einer Dosis von 250 mg/m2, jeweils an den Tagen 1, 2 und 3 der Zyklen 1 – 6. Mit der Gabe von Rituximab wurde im IR-Arm in Zyklus 2 begonnen, im FCR-Arm in Zyklus 1. Die Dosierung war 50 mg/m2 an Tag 1 des ersten Zyklus, 325 mg/m2 an Tag 2 des ersten Zyklus und 500 mg/m2 an Tag 1 der 5 anschliessenden Zyklen, d.h. es gab insgesamt 6 Zyklen. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage.
• +Das mediane Alter war 58 Jahre (28 bis 70 Jahre), 67% waren männlich und 90% waren Kaukasier. Alle Patienten hatten zur Baseline einen ECOG-Performance-Status von 0 – 1 (98%) oder 2 (2%). Zur Baseline befanden sich 43% der Patienten im Rai-Stadium III oder IV, und 59% der Patienten hatten eine CLL/SLL mit Hochrisikofaktoren (TP53-Mutation [6%], 11q-Deletion [22%] oder nicht mutiertes IGHV [53%]).
• +Die Wirksamkeitsergebnisse für E1912 bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer in der Studie von 37 Monaten sind in der folgenden Tabelle gezeigt.
• +Wirksamkeitsergebnisse in Studie E1912
• +Endpunkt Ibrutinib+ Rituximab (IR) N=354 Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) N=175
• +Progressionsfreies Überleben
• +Anzahl der Ereignisse (%) 41 (12) 44 (25)
• +Krankheitsprogression 39 38
• +Todesfälle 2 6
• +Median (95%-KI), Monate NE (49,4, NE) NE (47,1, NE)
• +HR (95%-KI) 0,34 (0,22, 0,52)
• +P-Werta < 0,0001
• +aDer P-Wert wurde in einem nicht stratifizierten Log-Rang-Test berechnet. b Nach Beurteilung durch den Prüfarzt. HR = Hazard Ratio; NE = nicht evaluierbar
• +
• +Bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 36,6 Monaten wurde das mediane Gesamtüberleben mit insgesamt 14 Todesfällen nicht erreicht: 4 (1%) im IR-Arm und 10 (6%) im FCR-Arm (HR 0,17 [95 % KI (0,05; 0,54)]).
• +Die PFS HR war beim Kollektiv mit nicht mutierter IGHV 0,23 [95% KI (0,13; 0,42)] und beim Kollektiv mit mutierter IGHV 0,74 [95% KI (0,28 -1,99)].
• +
• -Es wurde eine randomisierte, multizentrische offene Phase 3 Studie mit IMBRUVICA im Vergleich zu Ofatumumab (PCYC-1112-CA) bei Patienten mit CLL/SLL durchgeführt. Die Patienten (n = 391) wurden 1:1 randomisiert, um entweder 420 mg IMBRUVICA pro Tag bis zur Krankheitsprogression oder nicht akzeptablen Toxizität oder Ofatumumab in bis zu 12 Dosen (300/2000 mg) zu erhalten. Das mittlere Alter betrug 67 Jahre (Bereich 30 bis 88 Jahre), 68% waren männlich und 90% Kaukasier. Bei allen Patienten war der basale ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnose war 91 Monate, und die mittlere Anzahl von Vorbehandlungen betrug 2 (Bereich 1 bis 13 Behandlungen). Zu Behandlungsbeginn hatten 58% der Patienten mindestens einen Tumor von ≥5 cm. 32% der Patienten hatten eine 17p-Deletion und 31% eine 11q-Deletion.
• -
• +Einzelwirkstoff
• +PCYC-1112-CA
• +Es wurde eine randomisierte, multizentrische offene Phase-3-Studie mit IMBRUVICA im Vergleich zu Ofatumumab bei Patienten mit CLL/SLL durchgeführt. Die Patienten (n = 391) wurden 1:1 randomisiert, um entweder 420 mg IMBRUVICA pro Tag bis zur Krankheitsprogression oder nicht akzeptablen Toxizität oder Ofatumumab in bis zu 12 Dosen (300/2000 mg) zu erhalten. Das mittlere Alter betrug 67 Jahre (Bereich 30 bis 88 Jahre), 68% waren männlich und 90% Kaukasier. Bei allen Patienten war der basale ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnose war 91 Monate, und die mittlere Anzahl von Vorbehandlungen betrug 2 (Bereich 1 bis 13 Behandlungen). Zu Behandlungsbeginn hatten 58% der Patienten mindestens einen Tumor von ≥5 cm. 32% der Patienten hatten eine 17p-Deletion (wobei 50% der Patienten eine 17p-Deletion/TP53-Mutation hatten), 24% eine 11q-Deletion und 47% der Patienten hatten unmutiertes IGHV.
