• -Siponimod (als Siponimod-Fumarsäure).
• +Siponimod (als Siponimod-Fumarsäure)
• -Tablettenkern: Lactosemonohydrat, mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Glyceryldibehenat und kolloidales wasserfreies Silica.
• +Tablettenkern: Lactosemonohydrat, mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Glyceryldibehenat und kolloidales wasserfreies Silica
• -Eine 2-mg-Tablette enthält 60.3 mg Lactosemonohydrat.
• -Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Talkum, Soja Lecithin (E322), Xanthangummi.
• +Eine 2-mg-Tablette enthält 60.3 mg Lactosemonohydrat
• +Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Talkum, Soja Lecithin (E322), Xanthangummi
• -Vor der Einleitung der Behandlung mit Mayzent muss der CYP2C9-Genotyp des Patienten bestimmt werden. Bei Patienten mit einem CYP2C9*3*3-Genotyp darf Mayzent nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Vor der Einleitung der Behandlung mit Mayzent muss der CYP2C9-Genotyp des Patienten bestimmt werden. Bei Patienten mit einem CYP2C9*3*3-Genotyp darf Mayzent nicht angewendet werden.
• +Zu anderen seltenen CYP2C9-Allelen, bei denen von einer reduzierten oder fehlenden CYP2C9-Aktivität auszugehen ist, wie insbesondere den CYP2C9-Allelen *5, *6, *8 und *11, können aufgrund fehlender Daten keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
• +Siehe auch Rubriken «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Pharmakokinetik».
• -Tabelle 1: Dosiertitrationsschema zur Erreichung der Siponimod-Erhaltungsdosis
• +Tabelle 1: Dosiertitrationsschema zur Erreichung der Mayzent-Erhaltungsdosis
• -° Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 1 mg (4 x 0.25 mg) täglich für Patienten mit CYP2C9*2*3- oder *1*3-Genotyp. Die Patientensicherheit wird durch eine zusätzliche Exposition von 0.25 mg an Tag 5 nicht beeinträchtigt.
• +°Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 1 mg (4 x 0.25 mg) täglich für Patienten mit CYP2C9 *2*3- oder *1*3-Genotyp. Die Patientensicherheit wird durch eine zusätzliche Exposition von 0.25 mg an Tag 5 nicht beeinträchtigt.
• -Wird eine Dosis ausgelassen, sollte die verordnete Dosis zur nächsten vorgesehenen Zeit eingenommen werden. Die nächste Dosis darf nicht verdoppelt werden. Die nächste Dosis darf zum Ausgleich für eine vergessene Tablette nicht doppelt eingenommen werden.
• +Wird eine Dosis ausgelassen, sollte die verordnete Dosis zur nächsten vorgesehenen Zeit eingenommen werden. Die nächste Dosis darf zum Ausgleich für eine vergessene Tablette nicht doppelt eingenommen werden.
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Siponimod, Erdnüssen, Soja oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Siponimod, Erdnüssen, Soja oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• -·Patienten mit einem anamnestisch bekannten AV-Block 2. Grades Mobitz Typ II, einem AV-Block 3. Grades, einer sinusatrialen Blockierung oder Sick-Sinus-Syndrom, wenn sie keinen Herzschrittmacher tragen
• +·Patienten mit einem anamnestisch bekannten AV-Block 2. Grades Mobitz Typ II, einem AV-Block 3. Grades, einer sinusatrialen Blockierung oder Sick-Sinus-Syndrom, wenn sie keinen Herzschrittmacher tragen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Bei Antikörper-negativen Patienten wird eine vollständige Impfung mit Varizellen-Impfstoff vor Beginn der Behandlung mit Mayzent empfohlen, wonach die Einleitung der Behandlung mit Mayzent um einen Monat verschoben werden sollte, um die volle Wirkung der Impfung zu ermöglichen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte während der Einnahme von Mayzent und 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Mayzent vermieden werden (s. «Interaktionen»).
• -Impfungen können weniger wirksam sein, wenn sie während der Behandlung mit Mayzent verabreicht werden. Eine Behandlungsunterbrechung 1 Woche vor bis 4 Wochen nach der geplanten Impfung wird empfohlen.
• +Bei Antikörper-negativen Patienten wird eine vollständige Impfung mit Varizellen-Impfstoff vor Beginn der Behandlung mit Mayzent empfohlen, wonach die Einleitung der Behandlung mit Mayzent um einen Monat verschoben werden sollte, um die volle Wirkung der Impfung zu ermöglichen (s. «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Abgeschwächte Lebendimpfstoffe
• +Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen (z.B. Varizellen-Impfstoff und Gelbfieber-Impfstoff) kann das Risiko einer Infektion mit sich bringen und sollte daher während der Behandlung mit Mayzent und bis 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Mayzent vermieden werden (s. «Interaktionen»).
• +Andere Impfstoffarten
• +Andere Impfstoffarten können weniger wirksam sein, wenn sie während der Behandlung mit Mayzent verabreicht werden. Eine Behandlungsunterbrechung 1 Woche vor bis 4 Wochen nach der geplanten Impfung wird empfohlen. Die Entscheidung, ob die Behandlung mit Mayzent fortgesetzt oder unterbrochen werden soll, sollte auf Grundlage einer Nutzen-Risiko-Bewertung des einzelnen Patienten getroffen werden (s. «Beendigung der Siponimod-Therapie» und «Interaktionen»).
• -Makulaödem (s. «Unerwünschte Wirkungen») mit oder ohne Sehstörungen wurde in der klinischen Phase-3-Studie häufiger unter Siponimod (1.8 %) als unter Placebo (0.2 %) gemeldet. Die Mehrzahl der Fälle trat in den ersten 3 bis 4 Monaten der Therapie auf. Aus diesem Grund wird 3 bis 4 Monate nach Behandlungsbeginn eine augenärztliche Untersuchung empfohlen. Da auch bei längerfristiger Behandlung Makulaödeme aufgetreten sind, sollten die Patienten während der Therapie mit Mayzent sofort melden, wenn Sehstörungen auftreten. Eine Beurteilung des Fundus, einschliesslich der Makula, wird empfohlen.
• +Makulaödem (s. «Unerwünschte Wirkungen») mit oder ohne Sehstörungen wurde in der klinischen Phase-3-Studie A2304 häufiger unter Siponimod (1.8 %) als unter Placebo (0.2 %) gemeldet. Die Mehrzahl der Fälle trat in den ersten 3 bis 4 Monaten der Therapie auf. Aus diesem Grund wird 3 bis 4 Monate nach Behandlungsbeginn eine augenärztliche Untersuchung empfohlen. Da auch bei längerfristiger Behandlung Makulaödeme aufgetreten sind, sollten die Patienten während der Therapie mit Mayzent sofort melden, wenn Sehstörungen auftreten. Eine Beurteilung des Fundus, einschliesslich der Makula, wird empfohlen.
• -Bradyarrhythmie
• +Bradykardie und Bradyarrhythmie
• +Mayzent sollte bei folgenden Patienten nicht angewendet werden, da diese eine signifikante Bradykardie möglicherweise schlecht tolerieren. Dies betrifft Patienten, die einen Herzstillstand mehr als 6 Monate vor Behandlung mit Mayzent erlitten haben oder Patienten mit zerebrovaskulären Erkrankungen. Wenn eine Behandlung in Betracht gezogen wird, sollte vor Beginn der Behandlung der Rat eines Kardiologen eingeholt werden, um die am besten geeignete Überwachungsstrategie zu bestimmen.
• +Wegen des Risikos schwerer Herzrhythmusstörungen oder einer erheblichen Bradykardie sollte Mayzent bei Patienten mit folgenden Erkrankungen nicht angewendet werden:
• +·anamnetisch bekannte symptomatische Bradykardie oder wiederkehrende Synkopen,
• +·unkontrollierte Hypertonie oder
• +·schwere, unbehandelte Schlafapnoe.
