• -Xospata wird angewendet für die Behandlung von erwachsenen Patienten, die an rezidivierter oder refraktärer akuter myeloider Leukämie (AML) mit FMS-ähnlichen Tyrosinkinase 3 (FLT3)-Mutationen leiden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +XOSPATA wird angewendet für die Behandlung von erwachsenen Patienten, die an rezidivierter oder refraktärer akuter myeloider Leukämie (AML) mit FMS-ähnlichen Tyrosinkinase 3 (FLT3)-Mutationen leiden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Xospata beträgt 120 mg (drei 40 mg Filmtabletten) einmal täglich. Die Behandlung kann fortgesetzt werden bis zu einer Krankheitsprogression oder unzumutbarer Toxizität.
• +Die empfohlene Anfangsdosis von XOSPATA beträgt 120 mg (drei 40 mg Filmtabletten) einmal täglich. Die Behandlung kann fortgesetzt werden bis zu einer Krankheitsprogression oder unzumutbarer Toxizität.
• -Vor Einnahme von Xospata ist bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML mittels validiertem Test zu bestätigen, dass FMS-ähnliche Tyrosinkinase 3 (FLT3)-Mutationen (interne Tandemduplikation [IDT] oder Tyrosinkinasedomäne) vorliegen.
• -Die Blutchemie, einschliesslich Kreatinphosphokinase, muss vor Einleitung der Behandlung mit Xospata, an Tag 15 von Zyklus 1 und während der Therapiedauer monatlich beurteilt werden.
• -Ein Elektrokardiogramm (EKG) muss vor der Einleitung der Behandlung mit Xospata, an Tag 8 und 15 von Zyklus 1 und vor Beginn der nächsten beiden nachfolgenden Zyklen durchgeführt werden.
• +Vor Einnahme von XOSPATA ist bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML mittels validiertem Test zu bestätigen, dass FMS-ähnliche Tyrosinkinase 3 (FLT3)-Mutationen (interne Tandemduplikation [IDT] oder Tyrosinkinasedomäne) vorliegen.
• +Die Blutchemie, einschliesslich Kreatinphosphokinase, muss vor Einleitung der Behandlung mit XOSPATA, an Tag 15 von Zyklus 1 und während der Therapiedauer monatlich beurteilt werden.
• +Ein Elektrokardiogramm (EKG) muss vor der Einleitung der Behandlung mit XOSPATA, an Tag 8 und 15 von Zyklus 1 und vor Beginn der nächsten beiden nachfolgenden Zyklen durchgeführt werden.
• -Empfehlungen zur Unterbrechung, Reduktion oder zum Absetzen von Xospata in Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML:
• +Empfehlungen zur Unterbrechung, Reduktion oder zum Absetzen von XOSPATA in Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML:
• -·Xospata ist auszusetzen falls ernste Anzeichen und Symptome für länger als 48 Stunden anhalten nachdem Kortikosteroide verabreicht wurden.
• -·Xospata kann wiederum mit gleicher Dosis verabreicht werden, wenn Anzeichen und Symptome abklingen auf Grad 2a oder tiefer.
• +·XOSPATA ist auszusetzen falls ernste Anzeichen und Symptome für länger als 48 Stunden anhalten nachdem Kortikosteroide verabreicht wurden.
• +·XOSPATA kann wiederum mit gleicher Dosis verabreicht werden, wenn Anzeichen und Symptome abklingen auf Grad 2a oder tiefer.
• -·Xospata ist abzusetzen.
• +·XOSPATA ist abzusetzen.
• -·Xospata ist auszusetzen
• -·Wiederaufnahme der Behandlung mit Xospata mit reduzierter Dosis (80 mg)b, wenn das QTcF Intervall unterhalb von 480 msec liegt.
• +·XOSPATA ist auszusetzen
• +·Wiederaufnahme der Behandlung mit XOSPATA mit reduzierter Dosis (80 mg)b, wenn das QTcF Intervall unterhalb von 480 msec liegt.
• -·Xospata ist auszusetzen bis die Toxizität vollständig abklingt oder sich auf Grad 1a verbessert.
• -·Wiederaufnahme der Behandlung mit Xospata mit reduzierter Dosis (80 mg)b.
• +·XOSPATA ist auszusetzen bis die Toxizität vollständig abklingt oder sich auf Grad 1a verbessert.
• +·Wiederaufnahme der Behandlung mit XOSPATA mit reduzierter Dosis (80 mg)b.
• -Xospata Filmtabletten sind oral einmal täglich mit oder ohne Mahlzeit einzunehmen. Die Filmtabletten nicht zerbrechen oder zerdrücken. Die Xospata Filmtabletten jeden Tag etwa zur gleichen Zeit oral einnehmen. Wird eine Dosis Xospata vergessen oder nicht zur gewöhnlichen Zeit eingenommen, ist die Dosis so bald wie möglich am gleichen Tag einzunehmen. Am folgenden Tag sollte der normale Zeitplan wieder aufgenommen werden. Falls sich ein Patient nach Einnahme der Dosis erbricht, soll keine Nachdosierung erfolgen, sondern am nächsten Tag mit dem üblichen Dosierungsschema fortgefahren werden.