• +Kombinationstherapie
• +Studie CLL3001
• +
• -Analysegruppe: ITT 289 289 195 196
• -Analysegruppe: ITT 289 289 195 196
• -BR = Bendamustin+Rituximab, CR = Complete Response (komplettes Ansprechen), CRi = komplettes Ansprechen mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbilds, nPR = noduläres partielles Ansprechen, PR = Partial Response (partielles Ansprechen).
• +BR = Bendamustin+Rituximab, CR = Complete Response (komplettes Ansprechen), CRi = komplettes Ansprechen mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbilds, nPR = noduläres partielles Ansprechen, PR = Partial Response (partielles Ansprechen). Mediane Studiennachbeobachtungszeit = 9 Monate
• +CLL/SLL mit Deletion 17p
• -Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer 63 64 144
• -Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer 63 64 144
• +Einzelwirkstoff
• +Studie PCYC-118E
• -Gesamtansprechrate (ORR) und Ansprechdauer (DOR) bei Patienten mit MW, geprüft durch einen Ausschuss unabhängiger Gutachter (Indepentent Review Committee, IRC)
• +Gesamtansprechrate (ORR) und Ansprechdauer (DOR) bei Patienten mit MW, geprüft durch einen Ausschuss unabhängiger Gutachter (Independent Review Committee, IRC)
• +Mediane Studiennachbeobachtungszeit = 14,8 Monate
• +Kombinationstherapie
• +Studie PCYC-1127-CA
• +In einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden Phase-3-Studie mit Patienten mit nicht vorbehandeltem oder vorgängig behandeltem, symptomatischem und therapiebedürftigem MW wurde IMBRUVICA in Kombination mit Rituximab im Vergleich zu einem Placebo in Kombination mit Rituximab untersucht (PCYC-1127-CA). Die Patienten (n=150) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 420 mg IMBRUVICA pro Tag oder ein Placebo in Kombination mit Rituximab bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Rituximab wurde wöchentlich in einer Dosierung von 375 mg/m2 über 4 aufeinanderfolgende Wochen (Wochen 1–4) verabreicht, gefolgt von einem zweiten Zyklus mit wöchentlicher Rituximab-Gabe über 4 aufeinanderfolgende Wochen (Wochen 17–20).
• +Patienten mit Thrombozytenzahl < 50'000 Zellen/mm3, mit PT/INR > 1,5 x ULN, Blutungsstörungen, Kreatinin-Clearance < 30 ml/Min. und mit ZNS-Beteiligung durch WM wurden von dieser Studie ausgeschlossen.
• +Das mediane Alter betrug 69 Jahre (Bereich: 36 bis 89 Jahre), 66% waren männlich, 79% Kaukasier. 93% der Patienten wiesen zu Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 und 7% von 2 auf. 45% der Patienten waren nicht vorbehandelt, 55% waren vorgängig behandelt worden. Seit der Diagnose waren median 52,6 Monate vergangen (nicht vorbehandelte Patienten: 6,5 Monate; vorbehandelte Patienten: 94,3 Monate). Die vorbehandelten Patienten hatten median 2 vorgängige Behandlungen erhalten (Bereich: 1 bis 6 Behandlungen). Bei Studienbeginn betrug der mediane IgM-Wert im Serum 3,2 g/dl (Bereich: 0,6 bis 8,3 g/dl), und 63% der Patienten waren anämisch (Hämoglobin ≤11 g/dl). MYD88-L265P-Mutationen lagen bei 77% der Patienten vor, bei 13% lagen keine MYD88-L265P-Mutationen vor, bei 9% konnte der Mutationsstatus nicht bestimmt werden.
