• -Siponimod (als Siponimod-Fumarsäure)
• +Siponimod (als Siponimod-Fumarsäure).
• -Tablettenkern: Lactosemonohydrat, mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Glyceryldibehenat und kolloidales wasserfreies Silica
• -Eine 0.25-mg-Tablette enthält 62.2 mg Lactosemonohydrat.
• -Eine 2-mg-Tablette enthält 60.3 mg Lactosemonohydrat
• -Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Talkum, Soja Lecithin (E322), Xanthangummi
• +Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Glyceryldibehenat und kolloidales wasserfreies Silica.
• +Eine 0.25-mg-Tablette enthält 62.2 mg Lactose-Monohydrat.
• +Eine 1-mg-Tablette enthält 61.4 mg Lactose-Monohydrat.
• +Eine 2-mg-Tablette enthält 60.3 mg Lactose-Monohydrat.
• +Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Talkum, Soja Lecithin (E322), Xanthangummi.
• -Vor der Einleitung der Behandlung mit Mayzent muss der CYP2C9-Genotyp des Patienten bestimmt werden. Bei Patienten mit einem CYP2C9*3*3-Genotyp darf Mayzent nicht angewendet werden.
• -Bei Patienten mit einem CYP2C9*2*3- oder *1*3-Genotyp beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis 1 mg einmal täglich (vier Tabletten à 0.25 mg).
• -Zu anderen seltenen CYP2C9-Allelen, bei denen von einer reduzierten oder fehlenden CYP2C9-Aktivität auszugehen ist, wie insbesondere den CYP2C9-Allelen *5, *6, *8 und *11, können aufgrund fehlender Daten keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
• -Siehe auch Rubriken «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Pharmakokinetik».
• +Vor der Einleitung der Behandlung mit Mayzent muss der CYP2C9-Genotyp des Patienten bestimmt werden. Bei Patienten mit einem CYP2C9*3/*3-Genotyp darf Mayzent nicht angewendet werden. (s. «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit einem CYP2C9*2/*3 oder *1/*3-Genotyp beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis 1 mg einmal täglich (eine Tablette à 1 mg oder vier Tabletten à 0.25 mg) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Zu anderen seltenen CYP2C9-Allelen, bei denen von einer reduzierten oder fehlenden CYP2C9-Aktivität auszugehen ist, wie insbesondere den CYP2C9-Allelen *5, *6, *8 und *11, können aufgrund fehlender Daten keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden (siehe auch Rubriken «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• -Tag 6 2 mg° 1 x 2 mg° ERHALTUNG für CYP2C9 Genotypen *1*1, *1*2 oder *2*2
• +Tag 6 2 mg° 1 x 2 mg° ERHALTUNG für CYP2C9-Genotypen *1/*1, *1/*2 oder *2/*2
• -°Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 1 mg (4 x 0.25 mg) täglich für Patienten mit CYP2C9 *2*3- oder *1*3-Genotyp. Die Patientensicherheit wird durch eine zusätzliche Exposition von 0.25 mg an Tag 5 nicht beeinträchtigt.
• +° Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 1 mg (1 x 1 mg oder 4 x 0.25 mg) täglich für Patienten mit CYP2C9*2/*3 oder *1/*3-Genotyp. Die Patientensicherheit wird durch eine zusätzliche Exposition von 0.25 mg an Tag 5 nicht beeinträchtigt.
• -·Vorgeschichte einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie oder Kryptokokkenmeningitis
• +·Vorgeschichte einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) oder Kryptokokkenmeningitis
• -·Patienten mit homozygotem Genotyp CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3)
• +·Patienten mit homozygotem Genotyp CYP2C9*3 (CYP2C9*3/*3)
• -Vor Behandlungseinleitung von Mayzent sollte ein aktuelles (d.h. nicht älter als 6 Monate oder nach Absetzen der vorherigen Therapie erstelltes) grosses Blutbild vorliegen. Zusätzlich wird empfohlen, das grosse Blutbild auch regelmässig während der Behandlung zu kontrollieren: Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl < 0.2 x 109/l sollte die Dosis auf 1 mg reduziert werden, weil in klinischen Studien die Siponimod-Dosis bei Patienten mit einer Gesamtlymphozytenzahl < 0.2 x 109/l reduziert wurde. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl von < 0.2 x 109/l bei Patienten, die bereits eine Dosis von 1 mg Siponimod erhalten, sollte die Behandlung pausiert werden, bis der Wert 0.6 x 109/l erreicht ist. Dann kann ein erneuter Behandlungsbeginn mit Siponimod in Erwägung gezogen werden.
