• -Wirkstoff: Fampridin.
• -Hilfsstoffe:
• +Wirkstoffe
• +Fampridin.
• +Hilfsstoffe
• -Hypromellose, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph. Eur.)
• +Hypromellose, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph. Eur.).
• -Fampyra wird zur Verbesserung der Gehfähigkeit von erwachsenen Multiple Sklerose (MS) Patienten mit Gehbehinderung (EDSS 4,0–7,0) angewendet.
• +Fampyra wird zur Verbesserung der Gehfähigkeit von erwachsenen Multiple Sklerose (MS) Patienten mit Gehbehinderung (EDSS 4,0 – 7,0) angewendet.
• -Fampyra ist bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Fampyra ist bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <80 ml/min).
• +Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50ml/min).
• -Die Bestimmung der Nierenfunktion vor der Behandlung und ihre regelmässige Kontrolle während der Behandlung wird für alle Patienten empfohlen (insbesondere für ältere Patienten, deren Nierenfunktion eingeschränkt sein kann). Die Kreatinin-Clearance kann mit der Cockcroft-Gault-Formel berechnet werden. Fampyra darf bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die Bestimmung der Nierenfunktion vor der Behandlung und ihre regelmässige Kontrolle während der Behandlung wird für alle Patienten empfohlen (insbesondere für ältere Patienten, deren Nierenfunktion eingeschränkt sein kann). Die Kreatinin-Clearance kann mit der Cockcroft-Gault-Formel berechnet werden. Fampyra darf bei Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50ml/min) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin Clearance 50 bis 80 mL/min) sollte Fampyra mit Bedacht eingesetzt und eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion in Erwägung gezogen werden.
• +
• -Fampyra ist bei Patienten mit kardiovaskulären Rhythmusstörungen und sinuatrialen oder atrioventrikulären Erregungsleitungsstörungen mit Vorsicht anzuwenden (diese Wirkungen sind bei einer Überdosierung zu beobachten). Für diese Patientengruppe liegen nur begrenzte Informationen zur Sicherheit vor.
• +Fampyra ist bei Patienten mit kardiovaskulären Rhythmusstörungen und sinuatrialen oder atrioventrikulären Erregungsleitungsstörungen mit Vorsicht anzuwenden (diese Wirkungen sind bei einer Überdosierung zu beobachten).
• -In klinischen Studien wurden bei 2,1% der Patienten unter Fampyra niedrige Leukozytenzahlen festgestellt, verglichen mit 1,9% der Patienten unter Placebo. Ferner wurden in den klinischen Studien Infektionen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine erhöhte Infektionsrate sowie eine Beeinträchtigung der Immunantwort können nicht ausgeschlossen werden.
• +In klinischen Studien wurden bei 2,1 % der Patienten unter Fampyra niedrige Leukozytenzahlen festgestellt, verglichen mit 1,9 % der Patienten unter Placebo. Ferner wurden in den klinischen Studien Infektionen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine erhöhte Infektionsrate sowie eine Beeinträchtigung der Immunantwort können nicht ausgeschlossen werden.
• -Fampridin wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden, wobei die aktive Nierenausscheidung ca. 60% ausmacht (siehe unter «Pharmakokinetik»). OCT2 ist der für die aktive Ausscheidung von Fampridin verantwortliche Transporter. Daher ist die gleichzeitige Behandlung mit Fampridin und OCT2-Inhibitoren, wie z.B. Cimetidin, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen») und es wird vor gleichzeitiger Anwendung von Fampridin und Arzneimitteln, die Substrate von OCT2 sind, wie beispielsweise Carvedilol, Propranolol und Metformin, gewarnt.
• +Fampridin wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden, wobei die aktive Nierenausscheidung ca. 60 % ausmacht (siehe unter «Pharmakokinetik»). OCT2 ist der für die aktive Ausscheidung von Fampridin verantwortliche Transporter. Daher ist die gleichzeitige Behandlung mit Fampridin und OCT2-Inhibitoren, wie z.B. Cimetidin, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen») und es wird vor gleichzeitiger Anwendung von Fampridin und Arzneimitteln, die Substrate von OCT2 sind, wie beispielsweise Carvedilol, Propranolol und Metformin, gewarnt.