• +Im IMBRUVICA+Rituximab-Arm hatten 20% der Patienten einen niedrigen MW-IPSS-Score, 44% einen mittleren Score und 36% einen hohen Score zu Studienbeginn. Im Placebo+Rituximab-Arm hatten 22,7% der Patienten einen niedrigen Score, 37,3% einen mittleren Score und 40% einen hohen MW-IPSS-Score zu Studienbeginn.
• +Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 50 Monaten werden die Wirksamkeitsergebnisse laut Beurteilung durch ein IRC zum Zeitpunkt der finalen Analyse der Studie PCYC-1127-CA in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
• +Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie PCYC-1127-CA
• +Endpunkt IMBRUVICA + Rituximab N=75 Placebo + Rituximab N=75
• +Progressionsfreies Überlebena
• +Anzahl der Ereignisse (%) 22 (29) 50 (67)
• +Median (95%-KI), Monate Nicht erreicht 20,3 (13,0; 27,6)
• +HR (95%-KI) 0,25 (0,15; 0,42)
• +Ansprechrate (CR, VGPR, PR)b (%) 57 (76,0) 23 (30,7)
• +Mediane Ansprechdauer, Monate (Bereich) Nicht erreicht (1,9+; 58,9+) Nicht erreicht (4,6; 49,7+)
• +Gesamtüberleben
• +Anzahl der Ereignisse (%) 9 (12,0) 10 (13,3)
• +Median (95%-KI) Min, Max NE (57,66; NE) (4,6+; 62,9+) NE (NE; NE) (0,5; 59,8+)
• +HR (95%-KI) 0,81 (0,33; 1,99)
• +KI = Konfidenzintervall; CR = Complete Response (komplettes Ansprechen); HR = Hazard Ratio; NE = not estimable (nicht bestimmbar); PR = Partial Response (partielles Ansprechen); VGPR = Very Good Partial Response (sehr gutes partielles Ansprechen) a Beurteilt durch die IRC. b Der Unterschied war statistisch signifikant.
• +
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von IMBRUVICA wurde bei pädiatrischen Patienten und Patienten im jungen Erwachsenenalter mit rezidiviertem oder refraktärem reifem B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom in einer zweiteiligen, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie (LYM3003) zur Anwendung von IMBRUVICA in Kombination mit entweder einem Therapieschema aus Rituximab, Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid und Dexamethason (RICE) oder einem Therapieschema aus Rituximab, Vincristin, Ifosfamid, Carboplatin, Idarubicin und Dexamethason (RVICI) als Basistherapie untersucht.
• +In Teil 1 der Studie (21 Patienten im Alter von 3 bis 17 Jahren) wurde die Dosis ermittelt, die in Teil 2 (51 Patienten im Alter von 3 bis 19 Jahren) angewendet werden sollte (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +In Teil 2 wurden die Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder IMBRUVICA in einer Dosierung von 440 mg/m2 täglich (unter 12 Jahren) oder von 329 mg/m2 täglich (ab 12 Jahren) zusammen mit der Basistherapie oder die Basistherapie allein. Die Behandlung erfolgte bis zum Abschluss von 3 Therapiezyklen, bis zur Transplantation, bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Der primäre Endpunkt der Studie war eine Überlegenheit im ereignisfreien Überleben (EFS) und wurde nicht erreicht, was darauf hindeutet, dass die Zugabe von Ibrutinib zu RICE oder RVICI keinen zusätzlichen Nutzen bringt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Ibrutinib wird nach oraler Gabe rasch absorbiert, wobei die mediane Tmax 1 bis 2 Stunden beträgt. Die absolute Bioverfügbarkeit nach Nahrungskarenz (n = 8) betrug 2,9% (90% KI = 2,1–3,9) und verdoppelte sich bei Kombination mit einer Mahlzeit. Die Pharmakokinetik von Ibrutinib unterscheidet sich bei Patienten mit unterschiedlichen B-Zell-Malignomen nicht signifikant voneinander. Die Exposition gegenüber Ibrutinib nimmt dosisproportional bis zu oraler Gabe von 840 mg zu. Die bei Patienten unter 560 mg beobachtete AUC im Steady State (Mittel ± Standardabweichung) beträgt 953 ± 705 ng·h/ml und bei Patienten unter 420 mg 680 ± 517 ng∙h/ml. Die Verabreichung von Ibrutinib nach Nahrungskarenz ergibt eine Exposition von etwa 60% (AUClast) im Vergleich zu den Werten 30 Minuten vor, 30 Minuten nach (Einnahme mit einer Mahlzeit) oder 2 Stunden nach einem fettreichen Frühstück.