• +Vor Behandlungseinleitung von Mayzent sollte ein aktuelles (d.h. nicht älter als 6 Monate oder nach Absetzen der vorherigen Therapie erstelltes) grosses Blutbild vorliegen. Zusätzlich wird empfohlen, das grosse Blutbild 3 bis 4 Monate nach Beginn der Behandlung und danach mindestens jährlich sowie bei Anzeichen einer Infektion zu kontrollieren. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl < 0.2 x 109/l sollte die Dosis auf 1 mg reduziert werden, weil in klinischen Studien die Siponimod-Dosis bei Patienten mit einer Gesamtlymphozytenzahl < 0.2 x 109/l reduziert wurde. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl von < 0.2 x 109/l bei Patienten, die bereits eine Dosis von 1 mg Siponimod erhalten, sollte die Behandlung pausiert werden, bis der Wert 0.6 x 109/l erreicht ist. Dann kann ein erneuter Behandlungsbeginn mit Siponimod in Erwägung gezogen werden.
• -Im Entwicklungsprogramm wurden keine Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) für Mayzent gemeldet, jedoch wurden für einen anderen S1P-Rezeptormodulator Fälle einer PML berichtet. Ärzte sollten sorgsam auf klinische Symptome oder Magnetresonanztomograhie-Befunde achten, die auf eine PML hinweisen könnten. Bei Verdacht auf PML sollte die Behandlung mit Mayzent bis zum Ausschluss einer PML ausgesetzt werden. Bei bestätigter PML muss umgehend eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Eine spätere Wiederaufnahme der Therapie mit Mayzent ist bei gesicherter PML kontraindiziert (s. Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) wurden für S1P-Rezeptormodulatoren, einschliesslich Mayzent, und andere MS-Therapien gemeldet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Ärzte sollten sorgsam auf klinische Symptome oder Magnetresonanztomographie-Befunde achten, die auf eine PML hinweisen könnten. Bei Verdacht auf PML sollte die Behandlung mit Mayzent bis zum Ausschluss einer PML ausgesetzt werden. Bei bestätigter PML muss umgehend eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Eine spätere Wiederaufnahme der Therapie mit Mayzent ist bei gesicherter PML kontraindiziert (s. Rubrik «Kontraindikationen»).
• -In der Studie A2304 war das Basalzellkarzinom (BCC) das häufigste Neoplasma und wurde mit einer ähnlichen Häufigkeit in der Behandlungsgruppe, die Siponimod 2 mg erhielt (1.1 %, 12 Patienten), und in der Placebo-Gruppe (1.3 %, 7 Patienten) berichtet. Die Häufigkeit von Plattenepithelzellkarzinomen (SCC) war in der Studie A2304 bei Mayzent-behandelten Patienten und Placebo-Patienten gleich (0.2%). In einer Langzeitstudie wurde eine leichte Zunahme der Inzidenz für BCC und SCC bei längerer Einnahme beobachtet.
• +In der Studie A2304 war das Basalzellkarzinom (BCC) das häufigste Neoplasma und wurde mit einer ähnlichen Häufigkeit in der Behandlungsgruppe, die Siponimod 2 mg erhielt (1.1 %, 12 Patienten), und in der Placebo-Gruppe (1.3 %, 7 Patienten) berichtet. Die Häufigkeit von Plattenepithelzellkarzinomen (SCC) war in der Studie A2304 bei Mayzent-behandelten Patienten und Placebo-Patienten gleich (0.2 %). In einer Langzeitstudie wurde eine leichte Zunahme der Inzidenz für BCC und SCC bei längerer Einnahme beobachtet.
• -Vor Beginn der Behandlung mit Mayzent muss der CYP2C9-Genotyp der Patienten bestimmt werden, um deren CYP2C9-Metabolisierungsstatus zu bestimmen (s. auch «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Patienten, die homozygote Träger des CYP2C9*3 Genotyps (CYP2C9*3*3) (ca. 0,3 bis 0,4% der kaukasischen Bevölkerung, seltener in anderen Ethnien) sind, dürfen nicht mit Mayzent behandelt werden, da die Anwendung von Mayzent bei diesen Patienten zu deutlich erhöhten Siponimod-Plasmaspiegeln führt (s. auch «Pharmakokinetik» und «Kontraindikationen»).