• -In einer klinischen Einzeldosisstudie erhielten 23 gesunde Probanden den OCT2-Inhibitor Cimetidin 400 mg alle 6 Stunden und gleichzeitig eine Einzeldosis Fampridin 10 mg. Das Test-Referenz Verhältnis für den AUC-Wert war 125,1% (90% KI: 120,5%, 129,8%) aufgrund einer Verringerung der Clearance von Fampridin. Es wird nicht erwartet, dass dieser Anstieg der systemischen Exposition klinisch von Bedeutung ist.
• +In einer klinischen Einzeldosisstudie erhielten 23 gesunde Probanden den OCT2-Inhibitor Cimetidin 400 mg alle 6 Stunden und gleichzeitig eine Einzeldosis Fampridin 10 mg. Das Test-Referenz Verhältnis für den AUC-Wert war 125,1 % (90 % KI: 120,5 %, 129,8 %) aufgrund einer Verringerung der Clearance von Fampridin. Es wird nicht erwartet, dass dieser Anstieg der systemischen Exposition klinisch von Bedeutung ist.
• -Es gab Hinweise auf eine direkte Hemmung von CYP2E1 durch Fampridin bei einer Konzentration von 30 μM (etwa 12% Hemmung), was etwa der 100-fachen durchschnittlichen Fampridin-Plasmakonzentration entspricht, die nach Einnahme einer 10 mg Tablette gemessen wird.
• +Es gab Hinweise auf eine direkte Hemmung von CYP2E1 durch Fampridin bei einer Konzentration von 30 μM (etwa 12 % Hemmung), was etwa der 100-fachen durchschnittlichen Fampridin-Plasmakonzentration entspricht, die nach Einnahme einer 10 mg Tablette gemessen wird.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Unerwünschte Reaktionen sind meistens neurologischer Art und umfassen Krampfanfälle, Schlaflosigkeit, Angst, Gleichgewichtsstörungen, Schwindelgefühl, Parästhesien, Tremor, Kopfschmerzen und Asthenie. Dies entspricht der pharmakologischen Wirkung von Fampridin. Unter den unerwünschten Wirkungen, die in placebokontrollierten Studien an Patienten mit Multipler Sklerose, die Fampyra in der empfohlenen Dosis erhielten, berichtet wurden, hatte Harnwegsinfektion die höchste Inzidenz (bei ca. 12% der Patienten).
• +Unerwünschte Reaktionen sind meistens neurologischer Art und umfassen Krampfanfälle, Schlaflosigkeit, Angst, Gleichgewichtsstörungen, Schwindelgefühl, Parästhesien, Tremor, Kopfschmerzen und Asthenie. Dies entspricht der pharmakologischen Wirkung von Fampridin. Unter den unerwünschten Wirkungen, die in placebokontrollierten Studien an Patienten mit Multipler Sklerose, die Fampyra in der empfohlenen Dosis erhielten, berichtet wurden, hatte Harnwegsinfektion die höchste Inzidenz (bei ca. 12 % der Patienten).
• -Sehr häufig: Harnwegsinfektionen (12% Fampridin 10 mg; 8,4% Placebo)
• -Häufig: Influenza1, Nasopharyngitis1, Virusinfektion1
• +Sehr häufig: Harnwegsinfektionen (12 % Fampridin 10 mg; 8,4 % Placebo).
• +Häufig: Influenza1, Nasopharyngitis1, Virusinfektion1.
• -Gelegentlich: Anaphylaxie, Angioödem, Überempfindlichkeit
• +Gelegentlich: Anaphylaxie, Angioödem, Überempfindlichkeit.
• -Häufig: Schlaflosigkeit, Angstzustände
• +Häufig: Schlaflosigkeit, Angstzustände.
• -Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Gleichgewichtsstörungen, Parästhesie, Tremor
• -Gelegentlich: Krampfanfall, Exazerbation einer Trigeminusneuralgie
• +Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Gleichgewichtsstörungen, Parästhesie, Tremor.
• +Gelegentlich: Krampfanfall, Exazerbation einer Trigeminusneuralgie.
• -Häufig: Palpitationen
• -Gelegentlich: Tachykardie
• +Häufig: Palpitationen.
• +Gelegentlich: Tachykardie.
• -Gelegentlich: Hypotonie2
• +Gelegentlich: Hypotonie2.
