• -Ein zentraler pharmakodynamischer Effekt von Mayzent ist die dosisabhängige Reduktion der peripheren Lymphozytenzahl bis auf 20 bis 30 % der Ausgangswerte. Dies ist auf das reversible Zurückhalten (Sequestrierung) von Lymphozyten im Lymphgewebe zurückzuführen (s. «Wirkungsmechanismus/ Pharmakodynamik»).
• +Ein zentraler pharmakodynamischer Effekt von Mayzent ist die dosisabhängige Reduktion der peripheren Lymphozytenzahl bis auf 20 bis 30 % der Ausgangswerte. Dies ist auf das reversible Zurückhalten (Sequestrierung) von Lymphozyten im Lymphgewebe zurückzuführen (s. «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
• -Im Entwicklungsprogramm wurde ein Fall einer Kryptokokkenmeningitis (KM) für Mayzent gemeldet. Auch für einen anderen Sphingosin-1-Phospat (S1P)-Rezeptormodulator wurden Fälle von KM gemeldet. Ärzte sollten sorgsam auf klinische Symptome oder Anzeichen einer KM achten. Bei Patienten mit derartigen Symptomen bzw. Anzeichen sollte umgehend eine diagnostische Abklärung durchgeführt werden. Dabei sollte die Behandlung mit Mayzent bis zum Ausschluss einer KM ausgesetzt werden. Wird eine KM diagnostiziert, sollte eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.
• -Im Entwicklungsprogramm wurden keine Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) für Mayzent gemeldet, jedoch wurden für einen anderen S1P-Rezeptormodulator Fälle einer PML berichtet. Ärzte sollten sorgsam auf klinische Symptome oder Magnetresonanztomograhie-Befunde achten, die auf eine PML hinweisen könnten. Bei Verdacht auf PML sollte die Behandlung mit Mayzent bis zum Ausschluss einer PML ausgesetzt werden.
• -Im Entwicklungsprogramm von Mayzent wurden Fälle einer Herpesvirusinfektion (einschliesslich eines Falles der Reaktivierung des Varizella-Zoster-Virus (VZV), der zu Varizella-Zoster-Meningitis führte) gemeldet. Patienten ohne eine vom Arzt bestätigte Varizellenanamnese (Windpocken) oder ohne Nachweis einer vollständigen Impfung gegen das Varizella-Zoster-Virus (VZV) sollten auf Antikörper gegen das VZV getestet werden, bevor mit der Einleitung von Mayzent begonnen wird (s. «Impfung»).
• +Im Zusammenhang mit Mayzent wurden Fälle einer Kryptokokkenmeningitis (KM) berichtet. Auch für einen anderen Sphingosin-1-Phospat (S1P)-Rezeptormodulator wurden Fälle von KM gemeldet. Ärzte sollten sorgsam auf klinische Symptome oder Anzeichen einer KM achten. Bei Patienten mit derartigen Symptomen und Anzeichen sollte umgehend eine diagnostische Abklärung durchgeführt werden. Die Behandlung mit Mayzent sollte dabei bis zum Ausschluss einer KM ausgesetzt werden. Wenn eine KM diagnostiziert wird, muss umgehend eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Eine spätere Wiederaufnahme der Therapie mit Mayzent ist in diesen Fällen kontraindiziert (s. Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Im Entwicklungsprogramm wurden keine Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) für Mayzent gemeldet, jedoch wurden für einen anderen S1P-Rezeptormodulator Fälle einer PML berichtet. Ärzte sollten sorgsam auf klinische Symptome oder Magnetresonanztomograhie-Befunde achten, die auf eine PML hinweisen könnten. Bei Verdacht auf PML sollte die Behandlung mit Mayzent bis zum Ausschluss einer PML ausgesetzt werden. Bei bestätigter PML muss umgehend eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Eine spätere Wiederaufnahme der Therapie mit Mayzent ist bei gesicherter PML kontraindiziert (s. Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Mit Mayzent wurden Fälle einer Herpesvirusinfektion, einschliesslich durch das Varizella-Zoster-Virus (VZV) verursachte Fälle von Meningitis oder Meningoenzephalitis, berichtet. Patienten ohne eine vom Arzt bestätigte Varizellenanamnese (Windpocken) oder ohne Nachweis einer vollständigen Impfung gegen das Varizella-Zoster-Virus (VZV) sollten auf Antikörper gegen das VZV getestet werden, bevor mit der Einleitung von Mayzent begonnen wird (s. «Impfung»).