• +XOSPATA Filmtabletten sind oral einmal täglich mit oder ohne Mahlzeit einzunehmen. Die Filmtabletten nicht zerbrechen oder zerdrücken. Die XOSPATA Filmtabletten jeden Tag etwa zur gleichen Zeit oral einnehmen. Wird eine Dosis XOSPATA vergessen oder nicht zur gewöhnlichen Zeit eingenommen, ist die Dosis so bald wie möglich am gleichen Tag einzunehmen. Am folgenden Tag sollte der normale Zeitplan wieder aufgenommen werden. Falls sich ein Patient nach Einnahme der Dosis erbricht, soll keine Nachdosierung erfolgen, sondern am nächsten Tag mit dem üblichen Dosierungsschema fortgefahren werden.
• -Bei Verdacht auf das Differenzierungssyndrom sollte eine Kortikosteroidtherapie begonnen werden, begleitet von hämodynamischer Beobachtung, bis zum Abklingen der Symptome. Falls schwerwiegende Anzeichen oder Symptome über mehr als 48 Stunden fortdauern nachdem eine Therapie mit Kortikosteroiden begonnen wurde, sollte die Behandlung mit Xospata ausgesetzt werden bis Anzeichen und Symptome nicht mehr schwerwiegend sind („Dosierung/Anwendung“, «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Verdacht auf das Differenzierungssyndrom sollte eine Kortikosteroidtherapie begonnen werden, begleitet von hämodynamischer Beobachtung, bis zum Abklingen der Symptome. Falls schwerwiegende Anzeichen oder Symptome über mehr als 48 Stunden fortdauern nachdem eine Therapie mit Kortikosteroiden begonnen wurde, sollte die Behandlung mit XOSPATA ausgesetzt werden bis Anzeichen und Symptome nicht mehr schwerwiegend sind („Dosierung/Anwendung“, «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathiesyndrom (PRES) mit Symptomen, einschliesslich Krampfanfall und verändertem Geisteszustand, wurden berichtet bei Patienten die mit Gilteritinib behandelt wurden («Unerwünschte Wirkungen»). PRES ist eine seltene, reversible, neurologische Fehlfunktion, die sich durch das Auftreten von an Intensität schnell zunehmenden Symptomen einschliesslich Krampfanfällen, Kopfschmerzen, Konfusion, visuellen und neurologischen Störungen manifestieren kann, mit oder ohne assoziierter Hypertonie oder Bewusstseinsstörung. Bei Verdacht auf PRES erfordert die Bestätigung der Diagnose eine bildgebende Untersuchung des Gehirns, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT). Bei Patienten, die PRES entwickeln, wird empfohlen die Behandlung mit Xospata abzubrechen.
• +Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathiesyndrom (PRES) mit Symptomen, einschliesslich Krampfanfall und verändertem Geisteszustand, wurden berichtet bei Patienten die mit Gilteritinib behandelt wurden («Unerwünschte Wirkungen»). PRES ist eine seltene, reversible, neurologische Fehlfunktion, die sich durch das Auftreten von an Intensität schnell zunehmenden Symptomen einschliesslich Krampfanfällen, Kopfschmerzen, Konfusion, visuellen und neurologischen Störungen manifestieren kann, mit oder ohne assoziierter Hypertonie oder Bewusstseinsstörung. Bei Verdacht auf PRES erfordert die Bestätigung der Diagnose eine bildgebende Untersuchung des Gehirns, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT). Bei Patienten, die PRES entwickeln, wird empfohlen die Behandlung mit XOSPATA abzubrechen.
• -Gilteritinib wurde mit einer verlängerten ventrikulären Repolarisation (QT-Intervall) in Verbindung gebracht (Siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Daher sollte vor Beginn der Behandlung mit Xospata, sowie an den Tagen 8 und 15 des ersten Behandlungszyklus und vor Beginn der Behandlung in den folgenden beiden Monaten, ein Elektrokardiogramm (EKG) durchgeführt werden.
• -Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie können das Risiko für eine QT-Verlängerung erhöhen. Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie vor und während der Einnahme von Xospata korrigieren.
• -Bei Patienten mit QTcF >500 ms sollte die Einnahme von Xospata unterbrochen werden (siehe Abschnitt «Pharmakodynamik»).
• +Gilteritinib wurde mit einer verlängerten ventrikulären Repolarisation (QT-Intervall) in Verbindung gebracht (Siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Daher sollte vor Beginn der Behandlung mit XOSPATA, sowie an den Tagen 8 und 15 des ersten Behandlungszyklus und vor Beginn der Behandlung in den folgenden beiden Monaten, ein Elektrokardiogramm (EKG) durchgeführt werden.
• +Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie können das Risiko für eine QT-Verlängerung erhöhen. Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie vor und während der Einnahme von XOSPATA korrigieren.
• +Bei Patienten mit QTcF >500 ms sollte die Einnahme von XOSPATA unterbrochen werden (siehe Abschnitt «Pharmakodynamik»).