• +Bei diesen Patienten sollte eine Behandlung mit Siponimod nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt, und vor Einleitung der Behandlung ein Kardiologe hinzugezogen wurde, um die am besten geeignete Überwachungsstrategie festzulegen (siehe nachfolgende Informationen).
• +Eine eingehende QT-Studie zeigte keine signifikante direkte Auswirkung auf die Verlängerung des QT-Intervalls und Mayzent geht nicht mit einem arrhythmogenen Potenzial im Zusammenhang mit Verlängerung des QT-Intervalls einher. Die Einleitung einer Behandlung mit Mayzent kann zu einer Verringerung der Herzfrequenz und einer indirekten Verlängerung des QT-Intervalls während der Titrationsphase führen. Mayzent wurde nicht bei Patienten mit einer signifikanten QT-Verlängerung (QTc > 500 msec) oder unter QT-verlängernden Arzneimitteln untersucht. Wenn eine Behandlung mit Mayzent bei Patienten mit bereits bestehender signifikanter QT-Verlängerung oder unter Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln mit bekannten arrhythmogenen Eigenschaften in Betracht gezogen wird, sollte vor Einleitung der Behandlung ein Kardiologe hinzugezogen werden, um die am besten geeignete Überwachungsstrategie während der Behandlungseinleitung festzulegen.
• +Mayzent wurde nicht bei Patienten mit Arrhythmien untersucht, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Procainamid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) benötigen. Antiarrhythmika der Klasse Ia und der Klasse III wurden bei Patienten mit Bradykardie mit Fällen von Torsade de pointes in Zusammenhang gebracht. Da die Behandlungseinleitung mit Mayzent zu einer Abnahme der Herzfrequenz führt, sollte Mayzent während der Behandlungseinleitung nicht zusammen mit diesen Arzneimitteln verabreicht werden.
• +Es gibt nur begrenzte Erfahrung bei Patienten, die gleichzeitig mit herzfrequenzsenkenden Kalziumkanalblockern (wie Verapamil oder Diltiazem) oder anderen Wirkstoffen, die die Herzfrequenz senken können (z.B. Ivabradin oder Digoxin), therapiert wurden. In klinischen Studien mit Mayzent haben Patienten diese Arzneimittel nicht erhalten. Die gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe während der Einleitung von Mayzent kann mit schwerer Bradykardie und einem Herzblock verbunden sein. Wegen der möglichen additiven Auswirkung auf die Herzfrequenz sollte die Behandlung mit Mayzent bei Patienten, die gleichzeitig mit diesen Wirkstoffen behandelt werden, in der Regel nicht eingeleitet werden (s. «Interaktionen»).
• +Wenn bei oben genannten Wirkstoffen eine Begleitbehandlung mit Mayzent dennoch in Betracht gezogen wird, sollte vor der Behandlungseinleitung mit Mayzent ein Kardiologe für die Umstellung auf ein nicht herzfrequenzsenkendes Arzneimittel oder für die Auswahl einer geeigneten Überwachung bei Behandlungseinleitung hinzugezogen werden.
• -·anamnestisch bekannter atrioventrikulärer Block (AV-Block) 1. oder 2. Grades (Mobitz Typ I)
• +·anamnestisch bekannter atrioventrikulärer Block (AV-Block) 1. oder 2. Grades (Mobitz Typ I),
• -Es wird empfohlen, vor der Dosierung und am Ende des Beobachtungszeitraums ein Elektrokardiogramm (EKG) aufzunehmen. Treten nach der Dosierung Bradyarrhythmie- oder überleitungsbedingte Symptome auf oder zeigt das EKG 6 Stunden nach der Dosierung einen erneuten AV-Block 2. Grades oder höher oder ein QTc-Intervall ≥500 msec, sollte eine entsprechende Behandlung eingeleitet und die Überwachung fortgesetzt werden, bis die Symptome/Befunde abgeklungen sind. Zudem sollte die 6-stündige Überwachung nach der zweiten Dosis wiederholt werden.
• -Wegen des Risikos schwerer Herzrhythmusstörungen oder einer erheblichen Bradykardie sollte Mayzent bei Patienten mit folgenden Erkrankungen nicht angewendet werden:
• -·anamnetisch bekannte symptomatische Bradykardie oder wiederkehrende Synkopen,
• -·unkontrollierte Hypertonie oder
• -·schwere, unbehandelte Schlafapnoe.
• -Bei diesen Patienten sollte eine Behandlung mit Siponimod nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt, und vor Einleitung der Behandlung ein Kardiologe hinzugezogen wurde, um die am besten geeignete Überwachungsstrategie festzulegen.
• -Eine eingehende QT-Studie zeigte keine signifikante direkte Auswirkung auf die Verlängerung des QT-Intervalls und Mayzent geht nicht mit einem arrhythmogenen Potenzial im Zusammenhang mit Verlängerung des QT-Intervalls einher. Die Einleitung einer Behandlung mit Mayzent kann zu einer Verringerung der Herzfrequenz und einer indirekten Verlängerung des QT-Intervalls während der Titrationsphase führen. Mayzent wurde nicht bei Patienten mit einer signifikanten QT-Verlängerung (QTc > 500 msec) oder unter QT-verlängernden Arzneimitteln untersucht. Wenn eine Behandlung mit Mayzent bei Patienten mit bereits bestehender signifikanter QT-Verlängerung oder unter Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln mit bekannten arrhythmogenen Eigenschaften in Betracht gezogen wird, sollte vor Einleitung der Behandlung ein Kardiologe hinzugezogen werden, um die am besten geeignete Überwachungsstrategie während der Behandlungseinleitung festzulegen.
• -Mayzent wurde nicht bei Patienten mit Arrhythmien untersucht, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Procainamid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) benötigen. Antiarrhythmika der Klasse Ia und der Klasse III wurden bei Patienten mit Bradykardie mit Fällen von Torsade de pointes in Zusammenhang gebracht. Da die Behandlungseinleitung mit Mayzent zu einer Abnahme der Herzfrequenz führt, sollte Mayzent während der Behandlungseinleitung nicht zusammen mit diesen Arzneimitteln verabreicht werden.
• -Es gibt nur begrenzte Erfahrung bei Patienten, die gleichzeitig mit herzfrequenzsenkenden Kalziumkanalblockern (wie Verapamil oder Diltiazem) oder anderen Wirkstoffen, die die Herzfrequenz senken können (z.B. Ivabradin oder Digoxin), therapiert wurden. In klinischen Studien mit Mayzent haben Patienten diese Arzneimittel nicht erhalten. Die gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe während der Einleitung von Mayzent kann mit schwerer Bradykardie und einem Herzblock verbunden sein. Wegen der möglichen additiven Auswirkung auf die Herzfrequenz sollte die Behandlung mit Mayzent bei Patienten, die gleichzeitig mit diesen Wirkstoffen behandelt werden, in der Regel nicht eingeleitet werden (s. «Interaktionen»).
• -Wenn bei oben genannten Wirkstoffen eine Begleitbehandlung mit Mayzent dennoch in Betracht gezogen wird, sollte vor der Behandlungseinleitung mit Mayzent ein Kardiologe für die Umstellung auf ein nicht herzfrequenzsenkendes Arzneimittel oder für die Auswahl einer geeigneten Überwachung bei Behandlungseinleitung hinzugezogen werden.
• +Es wird empfohlen, vor der Dosierung und am Ende des Beobachtungszeitraums ein Elektrokardiogramm (EKG) aufzunehmen. Treten nach der Dosierung Bradyarrhythmie- oder überleitungsbedingte Symptome auf oder zeigt das EKG 6 Stunden nach der Dosierung einen erneuten AV-Block 2. Grades oder höher oder ein QTc-Intervall ≥500 msec, sollte eine entsprechende Behandlung eingeleitet und die Überwachung fortgesetzt werden, bis die Symptome/Befunde abgeklungen sind. Wenn eine pharmakologische Behandlung erforderlich ist, sollte die Überwachung über Nacht fortgesetzt werden und die 6-stündige Überwachung sollte nach der zweiten Dosis wiederholt werden.