• -Bei Antikörper-negativen Patienten wird eine vollständige Impfung mit Varizellen-Impfstoff vor Beginn der Behandlung mit Mayzent empfohlen, wonach die Einleitung der Behandlung mit Mayzent um einen Monat verschoben werden sollte, um die volle Wirkung der Impfung zu ermöglichen (s. «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Bei Antikörper-negativen Patienten wird eine vollständige Impfung mit Varizellen-Impfstoff vor Beginn der Behandlung mit Mayzent empfohlen, wonach die Einleitung der Behandlung mit Mayzent um einen Monat verschoben werden sollte, um die volle Wirkung der Impfung zu ermöglichen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Makulaödem (s. «Unerwünschte Wirkungen») mit oder ohne Sehstörungen wurde in der klinischen Phase-3-Studie A2304 häufiger unter Siponimod (1.8 %) als unter Placebo (0.2 %) gemeldet. Die Mehrzahl der Fälle trat in den ersten 3 bis 4 Monaten der Therapie auf. Aus diesem Grund wird 3 bis 4 Monate nach Behandlungsbeginn eine augenärztliche Untersuchung empfohlen. Da auch bei längerfristiger Behandlung Makulaödeme aufgetreten sind, sollten die Patienten während der Therapie mit Mayzent sofort melden, wenn Sehstörungen auftreten. Eine Beurteilung des Fundus, einschliesslich der Makula, wird empfohlen.
• +Makulaödem (s. «Unerwünschte Wirkungen») mit oder ohne Sehstörungen wurde in der klinischen Phase-3-Studie (A2304) häufiger unter Siponimod (1.8 %) als unter Placebo (0.2 %) gemeldet. Die Mehrzahl der Fälle trat in den ersten 3 bis 4 Monaten der Therapie auf. Aus diesem Grund wird 3 bis 4 Monate nach Behandlungsbeginn eine augenärztliche Untersuchung empfohlen. Da auch bei längerfristiger Behandlung Makulaödeme aufgetreten sind, sollten die Patienten während der Therapie mit Mayzent sofort melden, wenn Sehstörungen auftreten. Eine Beurteilung des Fundus, einschliesslich der Makula, wird empfohlen.
• -Mayzent sollte bei folgenden Patienten nicht angewendet werden, da diese eine signifikante Bradykardie möglicherweise schlecht tolerieren. Dies betrifft Patienten, die einen Herzstillstand mehr als 6 Monate vor Behandlung mit Mayzent erlitten haben oder Patienten mit zerebrovaskulären Erkrankungen. Wenn eine Behandlung in Betracht gezogen wird, sollte vor Beginn der Behandlung der Rat eines Kardiologen eingeholt werden, um die am besten geeignete Überwachungsstrategie zu bestimmen.
• +·Herzstillstand in der Vorgeschichte mehr als 6 Monate vor der Behandlung mit Mayzent,
• +·zerebrovaskuläre Erkrankung,
• -Bei diesen Patienten sollte eine Behandlung mit Siponimod nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt, und vor Einleitung der Behandlung ein Kardiologe hinzugezogen wurde, um die am besten geeignete Überwachungsstrategie festzulegen (siehe nachfolgende Informationen).
• +Wenn eine Behandlung in Betracht gezogen wird, sollte vor Beginn der Behandlung der Rat eines Kardiologen eingeholt werden, um die am besten geeignete Überwachungsstrategie zu bestimmen.
• +Bei diesen Patienten sollte eine Behandlung mit Siponimod nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt (siehe nachfolgende Informationen).