• -Häufig: Dyspnoe, pharyngolaryngeale Schmerzen
• +Häufig: Dyspnoe, pharyngolaryngeale Schmerzen.
• -Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Dyspepsie
• +Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Dyspepsie.
• -Gelegentlich: Ausschlag, Urtikaria
• +Gelegentlich: Ausschlag, Urtikaria.
• -Häufig: Rückenschmerzen
• +Häufig: Rückenschmerzen.
• -Häufig: Asthenie
• -Gelegentlich: Brustkorbbeschwerden2
• +Häufig: Asthenie.
• +Gelegentlich: Brustkorbbeschwerden2.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Nach Markteinführung gab es Berichte über Krampfanfälle, deren Häufigkeit nicht bekannt ist (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Weitere Informationen zu dem Risiko für Krampfanfälle sind unter «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» enthalten.
• +Nach Markteinführung gab es Berichte über gelegentlich auftretende Krampfanfälle. Weitere Informationen zu dem Risiko für Krampfanfälle sind in «Kontraindikation» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» enthalten.
• +Die Untersuchung der Ereignisse bei Patienten aus der Studie 218MS401 nach Markteinführung, in der die Sicherheit an 4646 MS-Patienten überprüft wurde, darunter Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese, Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung, Patienten, welche gleichzeitig andere 4-AP-Formulierungen, OCT2-Inhibitoren, OCT2-Substrate, die Anfallsschwelle herabsetzende Medikamente und Antiepileptika/Antikonvulsiva einnahmen, zeigte, dass Art und Umfang der Ereignisse bei diesen Subpopulationen weitestgehend denen der gesamten, mit Fampyra behandelten Sicherheitspopulation entsprach.
• +Ältere Patienten
• +Bei der Analyse nach Markteinführung anhand der Studie 218MS401, bei der Daten von 589 mit Fampridin behandelten MS-Patienten ≥65 Jahren ausgewertet wurden, die insgesamt 392,1 Patientenjahre repräsentierten, zeigte sich, dass die am häufigsten gemeldeten TEAEs (Treatment Emergent Adverse Events; behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse) bei Patienten <65 Jahren und Patienten ≥65 Jahren in etwa den am häufigsten gemeldeten TEAEs der gesamten mit Fampyra behandelten Sicherheitspopulation entsprachen.
• -Symptome:
• +Anzeichen und Symptome
• -Behandlung:
• +Behandlung
• -ATC-Code:
• +ATC-Code
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• +Siehe «Wirkungsmechanismus»
• -Im Vergleich zu Placebo wurden signifikant mehr Patienten, die mit Fampyra 10 mg zweimal täglich behandelt wurden, als Responder gewertet (MS-F203: 34,8% vs. 8,3%, p<0,001; MS-F204: 42,9% vs. 9,3%, p<0,001).
• -Bei Patienten, die auf Fampyra ansprachen, erhöhte sich die Gehgeschwindigkeit durchschnittlich um 26,3% vs. 5,3% unter Placebo (p<0,001) (MS-F203) und 25,3% vs. 7,8% (p<0,001) (MS-F204).
• +Im Vergleich zu Placebo wurden signifikant mehr Patienten, die mit Fampyra 10 mg zweimal täglich behandelt wurden, als Responder gewertet (MS-F203: 34,8 % vs. 8,3 %, p<0,001; MS-F204: 42,9 % vs. 9,3 %, p<0,001).
• +Bei Patienten, die auf Fampyra ansprachen, erhöhte sich die Gehgeschwindigkeit durchschnittlich um 26,3 % vs. 5,3 % unter Placebo (p<0,001) (MS-F203) und 25,3 % vs. 7,8 % (p<0,001) (MS-F204).