• -Vor Beginn der Behandlung mit Mayzent sollten aktuelle (d.h. innerhalb der letzten 6 Monate erhaltene) Transaminase- und Bilirubinwerte vorliegen. In der klinischen Phase-3 Studie wurden bei 5.6 % der mit Mayzent 2 mg behandelten Patienten Alanin-Aminotransferase (ALT)- oder Aspartat-Aminotransferase (AST)-Werte beobachtet, die dreimal über der oberen Normgrenze (ULN) lagen im Vergleich zu 1.5 % der Patienten, die Placebo erhielten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien wurde Mayzent abgesetzt, wenn die Steigerung das Dreifache überschritt und der Patient Symptome in Verbindung mit der Leberfunktion aufwies, oder wenn der Anstieg eine 5-fache Erhöhung überschritten hatte.
• -Bei Patienten, die Symptome entwickeln, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten, wie ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz, Ermüdung, Anorexie, Ausschlag mit Eosinophilie oder Gelbsucht und/oder dunklem Urin während der Behandlung, sollten die Leberenzyme überprüft und Mayzent abgesetzt werden, wenn sich eine signifikante Leberschädigung bestätigt. Die Wiederaufnahme der Behandlung wird davon abhängen, ob eine andere Ursache der Leberschädigung festgestellt wird und welcher Nutzen für den Patienten von der Wiederaufnahme der Therapie im Verhältnis zu den Risiken eines erneuten Auftretens von Leberfunktionsstörungen erwartet wird.
• +Vor Beginn der Behandlung mit Mayzent sollten aktuelle (d.h. innerhalb der letzten 6 Monate erhaltene) Transaminase- und Bilirubinwerte vorliegen. In der Studie A2304 wurden bei 5.6 % der mit Mayzent 2 mg behandelten Patienten Alanin-Aminotransferase (ALT)- oder Aspartat-Aminotransferase (AST)-Werte beobachtet, die dreimal über der oberen Normgrenze (ULN) lagen im Vergleich zu 1.5 % der Patienten, die Placebo erhielten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien wurde Mayzent abgesetzt, wenn die Steigerung das Dreifache überschritt und der Patient Symptome in Verbindung mit der Leberfunktion aufwies, oder wenn der Anstieg eine 5-fache Erhöhung überschritten hatte.
• +Bei Patienten, die Symptome entwickeln, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten, wie ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz, Ermüdung, Appetitlosigkeit, Ausschlag mit Eosinophilie oder Gelbsucht und/oder dunklem Urin während der Behandlung, sollten die Leberenzyme überprüft und Mayzent abgesetzt werden, wenn sich eine signifikante Leberschädigung bestätigt. Die Wiederaufnahme der Behandlung wird davon abhängen, ob eine andere Ursache der Leberschädigung festgestellt wird und welcher Nutzen für den Patienten von der Wiederaufnahme der Therapie im Verhältnis zu den Risiken eines erneuten Auftretens von Leberfunktionsstörungen erwartet wird.
• -Bluthochdruck wurde in der klinischen Phase-3 Studie bei Patienten mit SPMS unter Siponimod (12.6 %) häufiger berichtet als unter Placebo (9.0 %). Die Behandlung mit Siponimod führte zu einem Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks, dieser Anstieg wurde erstmals kurz nach Behandlungseinleitung festgestellt, war nach etwa 6 Monaten der Behandlung (systolisch 3 mmHg, diastolisch 1.2 mmHg) am höchsten und blieb danach stabil. Der Effekt blieb bei fortgesetzter Behandlung bestehen.
• -Der Blutdruck sollte während der Behandlung mit Siponimod regelmässig überwacht werden.
• +Bluthochdruck wurde in der Studie A2304 bei Patienten mit SPMS unter Siponimod (12.6 %) häufiger berichtet als unter Placebo (9.0 %). Die Behandlung mit Siponimod führte zu einem Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks; die Blutdruckwerte stiegen frühzeitig nach Behandlungseinleitung an und erreichten nach etwa 6 Monaten der Behandlung ein Maximum (systolisch 3 mmHg, diastolisch 1.2 mmHg), um anschliessend stabil zu bleiben. Der Effekt blieb bei fortgesetzter Behandlung bestehen.
• +Der Blutdruck sollte während der Behandlung mit Siponimod regelmässig überwacht und eine arterielle Hypertonie behandelt werden.
• -Vor Beginn der Behandlung mit Mayzent muss der CYP2C9-Genotyp der Patienten bestimmt werden, um deren CYP2C9-Metabolisierungsstatus zu bestimmen (s. «Dosierung/Anwendung»). Patienten, die homozygot für CYP2C9*3 sind (CYP2C9*3*3-Genotyp: ca. 0.3 bis 0.4 % der Bevölkerung), dürfen nicht mit Mayzent behandelt werden. Die Anwendung von Mayzent bei diesen Patienten führt zu deutlich erhöhten Siponimod-Plasmaspiegeln (s. «Pharmakokinetik»).
• -Die empfohlene Erhaltungsdosis von Mayzent beträgt 1 mg einmal täglich bei Patienten mit CYP2C9 *2*3- (1.4 – 1.7 % der Bevölkerung) oder *1*3-Genotyp (9 – 12 % der Bevölkerung) zur Vermeidung einer erhöhten Exposition gegenüber Siponimod (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Vor Beginn der Behandlung mit Mayzent muss der CYP2C9-Genotyp der Patienten bestimmt werden, um deren CYP2C9-Metabolisierungsstatus zu bestimmen (s. auch «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Patienten, die homozygote Träger des CYP2C9*3 Genotyps (CYP2C9*3*3) (ca. 0,3 bis 0,4% der kaukasischen Bevölkerung, seltener in anderen Ethnien) sind, dürfen nicht mit Mayzent behandelt werden, da die Anwendung von Mayzent bei diesen Patienten zu deutlich erhöhten Siponimod-Plasmaspiegeln führt (s. auch «Pharmakokinetik» und «Kontraindikationen»).
• +Die empfohlene Erhaltungsdosis für Träger der Genotypen CYP2C9*2*3 (1,4 – 1,7 % der Bevölkerung) und CYP2C9*1*3 Genotyp (9 – 12% der Bevölkerung) beträgt 1 mg Mayzent einmal täglich zur Vermeidung einer erhöhten Exposition gegenüber Siponimod (s. auch «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Auswirkungen anderer Varianten als *2 und *3 auf die Pharmakokinetik von Siponimod wurden bislang nicht untersucht. Obwohl keine Untersuchungen zum Einfluss der selteneren Allele CYP2C9*5, -*6, -*8 und -*11 auf den Siponimod-Metabolismus durchgeführt wurden, können aufgrund der Verringerung oder eines Verlustes der Enzymaktivität bei Trägern dieser CYP2C9-Polymorphismen erhöhte Siponimod-Spiegel nicht ausgeschlossen werden (siehe auch «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»). Die Gesamthäufigkeit der vier Allele *5, *6, *8 und *11 beträgt 10 % unter Afrikanern/Afrika-Stämmigen, 2% unter Hispanics, und <0.4% unter Kaukasiern und Asiaten. Aufgrund der ungenügenden Datenlage können für diese Genotypen aber bislang keine Empfehlungen hinsichtlich einer Dosisanpassung gemacht werden.
• +Bei heterozygoten Anlageträger der CYP2C9-Allele *2 und *3, die sich durch einen reduzierten CYP2C9-Metabolismus auszeichnen, wurden in klinischen Studien unter einer nicht angepassten Tagesdosis von 2 mg Siponimod bislang keine spezifischen und signifikanten klinischen Symptome einer akuten Toxizität beobachtet. Nach Langzeitexposition kam es zu einem geringen Anstieg der Häufigkeit von Makulaödemen (siehe auch «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»). Es ist jedoch unklar, ob diese Unterschiede mit einer erhöhten Siponimod-Exposition zusammenhängen.