• -In der Studie A2304 war das Basalzellkarzinom (BCC) das häufigste Neoplasma und wurde mit einer ähnlichen Häufigkeit in der Behandlungsgruppe, die Siponimod 2 mg erhielt (1.1 %, 12 Patienten), und in der Placebo-Gruppe (1.3 %, 7 Patienten) berichtet. Die Häufigkeit von Plattenepithelzellkarzinomen (SCC) war in der Studie A2304 bei Mayzent-behandelten Patienten und Placebo-Patienten gleich (0.2 %). In einer Langzeitstudie wurde eine leichte Zunahme der Inzidenz für BCC und SCC bei längerer Einnahme beobachtet.
• +In der Studie A2304 war das Basalzellkarzinom (BCC) das häufigste Neoplasma und wurde mit einer ähnlichen Häufigkeit in der Behandlungsgruppe, die Siponimod 2 mg erhielt (1.1 %, 12 Patienten), und in der Placebo-Gruppe (1.3 %, 7 Patienten) berichtet. Die Häufigkeit von Plattenepithelzellkarzinomen (SCC) war in der Studie A2304 bei Mayzent-behandelten Patienten und Placebo-Patienten gleich (0.2%). In einer Langzeitstudie wurde eine leichte Zunahme der Inzidenz für BCC und SCC bei längerer Einnahme beobachtet.
• -Die empfohlene Erhaltungsdosis für Träger der Genotypen CYP2C9*2*3 (1,4 – 1,7 % der Bevölkerung) und CYP2C9*1*3 Genotyp (9 – 12% der Bevölkerung) beträgt 1 mg Mayzent einmal täglich zur Vermeidung einer erhöhten Exposition gegenüber Siponimod (s. auch «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Die Auswirkungen anderer Varianten als *2 und *3 auf die Pharmakokinetik von Siponimod wurden bislang nicht untersucht. Obwohl keine Untersuchungen zum Einfluss der selteneren Allele CYP2C9*5, -*6, -*8 und -*11 auf den Siponimod-Metabolismus durchgeführt wurden, können aufgrund der Verringerung oder eines Verlustes der Enzymaktivität bei Trägern dieser CYP2C9-Polymorphismen erhöhte Siponimod-Spiegel nicht ausgeschlossen werden (siehe auch «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»). Die Gesamthäufigkeit der vier Allele *5, *6, *8 und *11 beträgt 10 % unter Afrikanern/Afrika-Stämmigen, 2% unter Hispanics, und <0.4% unter Kaukasiern und Asiaten. Aufgrund der ungenügenden Datenlage können für diese Genotypen aber bislang keine Empfehlungen hinsichtlich einer Dosisanpassung gemacht werden.
• +Die empfohlene Erhaltungsdosis für Träger der Genotypen CYP2C9*2*3 (1,4 – 1,7 % der Bevölkerung) und CYP2C9*1*3 (9 – 12 % der Bevölkerung) beträgt 1 mg Mayzent einmal täglich zur Vermeidung einer erhöhten Exposition gegenüber Siponimod (s. auch «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Auswirkungen anderer Varianten als *2 und *3 auf die Pharmakokinetik von Siponimod wurden bislang nicht untersucht. Obwohl keine Untersuchungen zum Einfluss der selteneren Allele CYP2C9*5, -*6, -*8 und -*11 auf den Siponimod-Metabolismus durchgeführt wurden, können aufgrund der Verringerung oder eines Verlustes der Enzymaktivität bei Trägern dieser CYP2C9-Polymorphismen erhöhte Siponimod-Spiegel nicht ausgeschlossen werden (siehe auch «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»). Die Gesamthäufigkeit der vier Allele *5, *6, *8 und *11 beträgt 10 % unter Afrikanern/Afrika-Stämmigen, 2 % unter Hispanics und <0.4% unter Kaukasiern und Asiaten. Aufgrund der ungenügenden Datenlage können für diese Genotypen aber bislang keine Empfehlungen hinsichtlich einer Dosisanpassung gemacht werden.