• -Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz kann die Exposition gegenüber Gilteritinib erhöht sein. Patienten sollten während der Verabreichung von Xospata engmaschig auf Toxizitäten überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz kann die Exposition gegenüber Gilteritinib erhöht sein. Patienten sollten während der Verabreichung von XOSPATA engmaschig auf Toxizitäten überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Xospata kann den Embryo oder Fetus schädigen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird. Schwangere Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fetus aufgeklärt werden. Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Xospata und über mindestens 6 Monate nach der letzten Gabe eine wirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden. Männer mit gebärfähigen Partnerinnen müssen während der Behandlung mit Xospata und über mindestens 4 Monate nach der letzten Gabe eine wirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• +XOSPATA kann den Embryo oder Fetus schädigen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird. Schwangere Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fetus aufgeklärt werden. Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit XOSPATA und über mindestens 6 Monate nach der letzten Gabe eine wirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden. Männer mit gebärfähigen Partnerinnen müssen während der Behandlung mit XOSPATA und über mindestens 4 Monate nach der letzten Gabe eine wirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -Daten am Menschen zum Einfluss von Xospata auf die Fertilität sind nicht verfügbar. Tierexperimentelle Studien ergaben eine Toxizität in männlichen Hunden (siehe «Präklinische Daten»).
• +Daten am Menschen zum Einfluss von XOSPATA auf die Fertilität sind nicht verfügbar. Tierexperimentelle Studien ergaben eine Toxizität in männlichen Hunden (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die Gilteritinib-Exposition (AUCinf) nahm bei gleichzeitiger Verabreichung von Xospata mit einem starken CYP3A/P-gp-Induktor (Rifampin) um ca. 70 % ab. Gilterinib Cmax verringerte sich um 30 %.
• -Die Gilteritinib-Exposition nahm bei gleichzeitiger Verabreichung von Xospata mit einem starken CYP3A-Inhibitor und P-gp (Itraconazol) bei gesunden erwachsenen Probanden etwa auf das 2,2-Fache und bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML etwa auf das 1,5-Fache zu.
• +Die Gilteritinib-Exposition (AUCinf) nahm bei gleichzeitiger Verabreichung von XOSPATA mit einem starken CYP3A/P-gp-Induktor (Rifampin) um ca. 70% ab. Gilterinib Cmax verringerte sich um 30%.
• +Die Gilteritinib-Exposition nahm bei gleichzeitiger Verabreichung von XOSPATA mit einem starken CYP3A-Inhibitor und P-gp (Itraconazol) bei gesunden erwachsenen Probanden etwa auf das 2,2-Fache und bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML etwa auf das 1,5-Fache zu.
• -Wirkung von Xospata auf andere Arzneimittel
• -Gilteritinib ist kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A4 oder ein Inhibitor von MATE1 in vivo. Die Pharmakokinetik von Midazolam (ein sensitives CYP3A4 Substrat) wurden nicht signifikant (Anstieg von Cmax und AUC von etwa 10 %) beeinflusst bei einmal täglicher Anwendung von Gilteritinib (300 mg) über 15 Tage bei Patienten mit FLT3-mutierter, rezidivierter oder refraktärer AML. Ebenso wurde die Pharmakokinetik von Cephalexin (ein sensitives MATE1 Substrat) nicht signifikant (Anstieg von Cmax und AUC weniger als 10 %) beeinflusst bei einmal täglicher Anwendung von Gilteritinib (200 mg) über 15 Tage bei Patienten mit FLT3-mutierter, rezidivierter oder refraktärer AML.
• +Wirkung von XOSPATA auf andere Arzneimittel
• +Gilteritinib ist kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A4 oder ein Inhibitor von MATE1 in vivo. Die Pharmakokinetik von Midazolam (ein sensitives CYP3A4 Substrat) wurden nicht signifikant (Anstieg von Cmax und AUC von etwa 10%) beeinflusst bei einmal täglicher Anwendung von Gilteritinib (300 mg) über 15 Tage bei Patienten mit FLT3-mutierter, rezidivierter oder refraktärer AML. Ebenso wurde die Pharmakokinetik von Cephalexin (ein sensitives MATE1 Substrat) nicht signifikant (Anstieg von Cmax und AUC weniger als 10%) beeinflusst bei einmal täglicher Anwendung von Gilteritinib (200 mg) über 15 Tage bei Patienten mit FLT3-mutierter, rezidivierter oder refraktärer AML.
• -Xospata darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter wird als höher beurteilt als das Risiko für den Fötus. Schwangere Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.
• +XOSPATA darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter wird als höher beurteilt als das Risiko für den Fötus. Schwangere Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.
• -Xospata kann den Embryo oder Fötus schädigen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Xospata und für mindestens 6 Monate nach der letzten Gabe eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Zeugungsfähige Männer sind anzuweisen, während der Behandlung mit Xospata und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• +XOSPATA kann den Embryo oder Fötus schädigen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit XOSPATA und für mindestens 6 Monate nach der letzten Gabe eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Zeugungsfähige Männer sind anzuweisen, während der Behandlung mit XOSPATA und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10 %) waren erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST), Durchfall, Müdigkeit, Übelkeit, Verstopfung, Husten, peripheres Ödem, Atemnot, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Schwindelgefühl, niedriger Blutdruck, Schmerzen in den Gliedmassen, Kraftlosigkeit, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut, Gelenkschmerzen und Muskelschmerzen.