• +
• -Siponimod wird vorwiegend durch Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) (79.3 %) und in geringerem Masse durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) (18.5 %) metabolisiert. CYP2C9 ist ein polymorphes Enzym und der Genotyp hat Einfluss darauf, in welchem Ausmass die beiden oxidativen Stoffwechselwege jeweils zur Gesamtelimination beitragen. PBPK-Modelle deuten auf eine differenzierte, vom CYP2C9-Genotyp abhängige Inhibition und Induktion der CYP3A4-Signalwege hin. Damit hängen die Arzneimittelwirkungen («drug-drug interactions», DDI) in Gegenwart von Substanzen, die CYP3A oder CYP2C9 beeinflussen können, voraussichtlich vom CYP2C9-Genotyp ab.
• +Siponimod wird vorwiegend durch Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) (79.3 %) und in geringerem Masse durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) (18.5 %) metabolisiert. CYP2C9 ist ein polymorphes Enzym und der Genotyp hat Einfluss darauf, in welchem Ausmass die beiden oxidativen Stoffwechselwege jeweils zur Gesamtelimination beitragen. PBPK-Modelle deuten auf eine differenzierte, vom CYP2C9-Genotyp abhängige Inhibition und Induktion der CYP3A4-Signalwege hin. Damit hängen die Arzneimittelwirkungen («drug-drug interactions», DDI) in Gegenwart von Substanzen, die CYP3A oder CYP2C9 beeinflussen können, voraussichtlich vom CYP2C9-Genotyp ab (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Genotypen CYP2C9*5, *6, *8 und *11 gehen ebenfalls mit einem teilweisen bis vollständigen Verlust der CYP2C9-Enzymaktivität einher. Pharmakokinetische Untersuchungen zu diesen Polymorphismen wurden bislang nicht durchgeführt. Allerdings wurden bei Trägern dieser Genotypen erhöhte Spiegel anderer CYP2C9-Substrate, wie Phenytoin oder Warfarin, mit der Notwendigkeit einer Dosisanpassung dieser Substrate beobachtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).
• -Aufgrund einer signifikanten Zunahme der Siponimod-Exposition wird die gleichzeitige Anwendung von Siponimod und Arzneimitteln, die eine mässige CYP2C9- und eine mässige oder starke CYP3A4-Inhibition verursachen, nicht empfohlen. Diese Begleitmedikation kann aus einem moderaten CYP2C9/CYP3A4-dualem Inhibitor (z.B. Fluconazol) oder einem mässigen CYP2C9-Inhibitor in Kombination mit einem separaten mässigen oder starken CYP3A4-Inhibitor bestehen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol (dualer moderater CYP2C9/CYP3A4-Inhibitor) 200 mg täglich bei Steady-State und eine Einzeldosis von Siponimod 4 mg bei gesunden Probanden mit einem CYP2C9*1*1-Genotyp führte zu einer Verdoppelung der Fläche unter der Kurve (AUC) von Siponimod. Gemäss der Bewertung des Wirkstoffwechselwirkungspotenzials von Medikamenten durch physiologie-basierte pharmakokinetische (PBPK)-Modelle wird für Genotypen mit jeder Art von CYP3A4- und CYP2C9-Inhibitoren, mit Ausnahme von Patienten mit einem CYP2C9*2*2-Genotyp ein maximal 2-facher Anstieg der AUC von Siponimod in Gegenwart von moderaten CYP2C9/CYP3A4-Inhibitoren erwartet. Bei CYP2C9*2*2-Patienten wird in Gegenwart von moderaten CYP2C9/CYP3A4-Inhibitoren ein 2.7-facher Anstieg der AUC von Siponimod erwartet.
• +Aufgrund einer signifikanten Zunahme der Siponimod-Exposition wird die gleichzeitige Anwendung von Siponimod und Arzneimitteln, die eine mässige CYP2C9- und eine mässige oder starke CYP3A4-Inhibition verursachen, nicht empfohlen. Diese Begleitmedikation kann dabei aus einem mässigen CYP2C9/CYP3A4 dualen Inhibitor (z.B. Fluconazol) oder einem mässigen CYP2C9-Inhibitor in Kombination mit einem separaten mässigen oder starken CYP3A4-Inhibitor bestehen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol (dualer moderater CYP2C9/CYP3A4-Inhibitor) 200 mg täglich bei Steady-State und eine Einzeldosis von Siponimod 4 mg bei gesunden Probanden mit einem CYP2C9*1*1-Genotyp führte zu einer Verdoppelung der Fläche unter der Kurve (AUC) von Siponimod. Gemäss der Bewertung des Wirkstoffwechselwirkungspotenzials von Medikamenten durch physiologie-basierte pharmakokinetische (PBPK)-Modelle wird für CYP2C9*1*1-, *1*2-, *1*3- und *2*3-Genotypen mit jeder Art von CYP3A4- und CYP2C9-Inhibitoren, ein maximal 2-facher Anstieg der AUC von Siponimod erwartet. Bei CYP2C9*2*2-Patienten wird in Gegenwart von moderaten CYP2C9/CYP3A4-Inhibitoren ein 2.7-facher Anstieg der AUC von Siponimod erwartet. Daten zu Interaktionen mit CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitoren stehen bislang für andere CYP2C9-Genotypen mit reduzierter oder fehlender CYP2C9-Aktivität nicht zur Verfügung.
• -Mayzent kann mit den meisten Typen von CYP3A4- und CYP2C9-Induktoren gemeinsam verabreicht werden.
• -Aufgrund einer zu erwartenden Verringerung der Exposition gegenüber Siponimod sind jedoch bei folgenden Kombinationen die Zweckmässigkeit und der mögliche Nutzen der Behandlung zu berücksichtigen:
• -·mit starken CYP3A4-/mässig starken CYP2C9-Induktoren (z.B. Carbamazepin) bei allen Patienten unabhängig vom Genotyp. Die gleichzeitige Behandlung kann aus einem mässig starken CYP2C9/ starken CYP3A4 dualem Induktor (e.g. Rifampicin oder Carbamazepin) oder einem mässig starken CYP2C9 Induktor in Kombination mit einem separaten starken CYP3A4 Induktor bestehen.
• -·mit mässig starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Modafinil) oder starken CYP3A4-Induktoren bei Patienten mit einem CYP2C9*1*3- oder CYP2C9*2*3-Genotyp (s. «Pharmakokinetik»).
• -Gemäss klinischen Studien zu Arzneimittelwirkungen und In-silico-Tests wird erwartet, dass starke CYP3A4- / mässig starke CYP2C9-Induktoren (z.B. Carbamazepin) und moderate CYP3A4-Induktoren (z.B. Modafinil) die Siponimod-Exposition signifikant um bis zu 76 % bzw. bis zu 51 % reduzieren.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Siponimod 2 mg täglich und Rifampicin 600 mg täglich (starker CYP3A4- und mässig starker CYP2C9-Induktor) verringerte die AUCtau,ss und Cmax,ss von Siponimod um 57 % bzw. 45 % bei Patienten mit CYP2C9*1*1-Genotyp.
• +Aufgrund einer klinisch relevanten Verringerung der Siponimod-Exposition ist bei einer gleichzeitigen Anwendung von Mayzent mit Arzneimitteln, die eine mässige CYP2C9- und starke CYP3A4-Induktion verursachen, Vorsicht geboten. Diese Begleitmedikation kann dabei aus einem mässigen CYP2C9/starken CYP3A4 dualen Induktor (wie z.B. Rifampicin oder Carbamazepin) oder einem mässigen CYP2C9-Induktor in Kombination mit einem separaten starken CYP3A4-Induktor bestehen.