• -Stetige Verbesserung 8,3% 34,8% 9,3% 42,9%
• -Unterschied 26,5% 33,5%
• -CI95% p-Wert 17,6%, 35,4% <0,001 23,2%, 43,9% <0,001
• -≥20% Verbesserung 11,1% 31,7% 15,3% 34,5%
• -Unterschied 20,6% 19,2%
• -CI95% p-Wert 11,1%, 30,1% <0,001 8,5%, 29,9% <0,001
• +Stetige Verbesserung 8,3 % 34,8 % 9,3 % 42,9 %
• +Unterschied 26,5 % 33,5 %
• +CI95 % 17,6 %, 35,4 % 23,2 %, 43,9 %
• +p-Wert < 0,001 < 0,001
• +≥20 % Verbesserung 11,1 % 31,7 % 15,3 % 34,5 %
• +Unterschied 20,6 % 19,2 %
• +CI95 % 11,1 %, 30,1 % 8,5 %, 29,9 %
• +p-Wert < 0,001 < 0,001
• -p-Wert <0,001 0,007
• +p-Wert < 0,001 0,007
• -Die Studie 218MS305 wurde an 636 Patienten mit Multipler Sklerose und Gehbehinderung durchgeführt. Die Dauer der doppelblinden Behandlung betrug 24 Wochen. Im Anschluss an die Behandlung erfolgte eine 2-wöchige Nachbeobachtung. Der primäre Endpunkt war eine Verbesserung der Gehfähigkeit, gemessen als Anteil an Patienten mit einer mittleren Verbesserung des MSWS-12-Wertes um ≥8 Punkte gegenüber dem Ausgangswert über eine Zeitdauer von 24 Wochen. In dieser Studie bestand ein statistisch signifikanter Behandlungsunterschied und im Vergleich zu den mit Placebo kontrollierten Patienten zeigte ein grösserer Anteil der mit Fampyra behandelten Patienten eine Verbesserung der Gehfähigkeit (relatives Risiko von 1,38 (95% KI: [1,06, 1,70]). Die Verbesserungen zeigten sich im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach Einleitung der Behandlung und verschwanden wieder innerhalb von 2 Wochen nach dem Absetzen der Behandlung.
• -Die mit Fampyra behandelten Patienten zeigten ausserdem eine statistisch signifikante Verbesserung beim Timed Up and Go (TUG)-Test, einem Test zur Beurteilung des statischen und dynamischen Gleichgewichts und der körperlichen Mobilität. Bei diesem sekundären Endpunkt erreichte ein grösserer Anteil der mit Fampyra behandelten Patienten eine mittlere Verbesserung der TUG-Geschwindigkeit um ≥15% gegenüber dem Ausgangswert über eine Zeitdauer von 24 Wochen verglichen mit Placebo. Der Unterschied bei der Berg-Balance-Skala (BBS, einer Skala zur Bewertung des statischen Gleichgewichts) war statistisch nicht signifikant.
• +Die Studie 218MS305 wurde an 636 Patienten mit Multipler Sklerose und Gehbehinderung durchgeführt. Die Dauer der doppelblinden Behandlung betrug 24 Wochen. Im Anschluss an die Behandlung erfolgte eine 2-wöchige Nachbeobachtung. Der primäre Endpunkt war eine Verbesserung der Gehfähigkeit, gemessen als Anteil an Patienten mit einer mittleren Verbesserung des MSWS 12 Wertes um ≥8 Punkte gegenüber dem Ausgangswert über eine Zeitdauer von 24 Wochen. In dieser Studie bestand ein statistisch signifikanter Behandlungsunterschied und im Vergleich zu den mit Placebo kontrollierten Patienten zeigte ein grösserer Anteil der mit Fampyra behandelten Patienten eine Verbesserung der Gehfähigkeit (relatives Risiko von 1,38 (95 % KI: [1,06, 1,70]). Die Verbesserungen zeigten sich im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach Einleitung der Behandlung und verschwanden wieder innerhalb von 2 Wochen nach dem Absetzen der Behandlung.
• +Die mit Fampyra behandelten Patienten zeigten ausserdem eine statistisch signifikante Verbesserung beim Timed Up and Go (TUG)-Test, einem Test zur Beurteilung des statischen und dynamischen Gleichgewichts und der körperlichen Mobilität. Bei diesem sekundären Endpunkt erreichte ein grösserer Anteil der mit Fampyra behandelten Patienten eine mittlere Verbesserung der TUG-Geschwindigkeit um ≥15 % gegenüber dem Ausgangswert über eine Zeitdauer von 24 Wochen verglichen mit Placebo. Der Unterschied bei der Berg-Balance-Skala (BBS, einer Skala zur Bewertung des statischen Gleichgewichts) war statistisch nicht signifikant.