• -Die am häufigsten bei Patienten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥2 %) waren akute Nierenschädigung, Durchfall, erhöhte ALT, erhöhte AST, tiefer Blutdruck, Atemnot und Differenzierungssyndrom.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) waren erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST), Durchfall, Müdigkeit, Übelkeit, Verstopfung, Husten, peripheres Ödem, Atemnot, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Schwindelgefühl, niedriger Blutdruck, Schmerzen in den Gliedmassen, Kraftlosigkeit, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut, Gelenkschmerzen und Muskelschmerzen.
• +Die am häufigsten bei Patienten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥2%) waren akute Nierenschädigung, Durchfall, erhöhte ALT, erhöhte AST, tiefer Blutdruck, Atemnot und Differenzierungssyndrom.
• -Sehr häufig: erhöhte Alanin-Aminotransferase (82,1 %)*, erhöhte Aspartat-Aminotransferase (80,6 %)*
• +Sehr häufig: erhöhte Alanin-Aminotransferase (82,1%)*, erhöhte Aspartat-Aminotransferase (80,6%)*
• -Sehr häufig: Durchfall (35,1 %), Übelkeit (29,8 %), Verstopfung (28,2 %), Stomatitis (13,5 %), Abdominalschmerzen (13,2 %)
• +Sehr häufig: Durchfall (35,1%), Übelkeit (29,8%), Verstopfung (28,2%), Stomatitis (13,5%), Abdominalschmerzen (13,2%)
• -Sehr häufig: Pyrexie (41,1 %), Müdigkeit (30,4 %), peripheres Ödem (24,1 %), Kraftlosigkeit (13,8 %)
• +Sehr häufig: Pyrexie (41,1%), Müdigkeit (30,4%), peripheres Ödem (24,1%), Kraftlosigkeit (13,8%)
• -Sehr häufig: Hyperglykämie (88,1 %)*, Hypokalzämie (64,9 %)*, Hypoalbuminämie (59,9 %)*, Hypophosphatämie (51,1 %)*, Hypokaliämie (33,9 %)*, Hyponaträmie (32,0 %)*, Hypomagnesiämie (18,8 %)*, verminderter Appetit (17,2 %)
• +Sehr häufig: Hyperglykämie (88,1%)*, Hypokalzämie (64,9%)*, Hypoalbuminämie (59,9%)*, Hypophosphatämie (51,1%)*, Hypokaliämie (33,9%)*, Hyponaträmie (32,0%)*, Hypomagnesiämie (18,8%)*, verminderter Appetit (17,2%)
• -Sehr häufig: Insomnia/Schlaflosigkeit (15,0 %)
• +Sehr häufig: Insomnia/Schlaflosigkeit (15,0%)
• -Sehr häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (68,7 %)*, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut (53,9 %)*, Schmerzen in den Gliedmassen (14,7 %), Gelenkschmerzen (12,5 %), Muskelschmerzen (12,5 %)
• +Sehr häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (68,7%)*, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut (53,9%)*, Schmerzen in den Gliedmassen (14,7%), Gelenkschmerzen (12,5%), Muskelschmerzen (12,5%)
• -Sehr häufig: Schwindelgefühl (20,4 %), Kopfschmerzen (23,5 %), Dysgeusie (11,0 %)
• +Sehr häufig: Schwindelgefühl (20,4%), Kopfschmerzen (23,5%), Dysgeusie (11,0%)
• -Sehr häufig: Husten (28,2 %), Atemnot (24,1 %)
• +Sehr häufig: Husten (28,2%), Atemnot (24,1%)
• -Sehr häufig: Tiefer Blutdruck (17,2 %)
• +Sehr häufig: Tiefer Blutdruck (17,2%)
• -Von 319 in klinischen Studien mit Xospata behandelten Patienten wurde bei 11 (3 %) Patienten ein Differenzierungssyndrom beobachtet. Das Differenzierungssyndrom charakterisiert sich durch schnelle Teilung und Differenzierung myeloider Zellen und kann lebensbedrohlich sein falls nicht behandelt. Symptome und klinische Ergebnisse des Differenzierunssyndroms sind Fieber, Dyspnoe, Pleuraerguss, Perikarderguss, Lungenödeme, Hypotonie, rasche Gewichtszunahme, periphere Ödeme, Hautausschlag und Nierenfunktionsstörung. In einigen Fällen wurde begleitend eine akute febrile, neutrophile Dermatose beobachtet. Das Differenzierungssyndrom trat bereits ab dem ersten Behandlungstag und bis zu 82 Tage nach Behandlungsbeginn auf und wurde sowohl mit oder ohne begleitende Leukocytose beobachtet. Von den 11 Patienten bei denen das Differenzierungssyndrom auftrat erholten sich 9 (82 %) nach einer Dosisreduktion oder dem Absetzen von Xospata. Weitere Empfehlungen, bei Verdacht auf das Differenzierungssyndrom, befinden sich in den Rubriken Dosierung/Administration und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.