• +Vorsicht ist auch geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Mayzent mit mässigen CYP3A4-Induktoren (z.B. Modafinil) oder starken CYP3A4-Induktoren bei Patienten mit CYP2C9*1*3 oder *2*3-Genotyp, bei denen eine Dosisanpassung empfohlen wird (s. «Dosierungsempfehlungen»). Daten zu Interaktionen mit CYP2C9- und CYP3A4-Induktoren stehen bislang für andere CYP2C9-Genotypen mit reduzierter oder fehlender CYP2C9-Aktivität nicht zur Verfügung.
• +Gemäss klinischen Studien zu Arzneimittelwirkungen und In-silico-Tests (Physiologie-basierte Pharmakokinetik) wird erwartet, dass starke CYP3A4- / mässige CYP2C9-Induktoren (z.B. Carbamazepin) und mässige CYP3A4-Induktoren (z.B. Modafinil) die Siponimod-Exposition um bis zu 76 % bzw. bis zu 51 % reduzieren.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Siponimod 2 mg täglich und Rifampicin 600 mg täglich (starker CYP3A4- und mässiger CYP2C9-Induktor) verringerte die AUCtau,ss und Cmax,ss von Siponimod um 57 % bzw. 45 % bei Patienten mit CYP2C9*1*1-Genotyp.
• -Potential von Siponimod die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel zu beeinflussen
• +Potential von Siponimod, die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel zu beeinflussen
• -Basierend auf in vitro Daten wird keine Hemmwirkung von Siponimod und seinen Metaboliten (M17 und M3) auf die Aufnahme gleichzeitig angewendeter Arzneimittel und/oder biologischer Wirkstoffe erwartet, die von OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2 transportiert werden. Es wird davon ausgegangen, dass bei therapeutischen Konzentrationen auch keine Hemmung des Efflux gleichzeitig angewendeter Arzneimittel und/oder biologischer Wirkstoffe erfolgt, die von BCRP, BSEP, MATE1, MATE2K oder über P-gp transportiert werden.
• +Basierend auf in vitro Daten wird keine Hemmwirkung von Siponimod und seinen Metaboliten (M17 und M3) auf die Aufnahme gleichzeitig angewendeter Arzneimittel und/oder biologischer Wirkstoffeerwartet, die von OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2 transportiert werden. Es wird davon ausgegangen, dass bei therapeutischen Konzentrationen auch keine Hemmung des Efflux gleichzeitig angewendeter Arzneimittel und/oder biologischer Wirkstoffe erfolgt, die von BCRP, BSEP, MATE1, MATE2K oder über P-gp transportiert werden.
• -Während der Behandlungseinleitung sollte Mayzent wegen möglicher additiver Auswirkungen auf die Herzfrequenz nicht gleichzeitig bei Patienten angewendet werden, die Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Procainamid), der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol), QT-verlängernde Medikamente mit bekannten arrhythmogenen Eigenschaften, herzfrequenzsenkende Kalziumkanalblocker (wie Verapamil oder Diltiazem) oder andere Wirkstoffe, die die Herzfrequenz senken können (z.B. Ivabradin oder Digoxin) erhalten. Wenn eine Behandlung mit Mayzent in Betracht gezogen wird, sollte der Rat eines Kardiologen eingeholt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Während der Behandlungseinleitung sollte Mayzent wegen möglicher additiver Auswirkungen auf die Herzfrequenz nicht gleichzeitig bei Patienten angewendet werden, die Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Procainamid), der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol), QT-verlängernde Medikamente mit bekannten arrhythmogenen Eigenschaften, herzfrequenzsenkende Kalziumkanalblocker (wie Verapamil oder Diltiazem) oder andere Wirkstoffe, die die Herzfrequenz senken können (z.B. Ivabradin oder Digoxin) erhalten. Wenn eine Behandlung mit Mayzent in Betracht gezogen wird, sollte vor Beginn der Therapie der Rat eines Kardiologen eingeholt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Der negative chronotrope Effekt bei gleichzeitiger Verabreichung von Siponimod und Propranolol wurde in einer speziellen Studie zur Pharmakodynamik und Sicherheit untersucht. Wurde Propranolol zusätzlich zu Siponimod im pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Steady State gegeben, waren die negativ chronotropen Wirkungen weniger ausgeprägt (geringer als additiv) als bei Gabe von Siponimod zusätzlich zu Propranolol im pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Steady State (additive Wirkung auf die Herzfrequenz).
• +Der negative chronotrope Effekt bei gleichzeitiger Verabreichung von Siponimod und Propranolol wurde in einer speziellen Studie zur Pharmakodynamik und Sicherheit untersucht. Wurde Propranolol zusätzlich zu Siponimod im pharmakokinetischen Steady State gegeben, waren die negativ chronotropen Wirkungen weniger ausgeprägt (geringer als additiv) als bei Gabe von Siponimod zusätzlich zu Propranolol im pharmakokinetischen Steady State (additive Wirkung auf die Herzfrequenz).
• -Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen kann das Risiko einer Infektion mit sich bringen und sollte daher während der Behandlung mit Mayzent und bis 4 Wochen nach der Behandlung mit Mayzent vermieden werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Während und bis zu 4 Wochen nach einer Behandlung mit Mayzent kann die Wirksamkeit von Impfungen beeinträchtigt sein. Die Wirksamkeit der Impfung gilt nicht als beeinträchtigt, wenn die Siponimod-Behandlung 1 Woche vor und bis 4 Wochen nach der Impfung unterbrochen wird (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Abgeschwächte Lebendimpfstoffe
• +Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen (z.B. Varizellen-Impfstoff und Gelbfieber-Impfstoff) kann das Risiko einer Infektion mit sich bringen und sollte daher während der Behandlung mit Mayzent und bis 4 Wochen nach der Behandlung mit Mayzent vermieden werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Andere Impfstoffarten
• +Während und bis zu 4 Wochen nach der Behandlung mit Mayzent kann die Wirksamkeit von Impfungen beeinträchtigt sein. Es wird nicht davon ausgegangen, dass die Wirksamkeit einer Impfung beeinträchtigt wird, wenn die Siponimod-Behandlung 1 Woche vor und bis 4 Wochen nach der Impfung unterbrochen wird (siehe «Wiederaufnahme der Erhaltungstherapie nach Behandlungsunterbrechung»). In einer speziellen Phase-I-Studie mit gesunden Freiwilligen zeigten sich nach maximal 10-tägiger Vorbehandlung mit Siponimod bei Fortführung der Gabe oder während einer kürzeren Behandlungspause von 10 Tagen vor bis 14 Tage nach der Impfung etwa 15 bis 30% niedrige Ansprechraten auf einen quadrivalenten Influenza-Impfstoff im Vergleich zu Placebo, während sich die Ansprechraten einer PPV-23-Impfung durch die gleichzeitige Behandlung mit Siponimod nicht signifikant gegenüber Placebo veränderten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Wirksamkeit der untersuchten oralen Kontrazeptiva (Kombination aus Ethinylestradiol und Levonorgestrel) wurde unter Behandlung mit Siponimod aufrechterhalten. Siponimod zeigte keinerlei Einfluss auf die Pharmakodynamik der Kontrazeptiva (Estradiol, Progesteron; FSH, LH, Follikelgrösse, Hoogland score, SHBG). Im Vergleich zur alleinigen Gabe von oralen Kontrazeptiva erhöhte die gleichzeitige Gabe von Siponimod für Levonorgestrel die Fläche unter der Kurve während der Dosierung (AUCtau) um das 1.29-fache (geometric mean ratio (GMR): 1.29, 90% CI: 1.24-1.34) und die maximale Plasmakonzentration im Gleichgewicht (Cmax.ss) um das 1.18-fache (GMR: 1.18, 90% CI: 1.11-1.26). Siponimod beeinflusst die Pharmakokinetik von Ethinylestradiol nicht (AUCtau GMR: 1.00, 90% CI: 0.96-1.05; Cmax,ss GMR: 1.02, 90%: 0.96-1.08).