• -24-Wochen-Zeitraum Placebo N = 318* Fampyra 10 mg 2× täglich N = 315* Unterschied (95% KI) p–Wert
• -Anteil an Patienten mit einer mittleren Verbesserung des MSWS-12-Scores um ≥8 Punkte gegenüber dem Ausgangswert 34% 43% Risikodifferenz: 10,4% (3%; 17,8%) 0,006
• +24-Wochen-Zeitraum Placebo N = 318* Fampyra 10 mg 2 x täglich N = 315* Unterschied (95 % KI) p–Wert
• +Anteil an Patienten mit einer mittleren Verbesserung des MSWS-12-Scores um ≥8 Punkte gegenüber dem Ausgangswert 34 % 43 % Risikodifferenz: 10,4 % (3 %; 17,8 %) 0,006
• -Anteil an Patienten mit einer mittleren Verbesserung der TUG-Geschwindigkeit um ≥15% 35% 43% Risk difference: 9,2% (0,9%; 17,5%) 0,03
• +Anteil an Patienten mit einer mittleren Verbesserung der TUG-Geschwindigkeit um ≥15 % 35 % 43 % Risk difference: 9,2 % (0,9 %; 17,5 %) 0,03
• -1. Die Baseline ist definiert Mittelwert der Screening und Tag 1 Besuche.
• -2. Durchgezogene Linien bezeichnen den Standardfehler für die mittlere LS-Änderung bei jedem Besuch. Für FU wurde der Mittelwert aufgetragen.
• -3. Der LS-Mittelwert und der Standardfehler basieren auf dem MMRM-Modell unter Verwendung einer üblichen Varianz-AR (1) -Varianz-Covarianz Matrixstruktur. Behandlung, Zeit und Behandlung nach Zeitinteraktion wurden als erklärende Variablen in das Modell aufgenommen, wobei EDSS, Baseline MSWS-12, Baseline TUG-Geschwindigkeit, Alter und vorangehende Aminopyridin Einnahme als Kovariaten angepasst wurden.
• +1.Die Baseline ist definiert Mittelwert der Screening und Tag 1 Besuche.
• +2.Durchgezogene Linien bezeichnen den Standardfehler für die mittlere LS-Änderung bei jedem Besuch. Für FU wurde der Mittelwert aufgetragen.
• +3.Der LS-Mittelwert und der Standardfehler basieren auf dem MMRM-Modell unter Verwendung einer üblichen Varianz-AR (1) -Varianz-Covarianz Matrixstruktur. Behandlung, Zeit und Behandlung nach Zeitinteraktion wurden als erklärende Variablen in das Modell aufgenommen, wobei EDSS, Baseline MSWS-12, Baseline TUG-Geschwindigkeit, Alter und vorangehende Aminopyridin Einnahme als Kovariaten angepasst wurden.
• +Studie 218MS401
• +Bei der Studie 218MS401 handelte es sich um eine multinationale Phase-IV-Beobachtungsstudie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Fampyra in der alltäglichen medizinischen Praxis. Die Studienpopulation umfasste 4646 MS-Patienten (65,75 % weiblich; medianes Alter 52,6 Jahre.
• +Insgesamt entsprach das in dieser Studie beobachtete Sicherheitsprofil (Langzeitsicherheit für bis zu 12 Monate) dem bekannten Sicherheitsprofil von Fampyra und es ergaben sich keine neuen Sicherheitsbedenken.
• +Die Analyse der Wirksamkeitsdaten nach Markteinführung in Studie 218MS401 zeigte, dass die Langzeitbehandlung mit Fampyra (für bis zu 12 Monate) beständige Verbesserungen der Patienteneinschätzungen zum physischen und psychischen Wohlbefinden gemäss MSIS-29 und der ärztlichen CGI I-Bewertung in Bezug auf das Gehvermögen erbrachten.
• +
• -Fampridin wird nach oraler Anwendung rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Fampridin ist ein Wirkstoff mit enger therapeutischer Breite. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fampyra Retardtabletten wurde nicht untersucht; die relative Bioverfügbarkeit (im Vergleich zu einer wässrigen oralen Lösung) beträgt 95%. Die Fampyra Retardtablette bewirkt eine Verzögerung der Absorption von Fampridin im Vergleich zu einer Formulierung von Fampyra in Lösung. Dies bewirkt einen langsameren Anstieg zu einer niedrigeren Spitzenkonzentration ohne Auswirkung auf die Absorptionsrate.