• +Von 319 in klinischen Studien mit XOSPATA behandelten Patienten wurde bei 11 (3%) Patienten ein Differenzierungssyndrom beobachtet. Das Differenzierungssyndrom charakterisiert sich durch schnelle Teilung und Differenzierung myeloider Zellen und kann lebensbedrohlich sein falls nicht behandelt. Symptome und klinische Ergebnisse des Differenzierunssyndroms sind Fieber, Dyspnoe, Pleuraerguss, Perikarderguss, Lungenödeme, Hypotonie, rasche Gewichtszunahme, periphere Ödeme, Hautausschlag und Nierenfunktionsstörung. In einigen Fällen wurde begleitend eine akute febrile, neutrophile Dermatose beobachtet. Das Differenzierungssyndrom trat bereits ab dem ersten Behandlungstag und bis zu 82 Tage nach Behandlungsbeginn auf und wurde sowohl mit oder ohne begleitende Leukocytose beobachtet. Von den 11 Patienten bei denen das Differenzierungssyndrom auftrat erholten sich 9 (82%) nach einer Dosisreduktion oder dem Absetzen von XOSPATA. Weitere Empfehlungen, bei Verdacht auf das Differenzierungssyndrom, befinden sich in den Rubriken Dosierung/Administration und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.
• -Von 319 in klinischen Studien mit Xospata behandelten Patienten hatten 0,6 % ein posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES). PRES ist eine seltene, reversible, neurologische Fehlfunktion, die sich durch das Auftreten von an Intensität schnell zunehmenden Symptomen einschliesslich Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Konfusion, visuellen und neurologischen Störungen manifestieren kann, mit oder ohne assoziierte Hypertonie. Die Symptome verschwanden bei Absetzen der Behandlung (Dosierung/Anwendung und Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen).
• +Von 319 in klinischen Studien mit XOSPATA behandelten Patienten hatten 0,6% ein posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES). PRES ist eine seltene, reversible, neurologische Fehlfunktion, die sich durch das Auftreten von an Intensität schnell zunehmenden Symptomen einschliesslich Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Konfusion, visuellen und neurologischen Störungen manifestieren kann, mit oder ohne assoziierte Hypertonie. Die Symptome verschwanden bei Absetzen der Behandlung (Dosierung/Anwendung und Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen).
• -Von 317 mit 120 mg Gilteritinib behandelten Patienten mit einem post-baseline QTC Wert in klinischen Studien hatten 4 Patienten (1 %) einen QTcF Wert von >500 msec. Über alle Dosierungen betrachtet hatten 12 Patienten (2,3 %) mit rezidivierter/refraktärer AML ein maximales post-baseline QTcF Intervall von >500 msec (Dosierung/Anwendung und Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen). Ein konzentrationsabhängiger Anstieg der Veränderung gegenüber der Baseline des QTcF (ΔQTcF) wurde über alle Gilteritinib-Dosen in einem Bereich von 20 bis 450 mg hinweg beobachtet. Die vorausgesagte mittlere Veränderung gegenüber der Baseline des QTcF im mittleren Steady-State-Cmax (282,0 ng/ml) bei der täglichen Dosis von 120 mg betrug 4,96 ms, wobei die obere Grenze des einseitigen 95 %igen Konfidenzintervalls (CI) 6,20 ms betrug.
• +Von 317 mit 120 mg Gilteritinib behandelten Patienten mit einem post-baseline QTC Wert in klinischen Studien hatten 4 Patienten (1%) einen QTcF Wert von >500 msec. Über alle Dosierungen betrachtet hatten 12 Patienten (2,3%) mit rezidivierter/refraktärer AML ein maximales post-baseline QTcF Intervall von >500 msec (Dosierung/Anwendung und Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen). Ein konzentrationsabhängiger Anstieg der Veränderung gegenüber der Baseline des QTcF (ΔQTcF) wurde über alle Gilteritinib-Dosen in einem Bereich von 20 bis 450 mg hinweg beobachtet. Die vorausgesagte mittlere Veränderung gegenüber der Baseline des QTcF im mittleren Steady-State-Cmax (282,0 ng/ml) bei der täglichen Dosis von 120 mg betrug 4,96 ms, wobei die obere Grenze des einseitigen 95%igen Konfidenzintervalls (CI) 6,20 ms betrug.
• -Bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer AML, die Gilteritinib 120 mg einnahmen, trat eine wesentliche (> 90 %) Hemmung der FLT3-Phosphorylierung schnell (innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Dosis) und anhaltend ein, wie anhand eines Ex-vivo-Assays zur Plasma-inhibitorischen Aktivitätsmessung (Plasma Inhibitory Activity, PIA) dargestellt.