• +Die Wirksamkeit der untersuchten oralen Kontrazeptiva (Kombination aus Ethinylestradiol und Levonorgestrel) wurde unter Behandlung mit Siponimod aufrechterhalten. Siponimod zeigte keinerlei Einfluss auf die Pharmakodynamik der Kontrazeptiva (Estradiol, Progesteron; FSH, LH, Follikelgrösse, Hoogland score, SHBG). Im Vergleich zur alleinigen Gabe von oralen Kontrazeptiva erhöhte die gleichzeitige Gabe von Siponimod für Levonorgestrel die Fläche unter der Kurve während der Dosierung (AUCtau) um das 1.29fache (geometric mean ratio (GMR): 1.29, 90% CI: 1.24-1.34) und die maximale Plasmakonzentration im Gleichgewicht (Cmax.ss) um das 1.18-fache (GMR: 1.18, 90% CI: 1.11-1.26). Siponimod beeinflusst die Pharmakokinetik von Ethinylestradiol nicht (AUCtau GMR: 1.00, 90% CI: 0.96-1.05; Cmax,ss GMR: 1.02, 90%:0.96-1.08).
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, dass in tierexperimentellen Studien gezeigt wurde, dass Siponimod für den sich entwickelnden Fetus schädlich ist (s. «Präklinische Daten»). Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest vor Beginn der Siponimod-Behandlung vorliegen. Patientinnen sollten bei der Anwendung von Mayzent und für mindestens zehn Tage nach Beendigung der Behandlung mit Mayzent eine wirksame Verhütung anwenden (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1 % führen).
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, dass in tierexperimentellen Studien gezeigt wurde, dass Siponimod für den sich entwickelnden Fetus schädlich ist (s. «Präklinische Daten»). Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest vor Beginn der Siponimod-Behandlung vorliegen. Patientinnen sollten bei der Anwendung von Mayzent und für mindestens zehn Tage nach Beendigung der Behandlung mit Mayzent eine wirksame Verhütung anwenden (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1 % führen) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der klinischen Phase 3 Studie A2304 wurden 1'651 SPMS-Patienten im Verhältnis 2:1 für den Erhalt von Mayzent 2 mg einmal täglich oder Placebo randomisiert. Die mediane Behandlungsdauer betrug 18 Monate (Bereich 0 bis 37 Monate). Zum Zeitpunkt der Zulassung sind Langzeitsicherheitsdaten sehr limitiert. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Siponimod 2 mg sind Kopfschmerzen (15.2 %) und Hypertonie (12.6 %).
• +In der klinischen Phase 3 Studie A2304 wurden 1'651 SPMS-Patienten im Verhältnis 2:1 für den Erhalt von Mayzent 2 mg einmal täglich oder Placebo randomisiert. Die mediane Behandlungsdauer betrug 18 Monate (Bereich 0 bis 37 Monate). Zum Zeitpunkt der Zulassung sind Langzeitsicherheitsdaten sehr limitiert. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Siponimod 2 mg sind Kopfschmerzen (15.2%) und Hypertonie (12.6%).
• +Häufig Basalzellkarzinom*#
• +
• -In der klinischen Phase-3 Studie bei Patienten mit SPMS war die Gesamtinfektionsrate zwischen den Patienten unter Siponimod und denen unter Placebo vergleichbar (49.0 % vs. 49.1 %). Allerdings wurde ein Anstieg der Herpes-Zoster-Infektionsrate unter Siponimod (2.5 %) im Vergleich zu Placebo (0.7 %) berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In der Studie A2304 bei Patienten mit SPMS war die Gesamtinfektionsrate zwischen den Patienten unter Siponimod und denen unter Placebo vergleichbar (49.0 % vs. 49.1 %). Allerdings wurde ein Anstieg der Herpes-Zoster-Infektionsrate unter Siponimod (2.5 %) im Vergleich zu Placebo (0.7 %) berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bradyarrhythmie
• +Bradykardie
• -Erhöhte Leberenzyme (meist ALT-Erhöhung) wurden bei MS-Patienten berichtet, die mit Siponimod behandelt wurden. In der Phase-3-Studie bei Patienten mit SPMS wurde bei Patienten unter Siponimod (11.3 %) ein Anstieg der Werte bei Leberfunktionstests häufiger beobachtet als bei Patienten unter Placebo (3.1 %), hauptsächlich aufgrund von Erhöhungen der Lebertransaminasen (ALT/AST/GGT). Die Mehrzahl der Erhöhungen erfolgte innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsbeginn. Die ALT-Werte normalisierten sich innerhalb von ca. 1 Monat nach Absetzen von Siponimod (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erhöhte Leberenzyme (meist ALT-Erhöhung) wurden bei MS-Patienten berichtet, die mit Siponimod behandelt wurden. In der Studie A2304 bei Patienten mit SPMS wurde bei Patienten unter Siponimod (11.3 %) ein Anstieg der Werte bei Leberfunktionstests häufiger beobachtet als bei Patienten unter Placebo (3.1 %), hauptsächlich aufgrund von Erhöhungen der Lebertransaminasen (ALT/AST/GGT). Die Mehrzahl der Erhöhungen erfolgte innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsbeginn. Die ALT-Werte normalisierten sich innerhalb von ca. 1 Monat nach Absetzen von Siponimod (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der klinischen Phase-3-Studie bei Patienten mit SPMS wurde Hypertonie häufiger bei Patienten unter Siponimod (12.6 %) als unter Placebo (9.0 %) gemeldet. Die Behandlung mit Siponimod führte zu einem Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks, der frühzeitig nach der Einleitung der Behandlung begann und nach etwa 6 Monaten einen maximalen Effekt erreichte (systolisch 3 mmHg, diastolisch 1.2 mmHg) und danach stabil blieb. Dieser Effekt blieb bei fortgesetzter Behandlung bestehen.
• +In der klinischen Phase-3-Studie bei Patienten mit SPMS wurde Hypertonie häufiger bei Patienten unter Siponimod (12.6 %) als unter Placebo (9.0 %) gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -In der klinischen Phase-3-Studie bei Patienten mit SPMS wurden Krampfanfälle häufiger bei Patienten unter Siponimod (1.7 %) als unter Placebo (0.4 %) gemeldet. Es ist nicht bekannt, ob diese Ereignisse mit den Auswirkungen der MS, mit Siponimod oder mit einer Kombination aus beiden zusammenhingen.
• +In der Studie A2304 bei Patienten mit SPMS wurden Krampfanfälle häufiger bei Patienten unter Siponimod (1.7 %) als unter Placebo (0.4 %) gemeldet. Es ist nicht bekannt, ob diese Ereignisse mit den Auswirkungen der MS, mit Siponimod oder mit einer Kombination aus beiden zusammenhingen.
• -Bei der Behandlung mit Siponimod wurden geringfügige Verringerungen der Werte des forcierten Exspirationsvolumens in 1 Sekunde (FEV1) und der Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) beobachtet. Nach Monat 3 und Monat 6 der Behandlung in der klinischen Phase-3-Studie bei Patienten mit SPMS betrug die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der Siponimod-Gruppe -0.1 Liter (l) am jeweiligen Zeitpunkt, ohne Veränderung in der Placebogruppe. Diese Beobachtungen waren bei Patienten mit Atemwegserkrankungen wie chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma, die mit Siponimod behandelt wurden, geringfügig höher (durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von FEV1 ca. 0.15 l). Bei der Langzeitbehandlung führte diese Reduktion nicht zu klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen und war nicht mit einer Zunahme von Meldungen über Husten oder Dyspnoe verbunden.
• +Bei der Behandlung mit Siponimod wurden geringfügige Verringerungen der Werte des forcierten Exspirationsvolumens in 1 Sekunde (FEV1) und der Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) beobachtet. Nach Monat 3 und Monat 6 der Behandlung in der Studie A2304 bei Patienten mit SPMS betrug die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der Siponimod-Gruppe -0.1 Liter (l) am jeweiligen Zeitpunkt, ohne Veränderung in der Placebogruppe. Diese Beobachtungen waren bei Patienten mit Atemwegserkrankungen wie chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma, die mit Siponimod behandelt wurden, geringfügig höher (durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von FEV1 ca. 0.15 l). Bei der Langzeitbehandlung führte diese Reduktion nicht zu klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen und war nicht mit einer Zunahme von Meldungen über Husten oder Dyspnoe verbunden.