• -Die Wirksamkeit der untersuchten oralen Kontrazeptiva (Kombination aus Ethinylestradiol und Levonorgestrel) wurde unter Behandlung mit Siponimod aufrechterhalten. Siponimod zeigte keinerlei Einfluss auf die Pharmakodynamik der Kontrazeptiva (Estradiol, Progesteron; FSH, LH, Follikelgrösse, Hoogland score, SHBG). Im Vergleich zur alleinigen Gabe von oralen Kontrazeptiva erhöhte die gleichzeitige Gabe von Siponimod für Levonorgestrel die Fläche unter der Kurve während der Dosierung (AUCtau) um das 1.29fache (geometric mean ratio (GMR): 1.29, 90% CI: 1.24-1.34) und die maximale Plasmakonzentration im Gleichgewicht (Cmax.ss) um das 1.18-fache (GMR: 1.18, 90% CI: 1.11-1.26). Siponimod beeinflusst die Pharmakokinetik von Ethinylestradiol nicht (AUCtau GMR: 1.00, 90% CI: 0.96-1.05; Cmax,ss GMR: 1.02, 90%:0.96-1.08).
• +Die Wirksamkeit der untersuchten oralen Kontrazeptiva (Kombination aus Ethinylestradiol und Levonorgestrel) wurde unter Behandlung mit Siponimod aufrechterhalten. Siponimod zeigte keinerlei Einfluss auf die Pharmakodynamik der Kontrazeptiva (Estradiol, Progesteron; FSH, LH, Follikelgrösse, Hoogland score, SHBG). Im Vergleich zur alleinigen Gabe von oralen Kontrazeptiva erhöhte die gleichzeitige Gabe von Siponimod für Levonorgestrel die Fläche unter der Kurve während der Dosierung (AUCtau) um das 1.29-fache (geometric mean ratio (GMR): 1.29, 90% CI: 1.24-1.34) und die maximale Plasmakonzentration im Gleichgewicht (Cmax.ss) um das 1.18-fache (GMR: 1.18, 90% CI: 1.11-1.26). Siponimod beeinflusst die Pharmakokinetik von Ethinylestradiol nicht (AUCtau GMR: 1.00, 90% CI: 0.96-1.05; Cmax,ss GMR: 1.02, 90%:0.96-1.08).
• -In der Studie A2304 bei Patienten mit SPMS war die Gesamtinfektionsrate zwischen den Patienten unter Siponimod und denen unter Placebo vergleichbar (49.0 % vs. 49.1 %). Allerdings wurde ein Anstieg der Herpes-Zoster-Infektionsrate unter Siponimod (2.5 %) im Vergleich zu Placebo (0.7 %) berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Im Erweiterungsteil der Studie A2304 wurde ein Fall von Kryptokokkenmeningitis für Mayzent berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In der Studie A2304 war die Gesamtinfektionsrate bei Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose (SPMS) zwischen den Patienten, die Siponimod erhielten und denen, die Placebo erhielten, vergleichbar (49.0 % vs. 49.1 %). Allerdings wurde ein Anstieg der Herpes-Zoster-Infektionen unter Siponimod (2.5 %) im Vergleich zu Placebo (0.7 %) berichtet. Bei chronischer Exposition wurde kein weiterer Anstieg der Inzidenzrate (IR) für Varizella-Zoster-Infektionen beobachtet. Unter einer Therapie mit Mayzent wurden auch Fälle einer durch das Varizella-Zoster-Virus verursachten Meningitis oder Meningoenzephalitis berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Mit Mayzent wurden Fälle von Kryptokokkenmeningitis berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
• -Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 3 und Abbildung 1und 2 zusammengefasst.
• +Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 3 und Abbildung 1 und 2 zusammengefasst.
• -In den klinischen Studien wurden Patienten bis 61 Jahre eingeschlossen (s. «Dosierung/ Anwendung).
• +In den klinischen Studien wurden Patienten bis 61 Jahre eingeschlossen (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Nach erstmaligem Öffnen 3 Monate haltbar bei Lagerung nicht über 25 °C.
• +Nach erstmaligem Öffnen 3 Monate haltbar bei Lagerung nicht über 25°C.
• -Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C).
• +Im Kühlschrank lagern (2°C bis 8°C).
• -Oktober 2022
• +Februar 2023