• +Bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer AML, die Gilteritinib 120 mg einnahmen, trat eine wesentliche (> 90%) Hemmung der FLT3-Phosphorylierung schnell (innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Dosis) und anhaltend ein, wie anhand eines Ex-vivo-Assays zur Plasma-inhibitorischen Aktivitätsmessung (Plasma Inhibitory Activity, PIA) dargestellt.
• -16 Patienten wurden randomisiert aber in der Studie nicht behandelt (1 Patient im Gilteritinib Arm und 15 Patienten im Chemotherapie Arm). Gilteritinib wurde in einer Anfangsdosis von 120 mg täglich oral verabreicht, bis eine inakzeptable Toxizität oder ein fehlender klinischer Nutzen eintrat. Dosisreduktionen waren zulässig, um unerwünschte Ereignisse zu kontrollieren, und Dosissteigerungen waren für diejenigen Patienten zulässig, die auf die Anfangsdosis von 120 mg nicht ansprachen. Von den Patienten die vorselektiert wurden Salvage-Chemotherapie zu erhalten wurden 60,5 % für die hochintensive und 39,5 % für die niederintensive Chemotherapie randomisiert. MEC und FLAG-Ida wurde bis zu zwei Zyklen verabreicht, abhängig vom Ansprechen im ersten Zyklus. LoDAC und Azazitidin wurden in kontinuierlichen 4-Wochenzyklen verabreicht, bis zum Auftreten unakzeptabler Toxizität oder dem Ausbleiben eines klinischen Nutzens.
• +16 Patienten wurden randomisiert aber in der Studie nicht behandelt (1 Patient im Gilteritinib Arm und 15 Patienten im Chemotherapie Arm). Gilteritinib wurde in einer Anfangsdosis von 120 mg täglich oral verabreicht, bis eine inakzeptable Toxizität oder ein fehlender klinischer Nutzen eintrat. Dosisreduktionen waren zulässig, um unerwünschte Ereignisse zu kontrollieren, und Dosissteigerungen waren für diejenigen Patienten zulässig, die auf die Anfangsdosis von 120 mg nicht ansprachen. Von den Patienten die vorselektiert wurden Salvage-Chemotherapie zu erhalten wurden 60,5% für die hochintensive und 39,5% für die niederintensive Chemotherapie randomisiert. MEC und FLAG-Ida wurde bis zu zwei Zyklen verabreicht, abhängig vom Ansprechen im ersten Zyklus. LoDAC und Azazitidin wurden in kontinuierlichen 4-Wochenzyklen verabreicht, bis zum Auftreten unakzeptabler Toxizität oder dem Ausbleiben eines klinischen Nutzens.
• -Die demografischen Informationen für die Studienpopulation (N=371) sind wie folgt: das mittlere Alter betrug 62 (19, 85), <65 Jahre (58,2 %) und ≥65 Jahre (41,8 %), 45,8 % waren Männer und 54,2 % waren Frauen; ethnische Zugehörigkeit: 59,3 % weisse Europäer, 27,5 % Asiaten, 5,7 % schwarze Hautfarbe oder Afroamerikaner, 0,3 % Hawaiianer oder andere pazifische Insulaner, 7,3 % Sonstige oder unbekannt/fehlt.
• -Charakteristika der Erkrankung in der Studienpopulation: Baseline ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 0-1 (83,8 %), ≥2 (16,2 %); rezidivierte AML (60,6 %), refraktäre AML (39,4 %); nur ITD (88,4 %), nur TKD (8,4 %), ITD und TKD (1,9 %). 12 % der Patienten erhielten zuvor eine Behandlung mit einem anderen FLT3-Inhibitor. Die Mehrheit der Patienten hatten AML mit mittlerem zytogenetischem Risiko (73 %), 10 % hatten ein ungünstiges, 1,3 % ein günstiges Risiko und bei 15,6 % war die Zytogenetik unklassifiziert.
• -Die Studienpopulation sprach wie folgt auf die vorherige Therapie an: Rezidiv innerhalb 6 Monaten nach allogener HSCT bei 12,9 %, Rezidiv nach 6 Monaten nach allogener HSCT (6,7 %), primär refraktär ohne HSCT (39,4 %), Rezidiv innerhalb 6 Monaten nach CRc und ohne HSCT (27,2 %) sowie Rezidiv nach 6 Monaten nach CRc und ohne HSCT (13,7 %).
• -Der Primärendpunkt hinsichtlich der Wirksamkeit für die abschliessende Analyse war das OS bei der Intend-to-treat Population, gemessen ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache (die Anzahl der ausgewerteten Ereignisse betrug 261). Die in den Gilteritinib-Arm randomisierten Patienten hatten ein signifikant längeres Überleben im Vergleich zum Chemotherapie-Arm (Hazard Ratio (HR) 0,637; 95 %iges Konfidenzintervall (KI) 0,490–0,830; einseitiger p-Wert: 0,0004). Das mittlere OS betrug 284 Tage (KI 234, 326) für Patienten, die Gilteritinib erhielten, und 170 Tage (KI 142, 223) für diejenigen, die eine Chemotherapie erhielten. Die 1-Jahres-Überlebensrate betrug 37,1 % (KI 30,7, 43,6) für Patienten, die Gilteritinib erhielten, und 16,7 % (9,9, 25) für Patienten, die eine Chemotherapie erhielten.