• -Die empfohlene Erhaltungsdosis für Träger der Genotypen CYP2C9*2*3 (1,4 – 1,7 % der Bevölkerung) und CYP2C9*1*3 (9 – 12 % der Bevölkerung) beträgt 1 mg Mayzent einmal täglich zur Vermeidung einer erhöhten Exposition gegenüber Siponimod (s. auch «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Die Auswirkungen anderer Varianten als *2 und *3 auf die Pharmakokinetik von Siponimod wurden bislang nicht untersucht. Obwohl keine Untersuchungen zum Einfluss der selteneren Allele CYP2C9*5, -*6, -*8 und -*11 auf den Siponimod-Metabolismus durchgeführt wurden, können aufgrund der Verringerung oder eines Verlustes der Enzymaktivität bei Trägern dieser CYP2C9-Polymorphismen erhöhte Siponimod-Spiegel nicht ausgeschlossen werden (siehe auch «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»). Die Gesamthäufigkeit der vier Allele *5, *6, *8 und *11 beträgt 10 % unter Afrikanern/Afrika-Stämmigen, 2 % unter Hispanics und <0.4% unter Kaukasiern und Asiaten. Aufgrund der ungenügenden Datenlage können für diese Genotypen aber bislang keine Empfehlungen hinsichtlich einer Dosisanpassung gemacht werden.
• -Bei heterozygoten Anlageträger der CYP2C9-Allele *2 und *3, die sich durch einen reduzierten CYP2C9-Metabolismus auszeichnen, wurden in klinischen Studien unter einer nicht angepassten Tagesdosis von 2 mg Siponimod bislang keine spezifischen und signifikanten klinischen Symptome einer akuten Toxizität beobachtet. Nach Langzeitexposition kam es zu einem geringen Anstieg der Häufigkeit von Makulaödemen (siehe auch «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»). Es ist jedoch unklar, ob diese Unterschiede mit einer erhöhten Siponimod-Exposition zusammenhängen.
• +Vor Beginn der Behandlung mit Mayzent muss der CYP2C9-Genotyp der Patienten bestimmt werden, um deren CYP2C9-Metabolisierungsstatus zu bestimmen (s. auch «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Patienten, die homozygote Träger des CYP2C9*3-Genotyps (CYP2C9*3/*3) (ca. 0.3 bis 0.4 % der kaukasischen Bevölkerung, seltener in anderen Ethnien) sind, dürfen nicht mit Mayzent behandelt werden, da die Anwendung von Mayzent bei diesen Patienten zu deutlich erhöhten Siponimod-Plasmaspiegeln führt (s. auch «Pharmakokinetik» und «Kontraindikationen»).
• +Die empfohlene Erhaltungsdosis für Träger der Genotypen CYP2C9*2/*3 (1.4 – 1.7 % der Bevölkerung) und CYP2C9*1/*3 (9 – 12 % der Bevölkerung) beträgt 1 mg Mayzent einmal täglich zur Vermeidung einer erhöhten Exposition gegenüber Siponimod (s. auch «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Auswirkungen anderer Varianten als *2 und *3 auf die Pharmakokinetik von Siponimod wurden bislang nicht untersucht. Obwohl keine Untersuchungen zum Einfluss der selteneren Allele CYP2C9 *5, *6, *8 und *11 auf den Siponimod-Metabolismus durchgeführt wurden, können aufgrund der Verringerung oder eines Verlustes der Enzymaktivität bei Trägern dieser CYP2C9-Polymorphismen erhöhte Siponimod-Spiegel nicht ausgeschlossen werden (siehe auch «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»). Die Gesamthäufigkeit der vier Allele *5, *6, *8 und *11 beträgt 10 % unter Afrikanern/Afrika-Stämmigen, 2 % unter Hispanics und < 0.4 % unter Kaukasiern und Asiaten. Aufgrund der ungenügenden Datenlage können für diese Genotypen aber bislang keine Empfehlungen hinsichtlich einer Dosisanpassung gemacht werden.