• -Bei andauernder täglicher Gabe nimmt die Lymphozytenzahl kontinuierlich ab und erreicht einen medianen Minimalwert (90 % KI) von ungefähr 0.560 (0.271 bis 1.08) Zellen/nl bei einem typischen, nicht aus Japan stammenden CYP2C9*1*1- oder CYP2C9*1*2 Patienten mit SPMS, was einer Verringerung von 20 bis 30 % gegenüber dem Ausgangswert entspricht. Bei täglicher Einnahme werden niedrige Lymphozytenzahlen aufrechterhalten.
• +Bei andauernder täglicher Gabe nimmt die Lymphozytenzahl kontinuierlich ab und erreicht einen medianen Minimalwert (90% KI) von ungefähr 0.560 (0.271 bis 1.08) Zellen/nl bei einem typischen, nicht aus Japan stammenden CYP2C9*1*1- oder CYP2C9*1*2 Patienten mit SPMS, was einer Verringerung von 20 bis 30 % gegenüber dem Ausgangswert entspricht. Bei täglicher Einnahme werden niedrige Lymphozytenzahlen aufrechterhalten.
• -Die Auswirkungen von therapeutischen (2 mg) und supratherapeutischen (10 mg) Siponimod-Dosierungen auf die kardiale Repolarisation wurden in einer ausführlichen QT-Studie untersucht. Die Ergebnisse deuten nicht auf ein arrhythmogenes Potenzial in Zusammenhang mit der QT-Verlängerung mit Siponimod hin, da Siponimod das Placebokorrigierte Baseline-bereinigte mittlere QTcF-Intervall (ΔΔQTcF) um mehr als 5 ms erhöhte, mit einer maximalen mittleren Wirkung von 7.8 ms (2 mg) bzw. 7.2 ms (10 mg) 3 Stunden nach der Dosisgabe. Die Obergrenze des einseitigen 95%-KI für das ΔΔQTcF-Intervall blieb zu jedem Zeitpunkt unter 10 ms. Die kategorische Analyse ergab keine behandlungsbedingten QTc-Werte über 480 ms, Zunahmen des QTc-Intervalls von mehr als 60 ms gegenüber dem Ausgangswert und kein korrigierter oder unkorrigierter QT/QTc-Wert überstieg 500 ms.
• +Die Auswirkungen von therapeutischen (2 mg) und supratherapeutischen (10 mg) Siponimod-Dosierungen auf die kardiale Repolarisation wurden in einer ausführlichen QT-Studie untersucht. Die Ergebnisse deuten nicht auf ein arrhythmogenes Potenzial in Zusammenhang mit der QT-Verlängerung mit Siponimod hin, da Siponimod das Placebo-korrigierte Baseline-bereinigte mittlere QTcF-Intervall (ΔΔQTcF) um mehr als 5 ms erhöhte, mit einer maximalen mittleren Wirkung von 7.8 ms (2 mg) bzw. 7.2 ms (10 mg) 3 Stunden nach der Dosisgabe. Die Obergrenze des einseitigen 95 % KI für das ΔΔQTcF-Intervall blieb zu jedem Zeitpunkt unter 10 ms. Die kategorische Analyse ergab keine behandlungsbedingten QTc-Werte über 480 ms, Zunahmen des QTc-Intervalls von mehr als 60 ms gegenüber dem Ausgangswert und kein korrigierter oder unkorrigierter QT/QTc-Wert überstieg 500 ms.
• -Eine Einzel- oder Mehrfachgabe von Mayzent über 28 Tage ist nicht mit einer klinisch relevanten Erhöhung des respiratorischen Widerstands, gemessen mittels forciertem exspiratorischem Fluss in 1 Sekunde (FEV1) bei 25 und 75 % des Lungenvolumens (FEF25-75%) verbunden. Bei nicht-therapeutischen Einzeldosen (>10 mg) wurde ein leichter Trend zu einem reduzierten FEV1 festgestellt. Die gleichzeitige Behandlung mit Mayzent und Propranolol führte zu einem minimalen Rückgang des FEV1 im Vergleich zu Propranolol allein, wobei die Veränderungen mit den einzelnen Medikamenten oder mit der Kombination innerhalb der physiologischen FEV1-Variabilität lagen und klinisch nicht signifikant waren.
• +Eine Einzel- oder Mehrfachgabe von Mayzent über 28 Tage ist nicht mit einer klinisch relevanten Erhöhung des respiratorischen Widerstands, gemessen mittels forciertem exspiratorischem Fluss in 1 Sekunde (FEV1) bei 25 und 75 % des Lungenvolumens (FEF25-75 %) verbunden. Bei nicht-therapeutischen Einzeldosen (> 10 mg) wurde ein leichter Trend zu einem reduzierten FEV1 festgestellt. Die gleichzeitige Behandlung mit Mayzent und Propranolol führte zu einem minimalen Rückgang des FEV1 im Vergleich zu Propranolol allein, wobei die Veränderungen mit den einzelnen Medikamenten oder mit der Kombination innerhalb der physiologischen FEV1-Variabilität lagen und klinisch nicht signifikant waren.
• -In dieser Studie wurden 1'651 Patienten auf entweder den Erhalt von Mayzent 2 mg (N = 1'105) oder Placebo (N = 546) randomisiert; 82 % der mit Mayzent behandelten Patienten und 78 % der mit Placebo behandelten Patienten schlossen die Studie ab. Das mediane Alter betrug 49.0 Jahre, die mediane Krankheitsdauer 16.0 Jahre und der mediane EDSS-Score 6.0 zu Studienbeginn; 64 % der Patienten hatten in den 2 Jahren vor Studienbeginn keine Schübe und 76 % hatten keine Gadolinium (Gd)-anreichernden Läsionen auf ihrem Ausgangs-MRT-Scan; 78 % der Patienten waren zuvor mit einer Therapie für ihre MS behandelt worden.
• +In dieser Studie wurden 1 '651 Patienten auf entweder den Erhalt von Mayzent 2 mg (N = 1'105) oder Placebo (N = 546) randomisiert; 82 % der mit Mayzent behandelten Patienten und 78 % der mit Placebo behandelten Patienten schlossen die Studie ab. Das mediane Alter betrug 49.0 Jahre, die mediane Krankheitsdauer 16.0 Jahre und der mediane EDSS-Score 6.0 zu Studienbeginn; 64 % der Patienten hatten in den 2 Jahren vor Studienbeginn keine Schübe und 76 % hatten keine Gadolinium (Gd)-anreichernden Läsionen auf ihrem Ausgangs-MRT-Scan; 78 % der Patienten waren zuvor mit einer Therapie für ihre MS behandelt worden.
• -Tabelle 3: Klinische und MRT-Ergebnisse der Studie A2304
• +Tabelle 3 Klinische und MRT-Ergebnisse der Studie A2304
• -Abbildung 1: Patienten mit nach 3 und 6-Monaten bestätigte Behinderungsprogession anhand von EDSS-Kaplan-Meier-Kurven (vollständiger Analysensatz, Studie A2304)
• +Abbildung 1 Patienten mit nach 3 und 6-Monaten bestätigte Behinderungsprogession anhand von EDSS-Kaplan-Meier-Kurven (vollständiger Analysensatz, Studie A2304)
• -In der Subgruppe der Patienten (47.1 %, n = 779) mit Krankheitsaktivität (definiert als Patienten mit Schub in den 2 Jahren vor der Studie und/oder Vorhandensein von Gd-verstärkenden T1-Läsionen zu Studienbeginn) waren die Baseline-Eigenschaften ähnlich der Gesamtpopulation. Das mediane Alter betrug 47 Jahre, die mediane Krankheitsdauer 15 Jahre und der mediane EDSS-Wert zu Studienbeginn 6.0 (s. «Pharmakokinetik»).