• -Die Wirksamkeit wurde unterstützt von der Rate der vollständigen Remission (Complete Remission, CR), vollständigen Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung (Partial Hematologic Recovery, CRh), der Dauer von CR/CRh (DOR) und der Rate der Umstellung von Transfusionsabhängigkeit auf Transfusionsunabhängigkeit. Die CR für Patienten, die Gilteritinib erhielten, betrug 21,1 % (KI 16,1, 26,7) und für die Chemotherapie 10,5 % (KI 5,7, 17,3); die CRh für Patienten, die Gilteritinib erhielten, betrug 13 % (KI 9, 17,8) und für die Chemotherapie 4,8 % (KI 1,8, 10,2); die CR/CRh (DOR) für Patienten, die Gilteritinib erhielten, betrug 336 Tage (KI 141, NR) und für die Chemotherapie 54 Tage (KI nicht schätzbar).
• +Die demografischen Informationen für die Studienpopulation (N=371) sind wie folgt: das mittlere Alter betrug 62 (19, 85), <65 Jahre (58,2%) und ≥65 Jahre (41,8%), 45,8% waren Männer und 54,2% waren Frauen; ethnische Zugehörigkeit: 59,3% weisse Europäer, 27,5% Asiaten, 5,7% schwarze Hautfarbe oder Afroamerikaner, 0,3% Hawaiianer oder andere pazifische Insulaner, 7,3% Sonstige oder unbekannt/fehlt.
• +Charakteristika der Erkrankung in der Studienpopulation: Baseline ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 0-1 (83,8%), ≥2 (16,2%); rezidivierte AML (60,6%), refraktäre AML (39,4%); nur ITD (88,4%), nur TKD (8,4%), ITD und TKD (1,9%). 12% der Patienten erhielten zuvor eine Behandlung mit einem anderen FLT3-Inhibitor. Die Mehrheit der Patienten hatten AML mit mittlerem zytogenetischem Risiko (73%), 10% hatten ein ungünstiges, 1,3% ein günstiges Risiko und bei 15,6% war die Zytogenetik unklassifiziert.
• +Die Studienpopulation sprach wie folgt auf die vorherige Therapie an: Rezidiv innerhalb 6 Monaten nach allogener HSCT bei 12,9%, Rezidiv nach 6 Monaten nach allogener HSCT (6,7%), primär refraktär ohne HSCT (39,4%), Rezidiv innerhalb 6 Monaten nach CRc und ohne HSCT (27,2%) sowie Rezidiv nach 6 Monaten nach CRc und ohne HSCT (13,7%).
• +Der Primärendpunkt hinsichtlich der Wirksamkeit für die abschliessende Analyse war das OS bei der Intend-to-treat Population, gemessen ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache (die Anzahl der ausgewerteten Ereignisse betrug 261). Die in den Gilteritinib-Arm randomisierten Patienten hatten ein signifikant längeres Überleben im Vergleich zum Chemotherapie-Arm (Hazard Ratio (HR) 0,637; 95%iges Konfidenzintervall (KI) 0,490–0,830; einseitiger p-Wert: 0,0004). Das mittlere OS betrug 284 Tage (KI 234, 326) für Patienten, die Gilteritinib erhielten, und 170 Tage (KI 142, 223) für diejenigen, die eine Chemotherapie erhielten. Die 1-Jahres-Überlebensrate betrug 37,1% (KI 30,7, 43,6) für Patienten, die Gilteritinib erhielten, und 16,7% (9,9, 25) für Patienten, die eine Chemotherapie erhielten.
• +Die Wirksamkeit wurde unterstützt von der Rate der vollständigen Remission (Complete Remission, CR), vollständigen Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung (Partial Hematologic Recovery, CRh), der Dauer von CR/CRh (DOR) und der Rate der Umstellung von Transfusionsabhängigkeit auf Transfusionsunabhängigkeit. Die CR für Patienten, die Gilteritinib erhielten, betrug 21,1% (KI 16,1, 26,7) und für die Chemotherapie 10,5% (KI 5,7, 17,3); die CRh für Patienten, die Gilteritinib erhielten, betrug 13% (KI 9, 17,8) und für die Chemotherapie 4,8% (KI 1,8, 10,2); die CR/CRh (DOR) für Patienten, die Gilteritinib erhielten, betrug 336 Tage (KI 141, NR) und für die Chemotherapie 54 Tage (KI nicht schätzbar).
• -Von den 178 Patienten mit auswertbarem Transfusionsstatus Post-Baseline, die bei Baseline auf Transfusionen von Erythrozyten (Red Blood Cell, RBC) und/oder Thrombozyten angewiesen waren, wurden 68 (38,2 %) während des 56-tägigen Post-Baseline-Zeitraums unabhängig von RBC- oder Thrombozytentransfusionen. Von den 41 Patienten mit auswertbarem Transfusionsstatus nach der Baseline, die bei Baseline sowohl von RBC- als auch Thrombozytentransfusionen unabhängig waren, blieben 29 (70,7 %) während des 56-tägigen Post-Baseline-Zeitraums Transfusionsunabhängig.