• +Bei heterozygoten Anlageträgern der CYP2C9-Allele *2 und *3, die sich durch einen reduzierten CYP2C9-Metabolismus auszeichnen, wurden in klinischen Studien unter einer nicht angepassten Tagesdosis von 2 mg Siponimod bislang keine spezifischen und signifikanten klinischen Symptome einer akuten Toxizität beobachtet. Nach Langzeitexposition kam es zu einem geringen Anstieg der Häufigkeit von Makulaödemen (siehe auch «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»). Es ist jedoch unklar, ob diese Unterschiede mit einer erhöhten Siponimod-Exposition zusammenhängen.
• -Die Genotypen CYP2C9*5, *6, *8 und *11 gehen ebenfalls mit einem teilweisen bis vollständigen Verlust der CYP2C9-Enzymaktivität einher. Pharmakokinetische Untersuchungen zu diesen Polymorphismen wurden bislang nicht durchgeführt. Allerdings wurden bei Trägern dieser Genotypen erhöhte Spiegel anderer CYP2C9-Substrate, wie Phenytoin oder Warfarin, mit der Notwendigkeit einer Dosisanpassung dieser Substrate beobachtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).
• +Die Genotypen CYP2C9 *5, *6, *8 und *11 gehen ebenfalls mit einem teilweisen bis vollständigen Verlust der CYP2C9-Enzymaktivität einher. Pharmakokinetische Untersuchungen zu diesen Polymorphismen wurden bislang nicht durchgeführt. Allerdings wurden bei Trägern dieser Genotypen erhöhte Spiegel anderer CYP2C9-Substrate, wie Phenytoin oder Warfarin, mit der Notwendigkeit einer Dosisanpassung dieser Substrate beobachtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol (dualer moderater CYP2C9/CYP3A4-Inhibitor) 200 mg täglich bei Steady-State und eine Einzeldosis von Siponimod 4 mg bei gesunden Probanden mit einem CYP2C9*1*1-Genotyp führte zu einer Verdoppelung der Fläche unter der Kurve (AUC) von Siponimod. Gemäss der Bewertung des Wirkstoffwechselwirkungspotenzials von Medikamenten durch physiologie-basierte pharmakokinetische (PBPK)-Modelle wird für CYP2C9*1*1-, *1*2-, *1*3- und *2*3-Genotypen mit jeder Art von CYP3A4- und CYP2C9-Inhibitoren, ein maximal 2-facher Anstieg der AUC von Siponimod erwartet. Bei CYP2C9*2*2-Patienten wird in Gegenwart von moderaten CYP2C9/CYP3A4-Inhibitoren ein 2.7-facher Anstieg der AUC von Siponimod erwartet. Daten zu Interaktionen mit CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitoren stehen bislang für andere CYP2C9-Genotypen mit reduzierter oder fehlender CYP2C9-Aktivität nicht zur Verfügung.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol (dualer moderater CYP2C9/CYP3A4-Inhibitor) 200 mg täglich bei Steady-State und eine Einzeldosis von Siponimod 4 mg bei gesunden Probanden mit einem CYP2C9*1/*1-Genotyp führte zu einer Verdoppelung der Fläche unter der Kurve (AUC) von Siponimod. Gemäss der Bewertung des Wirkstoffwechselwirkungspotenzials von Medikamenten durch physiologie-basierte pharmakokinetische (PBPK)-Modelle wird für CYP2C9*1/*1, *1/*2, *1/*3 und *2/*3-Genotypen mit jeder Art von CYP3A4- und CYP2C9-Inhibitoren, ein maximal 2-facher Anstieg der AUC von Siponimod erwartet. Bei CYP2C9*2/*2-Patienten wird in Gegenwart von moderaten CYP2C9/CYP3A4-Inhibitoren ein 2.7-facher Anstieg der AUC von Siponimod erwartet. Daten zu Interaktionen mit CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitoren stehen bislang für andere CYP2C9-Genotypen mit reduzierter oder fehlender CYP2C9-Aktivität nicht zur Verfügung.