• +Ibrutinib wird nach oraler Gabe rasch absorbiert, wobei die mediane Tmax 1 bis 2 Stunden beträgt. Die absolute Bioverfügbarkeit nach Nahrungskarenz (n = 8) betrug 2,9% (90% KI = 2,1–3,9) und verdoppelte sich bei Kombination mit einer Mahlzeit. Die Pharmakokinetik von Ibrutinib unterscheidet sich bei Patienten mit unterschiedlichen B-Zell-Malignomen nicht signifikant voneinander. Die Exposition gegenüber Ibrutinib nimmt dosisproportional bis zu oraler Gabe von 840 mg zu. Die bei Patienten unter 560 mg beobachtete AUC im Steady State (Mittel ± Standardabweichung) beträgt 953 ± 705 ng·h/ml und bei Patienten unter 420 mg 680 ± 517 ng∙h/ml.
• +Die Verabreichung von Ibrutinib nach Nahrungskarenz ergibt eine Exposition von etwa 60% (AUClast) im Vergleich zu den Werten 30 Minuten vor, 30 Minuten nach (Einnahme mit einer Mahlzeit) oder 2 Stunden nach einem fettreichen Frühstück.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Ibrutinib wird in der Leber metabolisiert. Es wurde eine Studie bei Nicht-Krebs-Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt, die eine Einzeldosis von 140 mg IMBRUVICA nach Nahrungskarenz erhielten. Der AUClast-Wert von Ibrutinib erhöhte sich um das 2,7-Fache, 8,2-Fache und 9,8-Fache bei Patienten mit leichter (n = 6; Child Pugh-Klasse A), mässiger (n = 10; Child Pugh-Klasse B) bzw. schwerer Leberfunktionsstörung (n = 8; Child Pugh-Klasse C). Die freie Ibrutinib-Fraktion stieg auch mit dem Grad der Funktionseinschränkung an und betrug 3,0%, 3,8% und 4,8% bei Patienten mit leichter, mässiger bzw. schwerer Leberfunktionsstörung. Im Vergleich dazu ergab sich in dieser Studie bei passend ausgewählten gesunden Probanden diesbezüglich ein Plasmawert von 3,3%. Der beobachtete Anstieg der Exposition gegenüber ungebundenem Ibrutinib (AUClast,unbound) wird auf das 4,1-, 9,8- und 13-Fache bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu den entsprechenden gesunden Kontrollpersonen geschätzt.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Ibrutinib wird minimal renal eliminiert; die Ausscheidung von Metaboliten über den Urin beträgt <10% der Dosis. Es wurden bislang keine spezifischen klinischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Patienten unter Dialyse sind keine Daten verfügbar.
• +
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Ibrutinib wird minimal renal eliminiert; die Ausscheidung von Metaboliten über den Urin beträgt <10% der Dosis. Es wurden bislang keine spezifischen klinischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Patienten unter Dialyse sind keine Daten verfügbar.
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Ibrutinib wird in der Leber metabolisiert. Es wurde eine Studie bei Nicht-Krebs-Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt, die eine Einzeldosis von 140 mg IMBRUVICA nach Nahrungskarenz erhielten. Der AUClast-Wert von Ibrutinib erhöhte sich um das 2,7-Fache, 8,2-Fache und 9,8-Fache bei Patienten mit leichter (n = 6; Child Pugh-Klasse A), mässiger (n = 10; Child Pugh-Klasse B) bzw. schwerer Leberfunktionsstörung (n = 8; Child Pugh-Klasse C). Die freie Ibrutinib-Fraktion stieg auch mit dem Grad der Funktionseinschränkung an und betrug 3,0%, 3,8% und 4,8% bei Patienten mit leichter, mässiger bzw. schwerer Leberfunktionsstörung. Im Vergleich dazu ergab sich in dieser Studie bei passend ausgewählten gesunden Probanden diesbezüglich ein Plasmawert von 3,3%. Der beobachtete Anstieg der Exposition gegenüber ungebundenem Ibrutinib (AUC last,unbound) wird auf das 4,1-, 9,8- und 13-Fache bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu den entsprechenden gesunden Kontrollpersonen geschätzt.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die pharmakokinetischen Daten zeigten, dass die Ibrutinib-Plasmaspiegel bei Kindern mit rezidiviertem oder refraktärem reifem B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom im Alter von 12 Jahren und älter, die eine Tagesdosis von 329 mg/m2 erhielten, und bei Kindern im Alter von 3 Jahren bis unter 12 Jahren, die eine Tagesdosis von 440 mg/m2 erhielten, insgesamt im Bereich der Expositionen lagen, die bei erwachsenen Patienten bei Anwendung einer Tagesdosis von 560 mg beobachtet wurden.