• -Bei Einnahme von Fampyra Retardtabletten zusammen mit Nahrungsmitteln beträgt die Verringerung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-∞) von Fampridin etwa 2-7% (10 mg-Dosis). Diese geringfügige Verringerung der AUC sollte nicht mit einer Verschlechterung der Wirksamkeit einhergehen. Der Anstieg der Cmax beträgt zwischen 15 und 23%. Da es einen klaren Zusammenhang zwischen Cmax und den Nebenwirkungen gibt, wird empfohlen, Fampyra nüchtern einzunehmen.
• +Fampridin wird nach oraler Anwendung rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Fampridin ist ein Wirkstoff mit enger therapeutischer Breite. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fampyra Retardtabletten wurde nicht untersucht; die relative Bioverfügbarkeit (im Vergleich zu einer wässrigen oralen Lösung) beträgt 95 %. Die Fampyra Retardtablette bewirkt eine Verzögerung der Absorption von Fampridin im Vergleich zu einer Formulierung von Fampyra in Lösung. Dies bewirkt einen langsameren Anstieg zu einer niedrigeren Spitzenkonzentration ohne Auswirkung auf die Absorptionsrate.
• +Bei Einnahme von Fampyra Retardtabletten zusammen mit Nahrungsmitteln beträgt die Verringerung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-∞) von Fampridin etwa 2-7 % (10 mg-Dosis). Diese geringfügige Verringerung der AUC sollte nicht mit einer Verschlechterung der Wirksamkeit einhergehen. Der Anstieg der Cmax beträgt zwischen 15 und 23 %. Da es einen klaren Zusammenhang zwischen Cmax und den Nebenwirkungen gibt, wird empfohlen, Fampyra nüchtern einzunehmen.
• -Fampridin ist ein fettlöslicher Wirkstoff und überwindet leicht die Blut-Hirnschranke. Fampridin wird grösstenteils nicht an Plasmaproteine gebunden (97-99%) und weist ein Verteilungsvolumen von 2,6 l/kg auf.
• +Fampridin ist ein fettlöslicher Wirkstoff und überwindet leicht die Blut-Hirnschranke. Fampridin wird grösstenteils nicht an Plasmaproteine gebunden (97-99 %) und weist ein Verteilungsvolumen von 2,6 l/kg auf.
• -Den Haupteliminierungsweg für Fampridin stellt die renale Exkretion dar, wobei etwa 90% der Dosis innerhalb von 24 Stunden als unveränderter Wirkstoff im Urin gefunden wird. Die renale Clearance (CLR 370 ml/min) ist aufgrund der kombinierten glomerulären Filtration und aktiven Ausscheidung durch den renalen OCT2-Transporter wesentlich höher als die glomeruläre Filtrationsrate. Die fäkale Exkretion beläuft sich auf weniger als 1% der verabreichten Dosis.
• +Den Haupteliminierungsweg für Fampridin stellt die renale Exkretion dar, wobei etwa 90 % der Dosis innerhalb von 24 Stunden als unveränderter Wirkstoff im Urin gefunden wird. Die renale Clearance (CLR 370 ml/min) ist aufgrund der kombinierten glomerulären Filtration und aktiven Ausscheidung durch den renalen OCT2-Transporter wesentlich höher als die glomeruläre Filtrationsrate. Die fäkale Exkretion beläuft sich auf weniger als 1 % der verabreichten Dosis.