• +In der Subgruppe der Patienten (47.1%, n = 779) mit Krankheitsaktivität (definiert als Patienten mit Schub in den 2 Jahren vor der Studie und/oder Vorhandensein von Gd-verstärkenden T1-Läsionen zu Studienbeginn) waren die Baseline-Eigenschaften ähnlich der Gesamtpopulation. Das mediane Alter betrug 47 Jahre, die mediane Krankheitsdauer 15 Jahre und der mediane EDSS-Wert zu Studienbeginn 6.0 (s. «Pharmakokinetik»).
• -In der Subgruppe der Patienten (n=827) ohne Anzeichen oder Symptome von Krankheitsaktivität (definiert als Patienten ohne Schub in den 2 Jahren vor der Studie und ohne Vorhandensein von Kontrastmittel anreichernden T1-Läsionen zu Studienbeginn), waren die Auswirkungen auf die nach 3 und 6 Monaten bestätigte Behinderungsprogression gering (die Risikoreduktionen betrugen 7 bzw. 13 %).
• -Abbildung 2: Patienten mit nach 3 und 6 Monaten bestätigter Behinderungsprogression anhand von EDSS-Kaplan-Meier-Kurven- Subgruppe mit entzündlicher Krankheitsaktivität (vollständiger Analysensatz, Studie A2304)
• +In der Subgruppe der Patienten (n=827) ohne Anzeichen oder Symptome von Krankheitsaktivität (definiert als Patienten ohne Schub in den 2 Jahren vor der Studie und ohne Vorhandensein von Kontrastmittel anreichernden T1-Läsionen zu Studienbeginn), waren die Auswirkungen auf die nach 3 und 6 Monaten bestätigte Behinderungsprogression gering (die Risikoreduktionen betrugen 7 bzw. 13%).
• +Abbildung 2 Patienten mit nach 3 und 6 Monaten bestätigter Behinderungsprogression anhand von EDSS-Kaplan-Meier-Kurven- Subgruppe mit entzündlicher Krankheitsaktivität (vollständiger Analysensatz, Studie A2304)
• -Linearität/Nicht-Linearität
• +Linearität/Nicht Linearität
• -Der CYP2C9-Genotyp hat einen signifikanten Einfluss auf den Siponimod-Stoffwechsel. Nach einer Einzeldosis von 0.25 mg Siponimod waren AUCinf und AUClast bei Probanden mit den Genotypen CYP2C9*2*3 und CYP2C9*3*3 etwa 2- bzw. 4-fach höher, während es im Vergleich zu Extensivmetabolisierern (CYP2C9*1*1) nur einen geringen Anstieg von 21 % bzw. 16 % gab. Die mittlere Halbwertszeit wurde bei CYP2C9*2*3 und CYP2C9*3*3-Trägern verlängert (51 h bzw. 126 h).
• -Nach mehrfacher oraler Gabe von Siponimod an CYP2C9-extensivmetabolisierenden (CYP2C9*1*1- und CYP2C9*1*2-) SPMS-Patienten wurde eine scheinbare systemische Clearance (Cl/F) von etwa 3.11 l/h geschätzt. Die Cl/F beträgt bei Probanden mit den Genotypen CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 und CYP2C9*3*3 jeweils 2.5, 1.9, 1.6 und 0.9 l/h. Die resultierende Zunahme des Siponimod-AUC betrug bei Probanden mit den Genotypen CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 und CYP2C9*3*3 im Vergleich zu denen mit dem Genotyp CYP2C9*1*1 jeweils 25, 61, 91 bzw. 285 %. Da die geschätzte scheinbare Clearance für Probanden mit dem Genotyp CYP2C9*1*2 mit derjenigen für Probanden mit dem Genotyp CYP2C9*1*1 vergleichbar war, wird eine ähnliche Siponimod-Exposition für beide Genotypen erwartet.
• +Der CYP2C9-Genotyp hat einen signifikanten Einfluss auf den Siponimod-Stoffwechsel.
• +Bei Patienten, die homozygot für das CYP2C9*3-Allel sind (CYP2C9*3*3-Genotyp), ist die Behandlung mit Mayzent kontraindiziert (s. «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Die Anwendung von Mayzent bei diesen Patienten führt zu deutlich erhöhten Siponimod-Plasmaspiegeln. Die empfohlene Erhaltungsdosis von Mayzent beträgt 1 mg täglich bei Patienten mit dem CYP2C9*2*3- oder *1*3-Genotyp, um eine erhöhte Exposition gegenüber Siponimod zu vermeiden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Es gibt weitere, weniger häufiger vorkommende Polymorphismen für CYP2C9. Die Pharmakokinetik von Siponimod wurde bei Trägern dieser Genotypen nicht untersucht. Einige dieser Polymorphismen, insbesondere die Allele *5, *6, *8 und *11, sind ebenfalls mit einer verminderten oder fehlenden Enzymfunktion verbunden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Nach einer Einzeldosis von 0.25 mg Siponimod waren AUCinf und AUClast bei Probanden mit den Genotypen CYP2C9*2*3 und CYP2C9*3*3 etwa 2- bzw. 4-fach höher, während es im Vergleich zu Extensivmetabolisierern (CYP2C9*1*1) nur einen geringen Anstieg von 21 % bzw. 16 % gab. Die mittlere Halbwertszeit wurde bei CYP2C9*2*3 und CYP2C9*3*3-Trägern verlängert (51 h bzw. 126 h).
• +Nach mehrfacher oraler Gabe von Siponimod an CYP2C9-extensivmetabolisierenden (CYP2C9*1*1- und CYP2C9*1*2-) SPMS-Patienten wurde eine scheinbare systemische Clearance (Cl/F) von 3.11 l/h geschätzt. Die Cl/F beträgt bei Probanden mit den Genotypen CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 und CYP2C9*3*3 jeweils 2.5, 1.9, 1.6 und 0.9 l/h. Die resultierende Zunahme des Siponimod-AUC betrug bei Probanden mit den Genotypen CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 und CYP2C9*3*3 im Vergleich zu denen mit dem Genotyp CYP2C9*1*1 jeweils 25, 61, 91 bzw. 285 %. Da die geschätzte scheinbare Clearance für Probanden mit dem Genotyp CYP2C9*1*2 mit derjenigen für Probanden mit dem Genotyp CYP2C9*1*1 vergleichbar war, wird eine ähnliche Siponimod-Exposition für beide Genotypen erwartet.
• -In den klinischen Studien wurden Patienten bis 61 Jahre eingeschlossen (s. «Dosierung/Anwendung).
• +In den klinischen Studien wurden Patienten bis 61 Jahre eingeschlossen (s. «Dosierung/ Anwendung).
• -Die NOAEL-Werte (no observed adverse effect levels) wurden für männliche und weibliche Ratten auf 50 bzw. 15 mg/kg/Tag und für Affen beiden Geschlechts auf 10 mg/kg/Tag festgelegt. Die Sicherheitsmargen nach AUC für systemische Effekte (Faktor 171) wurden auf Basis der Erhaltungsdosis von 2 mg/Tag berechnet.
• +Die NOAEL-Werte (no observed adverse effect levels) wurden für männliche und weibliche Ratten auf 50 bzw. 15 mg/kg/Tag und für Affen beider Geschlechter auf 10 mg/kg/Tag festgelegt. Die Sicherheitsmargen nach AUC für systemische Effekte (Faktor 171) wurden auf Basis der Erhaltungsdosis von 2 mg/Tag berechnet.
• -Nach erstmaligem Öffnen 3 Monate haltbar bei Lagerung nicht über 25°C.
• +Nach erstmaligem Öffnen 3 Monate haltbar bei Lagerung nicht über 25 °C.
• -Im Kühlschrank lagern (2°C bis 8°C).
• +Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C).
• -Juli 2022
• +Oktober 2022