• -Mutagenität/Karzinogenität
• -Mit Ibrutinib wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt. Ibrutinib zeigte bei Tests an Bakterien, Säugerzellen und Mäusen keine genotoxischen Eigenschaften.
• +Mutagenität
• +Ibrutinib zeigte bei Tests an Bakterien, Säugerzellen und Mäusen keine genotoxischen Eigenschaften.
• +Karzinogenität
• +In einer 6-monatigen Studie mit transgenen Mäusen (Tg.rasH2) war Ibrutinib bei oralen Dosen von bis zu 2'000 mg/kg/Tag (entspricht einer ungefähr 23-mal (männliche Tiere) bis 37-mal (weibliche Tiere) höheren Exposition als bei Gabe einer Dosis von 560 mg pro Tag beim Menschen) nicht karzinogen.
• -Fertilität
• -Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden bis zur höchsten getesteten Dosis, 100 mg/kg/Tag, keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Reproduktionsleistung beobachtet.
• -Bei männlichen bzw. weiblichen Ratten entsprach der auf den AUC-Wert bezogene MOE (Margin of Exposure) bei dieser Dosisstufe dem 6- bzw. 22-fachen der mittleren im Steady State erzielten Exposition bei MCL-Patienten und dem 8- bzw. 30-fachen der mittleren im Steady State erzielten Expositionen bei CLL- oder MW-Patienten (MOE-Werte extrapoliert aus einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie bei Ratten).
• +Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden bis zur höchsten getesteten Dosis, 100 mg/kg/Tag [Humane Äquivalenz-dosis (HED): 16 mg/kg/Tag], keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Reproduktionsleistung beobachtet. Bei männlichen bzw. weiblichen Ratten entsprach der auf den AUC-Wert bezogene MOE (Margin of Exposure) bei dieser Dosisstufe dem 6- bzw. 22-fachen der mittleren im Steady State erzielten Exposition bei MCL-Patienten und dem 8- bzw. 30-fachen der mittleren im Steady State erzielten Expositionen bei CLL- oder MW-Patienten (MOE-Werte extrapoliert aus einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie bei Ratten).
• +Inkompatibilitäten
• +Nicht zutreffend.
• +
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalpackung und nicht über 30 °C lagern.
• +Filmtabletten nicht über 30 °C lagern.
• -65173 (Kapseln), 67109 (Filmtabletten) (Swissmedic).
• +67109 (Swissmedic).
• -IMBRUVICA 140 mg Kapseln: 90, 120. [A]
• -IMBRUVICA Kapseln sind in weissen HDPE-Flasche mit kindergesichertem Polypropylenverschluss erhältlich.
• -IMBRUVICA 140 mg Filmtabletten: 30. [A] (zurzeit nicht im Handel)
• -IMBRUVICA 280 mg Filmtabletten: 30. [A] (zurzeit nicht im Handel)
• -IMBRUVICA 420 mg Filmtabletten: 30. [A] (zurzeit nicht im Handel)
• -IMBRUVICA 560 mg Filmtabletten: 30. [A] (zurzeit nicht im Handel)
• +IMBRUVICA 140 mg Filmtabletten: 28. [A]
• +IMBRUVICA 280 mg Filmtabletten: 28. [A]
• +IMBRUVICA 420 mg Filmtabletten: 28. [A]
• +IMBRUVICA 560 mg Filmtabletten: 28. [A]
• -April 2019.
• +Juni 2023