• +Von den 178 Patienten mit auswertbarem Transfusionsstatus Post-Baseline, die bei Baseline auf Transfusionen von Erythrozyten (Red Blood Cell, RBC) und/oder Thrombozyten angewiesen waren, wurden 68 (38,2%) während des 56-tägigen Post-Baseline-Zeitraums unabhängig von RBC- oder Thrombozytentransfusionen. Von den 41 Patienten mit auswertbarem Transfusionsstatus nach der Baseline, die bei Baseline sowohl von RBC- als auch Thrombozytentransfusionen unabhängig waren, blieben 29 (70,7%) während des 56-tägigen Post-Baseline-Zeitraums Transfusionsunabhängig.
• -Bei gesunden Erwachsenen sanken Cmax und AUC von Gilteritinib um etwa 26 % bzw. weniger als 10 %, wenn eine Einzeldosis von 40 mg Gilteritinib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde, im Vergleich zur Gilteritinib-Exposition in nüchternem Zustand. Die mittlere Tmax war um 2 Stunden verzögert, wenn Gilteritinib mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde.
• +Bei gesunden Erwachsenen sanken Cmax und AUC von Gilteritinib um etwa 26% bzw. weniger als 10%, wenn eine Einzeldosis von 40 mg Gilteritinib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde, im Vergleich zur Gilteritinib-Exposition in nüchternem Zustand. Die mittlere Tmax war um 2 Stunden verzögert, wenn Gilteritinib mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde.
• -Die Populationsschätzung des zentralen und peripheren Verteilungsvolumens betrug 1092 Liter bzw. 1100 Liter. Diese Daten weisen darauf hin, dass Gilteritinib weitreichend ausserhalb des Plasmas verteilt wird, was auf eine weitreichende Gewebeverteilung hindeutet. Die In-vivo-Plasmaproteinbindung bei Menschen beträgt etwa 90 % und Gilteritinib bindet primär an Albumin.
• +Die Populationsschätzung des zentralen und peripheren Verteilungsvolumens betrug 1092 Liter bzw. 1100 Liter. Diese Daten weisen darauf hin, dass Gilteritinib weitreichend ausserhalb des Plasmas verteilt wird, was auf eine weitreichende Gewebeverteilung hindeutet. Die In-vivo-Plasmaproteinbindung bei Menschen beträgt etwa 90% und Gilteritinib bindet primär an Albumin.
• -Basierend auf In-vitro-Daten wird Gilteritinib hauptsächlich über CYP3A4 verstoffwechselt. Die Hauptmetaboliten bei Menschen umfassen M17 (entstehen durch N-Dealkylierung und -Oxidation), M16 und M10 (entstehen beide durch N-Dealkylierung) und wurden bei Tieren beobachtet. Keiner dieser drei Metaboliten überschreitet 10 % der Gesamtexposition der Muttersubstanz. Die pharmakologische Aktivität von Metaboliten gegen FLT3- und AXL-Rezeptoren ist nicht bekannt.
• +Basierend auf In-vitro-Daten wird Gilteritinib hauptsächlich über CYP3A4 verstoffwechselt. Die Hauptmetaboliten bei Menschen umfassen M17 (entstehen durch N-Dealkylierung und -Oxidation), M16 und M10 (entstehen beide durch N-Dealkylierung) und wurden bei Tieren beobachtet. Keiner dieser drei Metaboliten überschreitet 10% der Gesamtexposition der Muttersubstanz. Die pharmakologische Aktivität von Metaboliten gegen FLT3- und AXL-Rezeptoren ist nicht bekannt.
• -Nach einer Einzeldosis [14C]-Gilteritinib wird Gilteritinib hauptsächlich im Stuhl ausgeschieden, wobei 64,5 % der verabreichten Gesamtdosis im Stuhl nachweisbar sind. Etwa 16,4 % der Gesamtdosis wurde über den Urin ausgeschieden als unverändertes Arzneimittel und Metaboliten. Die Plasmakonzentrationen von Gilteritinib sanken auf bi-exponentielle Weise mit einem Populationsmittel für die geschätzte Halbwertszeit von 113 Stunden. Basierend auf dem Populations-PK-Modell beträgt die geschätzte scheinbare Clearance (CL/F) 14,85 l·Std.-1.
• +Nach einer Einzeldosis [14C]-Gilteritinib wird Gilteritinib hauptsächlich im Stuhl ausgeschieden, wobei 64,5% der verabreichten Gesamtdosis im Stuhl nachweisbar sind. Etwa 16,4% der Gesamtdosis wurde über den Urin ausgeschieden als unverändertes Arzneimittel und Metaboliten. Die Plasmakonzentrationen von Gilteritinib sanken auf bi-exponentielle Weise mit einem Populationsmittel für die geschätzte Halbwertszeit von 113 Stunden. Basierend auf dem Populations-PK-Modell beträgt die geschätzte scheinbare Clearance (CL/F) 14,85 l·Std.-1.