• -Vorsicht ist auch geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Mayzent mit mässigen CYP3A4-Induktoren (z.B. Modafinil) oder starken CYP3A4-Induktoren bei Patienten mit CYP2C9*1*3 oder *2*3-Genotyp, bei denen eine Dosisanpassung empfohlen wird (s. «Dosierungsempfehlungen»). Daten zu Interaktionen mit CYP2C9- und CYP3A4-Induktoren stehen bislang für andere CYP2C9-Genotypen mit reduzierter oder fehlender CYP2C9-Aktivität nicht zur Verfügung.
• -Gemäss klinischen Studien zu Arzneimittelwirkungen und In-silico-Tests (Physiologie-basierte Pharmakokinetik) wird erwartet, dass starke CYP3A4- / mässige CYP2C9-Induktoren (z.B. Carbamazepin) und mässige CYP3A4-Induktoren (z.B. Modafinil) die Siponimod-Exposition um bis zu 76 % bzw. bis zu 51 % reduzieren.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Siponimod 2 mg täglich und Rifampicin 600 mg täglich (starker CYP3A4- und mässiger CYP2C9-Induktor) verringerte die AUCtau,ss und Cmax,ss von Siponimod um 57 % bzw. 45 % bei Patienten mit CYP2C9*1*1-Genotyp.
• +Vorsicht ist auch geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Mayzent mit mässigen CYP3A4-Induktoren (z.B. Modafinil) oder starken CYP3A4-Induktoren bei Patienten mit CYP2C9*1/*3 oder *2/*3-Genotyp, bei denen eine Dosisanpassung empfohlen wird (s. «Dosierungsempfehlungen»). Daten zu Interaktionen mit CYP2C9- und CYP3A4-Induktoren stehen bislang für andere CYP2C9-Genotypen mit reduzierter oder fehlender CYP2C9-Aktivität nicht zur Verfügung.
• +Gemäss klinischen Studien zu Arzneimittelwirkungen und In-silico-Tests (Physiologie-basierte Pharmakokinetik) wird erwartet, dass starke CYP3A4- /mässige CYP2C9-Induktoren (z.B. Carbamazepin) und mässige CYP3A4-Induktoren (z.B. Modafinil) die Siponimod-Exposition um bis zu 76 % bzw. bis zu 51 % reduzieren.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Siponimod 2 mg täglich und Rifampicin 600 mg täglich (starker CYP3A4- und mässiger CYP2C9-Induktor) verringerte die AUCtau,ss und Cmax,ss von Siponimod um 57 % bzw. 45 % bei Patienten mit CYP2C9*1/*1-Genotyp.
• -Basierend auf in vitro Daten wird keine Hemmwirkung von Siponimod und seinen Metaboliten (M17 und M3) auf die Aufnahme gleichzeitig angewendeter Arzneimittel und/oder biologischer Wirkstoffeerwartet, die von OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2 transportiert werden. Es wird davon ausgegangen, dass bei therapeutischen Konzentrationen auch keine Hemmung des Efflux gleichzeitig angewendeter Arzneimittel und/oder biologischer Wirkstoffe erfolgt, die von BCRP, BSEP, MATE1, MATE2K oder über P-gp transportiert werden.
• +Basierend auf in vitro Daten wird keine Hemmwirkung von Siponimod und seinen Metaboliten (M17 und M3) auf die Aufnahme gleichzeitig angewendeter Arzneimittel und/oder biologischer Wirkstoffe erwartet, die von OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2 transportiert werden. Es wird davon ausgegangen, dass bei therapeutischen Konzentrationen auch keine Hemmung des Efflux gleichzeitig angewendeter Arzneimittel und/oder biologischer Wirkstoffe erfolgt, die von BCRP, BSEP, MATE1, MATE2K oder über P-gp transportiert werden.