• -Kinetik in besonderen Patientengruppen
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Die Anzahl der in klinischen Studien mit Fampyra aufgenommenen Patienten über 65 Jahre reicht nicht aus, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Patienten. Fampyra wird überwiegend unverändert über die Nieren ausgeschieden, und da sich die Kreatinin-Clearance bekanntermassen mit zunehmendem Alter verringert, sollte eine Kontrolle der Nierenfunktion bei älteren Patienten in Erwägung gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Fampyra wird überwiegend unverändert über die Nieren ausgeschieden, und da sich die Kreatinin-Clearance bekanntermassen mit zunehmendem Alter verringert, sollte bei älteren Patienten eine Kontrolle der Nierenfunktion in Erwägung gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Fampridin wird primär als unveränderter Wirkstoff über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten, deren Nierenfunktion beeinträchtigt sein könnte, sollte deshalb die Nierenfunktion kontrolliert werden. Es kann davon ausgegangen werden, dass die Konzentrationen von Fampridin bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ca. 1,7- bis 1,9-mal höher sind als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Fampyra ist bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz (siehe «Kontraindikationen») kontraindiziert.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Fampridin wird primär als unveränderter Wirkstoff über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten, deren Nierenfunktion beeinträchtigt sein könnte, sollte deshalb die Nierenfunktion kontrolliert werden. Es kann davon ausgegangen werden, dass die Konzentrationen von Fampridin bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ca. 1,7- bis 1,9-mal höher sind als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Fampyra ist bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz (siehe «Kontraindikationen») kontraindiziert.
• -Fampridin zeigt keine sicherheitsrelevante Auswirkungen auf das Herz-Kreislaufsystem bzw. die Atemfunktionen.
• +Fampridin zeigt keine sicherheitsrelevanten Auswirkungen auf das Herz-Kreislaufsystem bzw. die Atemfunktionen.
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -Studien zur Toxizität bei Mehrfachdosierung von bis zu einem Jahr offenbarten das ZNS in Ratten und Hunden und die Harnblase als Zielorgane. Nebenwirkungen nach oral verabreichtem Fampridin traten schnell ein, am häufigsten innerhalb der ersten 2 Stunden nach Verabreichung. Die klinischen Symptome nach hohen Einzeldosen oder wiederholten niedrigeren Dosen waren bei allen untersuchten Spezies ähnlich und umfassten Tremor, Krämpfe, Ataxie, Dyspnoe, erweiterte Pupillen, Entkräftung, abnormale Vokalisierung, beschleunigte Atmung und übermässige Speichelbildung. Gangauffälligkeiten und Übererregbarkeit wurden ebenfalls beobachtet. Diese klinischen Symptome waren nicht unerwartet und sind auf die übersteigerte pharmakologische Wirkung von Fampridin zurückzuführen. Darüber hinaus wurden bei Ratten einzelne Fälle von tödlich verlaufenden Harnwegsobstruktionen beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Befunde muss noch geklärt werden, aber ein ursächlicher Zusammenhang mit der Behandlung mit Fampridin kann nicht ausgeschlossen werden. Die Sicherheitsmargen betrugen ungefähr das 1,2-fache für die AUC24h und das 1,5-fache für die Cmax bei Ratten sowie das 1,1-fache für die AUC24h und das 3,4-fache für die Cmax bei Hunden.
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• +Studien zur Toxizität bei Mehrfachdosierung von bis zu einem Jahr offenbarten das ZNS in Ratten und Hunden und die Harnblase als Zielorgane. Nebenwirkungen nach oral verabreichtem Fampridin traten schnell ein, am häufigsten innerhalb der ersten 2 Stunden nach Verabreichung. Die klinischen Symptome nach hohen Einzeldosen oder wiederholten niedrigeren Dosen waren bei allen untersuchten Spezies ähnlich und umfassten Tremor, Krämpfe, Ataxie, Dyspnoe, erweiterte Pupillen, Entkräftung, abnormale Vokalisierung, beschleunigte Atmung und übermässige Speichelbildung. Gangauffälligkeiten und Übererregbarkeit wurden ebenfalls beobachtet. Diese klinischen Symptome waren nicht unerwartet und sind auf die übersteigerte pharmakologische Wirkung von Fampridin zurückzuführen. Darüber hinaus wurden bei Ratten einzelne Fälle von tödlich verlaufenden Harnwegsobstruktionen beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Befunde muss noch geklärt werden, aber ein ursächlicher Zusammenhang mit der Behandlung mit Fampridin kann nicht ausgeschlossen werden. Die Sicherheitsmargen betrugen ungefähr das 1,2-fache für die AUC24h und das 1,5-fache für die Cmax bei Ratten sowie das 1,1fache für die AUC24h und das 3,4-fache für die Cmax bei Hunden.
• -67139 (Swissmedic).
• +67139 (Swissmedic)
• -Biogen Switzerland AG, 6340 Baar.
• +Biogen Switzerland AG
• +6340 Baar
• -Mai 2019.
• +Juli 2020