• -Während und bis zu 4 Wochen nach der Behandlung mit Mayzent kann die Wirksamkeit von Impfungen beeinträchtigt sein. Es wird nicht davon ausgegangen, dass die Wirksamkeit einer Impfung beeinträchtigt wird, wenn die Siponimod-Behandlung 1 Woche vor und bis 4 Wochen nach der Impfung unterbrochen wird (siehe «Wiederaufnahme der Erhaltungstherapie nach Behandlungsunterbrechung»). In einer speziellen Phase-I-Studie mit gesunden Freiwilligen zeigten sich nach maximal 10-tägiger Vorbehandlung mit Siponimod bei Fortführung der Gabe oder während einer kürzeren Behandlungspause von 10 Tagen vor bis 14 Tage nach der Impfung etwa 15 bis 30% niedrige Ansprechraten auf einen quadrivalenten Influenza-Impfstoff im Vergleich zu Placebo, während sich die Ansprechraten einer PPV-23-Impfung durch die gleichzeitige Behandlung mit Siponimod nicht signifikant gegenüber Placebo veränderten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Während und bis zu 4 Wochen nach der Behandlung mit Mayzent kann die Wirksamkeit von Impfungen beeinträchtigt sein. Es wird nicht davon ausgegangen, dass die Wirksamkeit einer Impfung beeinträchtigt wird, wenn die Siponimod-Behandlung 1 Woche vor und bis 4 Wochen nach der Impfung unterbrochen wird (siehe «Wiederaufnahme der Erhaltungstherapie nach Behandlungsunterbrechung»). In einer speziellen Phase-I-Studie mit gesunden Freiwilligen zeigten sich nach maximal 10-tägiger Vorbehandlung mit Siponimod bei Fortführung der Gabe oder während einer kürzeren Behandlungspause von 10 Tagen vor bis 14 Tage nach der Impfung etwa 15 bis 30 % niedrige Ansprechraten auf einen quadrivalenten Influenza-Impfstoff im Vergleich zu Placebo, während sich die Ansprechraten einer PPV-23-Impfung durch die gleichzeitige Behandlung mit Siponimod nicht signifikant gegenüber Placebo veränderten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Wirksamkeit der untersuchten oralen Kontrazeptiva (Kombination aus Ethinylestradiol und Levonorgestrel) wurde unter Behandlung mit Siponimod aufrechterhalten. Siponimod zeigte keinerlei Einfluss auf die Pharmakodynamik der Kontrazeptiva (Estradiol, Progesteron; FSH, LH, Follikelgrösse, Hoogland score, SHBG). Im Vergleich zur alleinigen Gabe von oralen Kontrazeptiva erhöhte die gleichzeitige Gabe von Siponimod für Levonorgestrel die Fläche unter der Kurve während der Dosierung (AUCtau) um das 1.29-fache (geometric mean ratio (GMR): 1.29, 90% CI: 1.24-1.34) und die maximale Plasmakonzentration im Gleichgewicht (Cmax.ss) um das 1.18-fache (GMR: 1.18, 90% CI: 1.11-1.26). Siponimod beeinflusst die Pharmakokinetik von Ethinylestradiol nicht (AUCtau GMR: 1.00, 90% CI: 0.96-1.05; Cmax,ss GMR: 1.02, 90%:0.96-1.08).
• +Die Wirksamkeit der untersuchten oralen Kontrazeptiva (Kombination aus Ethinylestradiol und Levonorgestrel) wurde unter Behandlung mit Siponimod aufrechterhalten. Siponimod zeigte keinerlei Einfluss auf die Pharmakodynamik der Kontrazeptiva (Estradiol, Progesteron; FSH, LH, Follikelgrösse, Hoogland score, SHBG). Im Vergleich zur alleinigen Gabe von oralen Kontrazeptiva erhöhte die gleichzeitige Gabe von Siponimod für Levonorgestrel die Fläche unter der Kurve während der Dosierung (AUCtau) um das 1.29-fache (geometric mean ratio (GMR): 1.29, 90 % CI: 1.24-1.34) und die maximale Plasmakonzentration im Gleichgewicht (Cmax.ss) um das 1.18-fache (GMR: 1.18, 90 % CI: 1.11-1.26). Siponimod beeinflusst die Pharmakokinetik von Ethinylestradiol nicht (AUCtau GMR: 1.00, 90 % CI: 0.96-1.05; Cmax,ss GMR: 1.02, 90 %: 0.96-1.08).
• -In der klinischen Phase 3 Studie A2304 wurden 1'651 SPMS-Patienten im Verhältnis 2:1 für den Erhalt von Mayzent 2 mg einmal täglich oder Placebo randomisiert. Die mediane Behandlungsdauer betrug 18 Monate (Bereich 0 bis 37 Monate). Zum Zeitpunkt der Zulassung sind Langzeitsicherheitsdaten sehr limitiert. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Siponimod 2 mg sind Kopfschmerzen (15.2%) und Hypertonie (12.6%).
• +In der klinischen Phase 3 Studie A2304 wurden 1'651 SPMS-Patienten im Verhältnis 2:1 für den Erhalt von Mayzent 2 mg einmal täglich oder Placebo randomisiert. Die mediane Behandlungsdauer betrug 18 Monate (Bereich 0 bis 37 Monate). Zum Zeitpunkt der Zulassung sind Langzeitsicherheitsdaten sehr limitiert. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Siponimod 2 mg sind Kopfschmerzen (15.2 %) und Hypertonie (12.6 %).
• -Für jede Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Zusätzlich basiert die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf den folgenden Häufigkeitsdefinitionen gemäss Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000).
• -
• +Für jede Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Zusätzlich basiert die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf den folgenden Häufigkeitsdefinitionen gemäss Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Gelegentlich Kryptokokkenmeningitis *#
• +Selten Progressive multifokale Leukenzephalopathie *#
• +
• -Häufig Melanozytärer Nävus#
• -Häufig Basalzellkarzinom*#
• +Häufig Melanozytärer Nävus# Basalzellkarzinom*#
• -In der Studie A2304 war die Gesamtinfektionsrate bei Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose (SPMS) zwischen den Patienten, die Siponimod erhielten und denen, die Placebo erhielten, vergleichbar (49.0 % vs. 49.1 %). Allerdings wurde ein Anstieg der Herpes-Zoster-Infektionen unter Siponimod (2.5 %) im Vergleich zu Placebo (0.7 %) berichtet. Bei chronischer Exposition wurde kein weiterer Anstieg der Inzidenzrate (IR) für Varizella-Zoster-Infektionen beobachtet. Unter einer Therapie mit Mayzent wurden auch Fälle einer durch das Varizella-Zoster-Virus verursachten Meningitis oder Meningoenzephalitis berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Mit Mayzent wurden Fälle von Kryptokokkenmeningitis berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
• +In der Studie A2304 war die Gesamtinfektionsrate bei Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose (SPMS) zwischen den Patienten, die Siponimod erhielten und denen, die Placebo erhielten, vergleichbar (49.0 % vs. 49.1 %). Allerdings wurde ein Anstieg der Herpes-Zoster-Infektionen unter Siponimod (2.5 %) im Vergleich zu Placebo (0.7 %) berichtet. Bei chronischer Exposition wurde kein weiterer Anstieg der Inzidenzrate (IR) für Varizella-Zoster-Infektionen beobachtet. Unter einer Therapie mit Mayzent wurden auch Fälle einer durch das Varizella-Zoster-Virus verursachten Meningitis oder Meningoenzephalitis, berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Unter Mayzent wurden Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) und Kryptokokkenmeningitis berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
• -In der klinischen Phase-3-Studie bei Patienten mit SPMS wurde Hypertonie häufiger bei Patienten unter Siponimod (12.6 %) als unter Placebo (9.0 %) gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +In der klinischen Phase-3-Studie bei Patienten mit SPMS wurde Hypertonie häufiger bei Patienten unter Siponimod (12.6 %) als unter Placebo (9.0 %) gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei andauernder täglicher Gabe nimmt die Lymphozytenzahl kontinuierlich ab und erreicht einen medianen Minimalwert (90% KI) von ungefähr 0.560 (0.271 bis 1.08) Zellen/nl bei einem typischen, nicht aus Japan stammenden CYP2C9*1*1- oder CYP2C9*1*2 Patienten mit SPMS, was einer Verringerung von 20 bis 30 % gegenüber dem Ausgangswert entspricht. Bei täglicher Einnahme werden niedrige Lymphozytenzahlen aufrechterhalten.
• +Bei andauernder täglicher Gabe nimmt die Lymphozytenzahl kontinuierlich ab und erreicht einen medianen Minimalwert (90 % KI) von ungefähr 0.560 (0.271 bis 1.08) Zellen/nl bei einem typischen, nicht aus Japan stammenden CYP2C9*1/*1 oder CYP2C9*1/*2-Patienten mit SPMS, was einer Verringerung von 20 bis 30 % gegenüber dem Ausgangswert entspricht. Bei täglicher Einnahme werden niedrige Lymphozytenzahlen aufrechterhalten.
• -In dieser Studie wurden 1 '651 Patienten auf entweder den Erhalt von Mayzent 2 mg (N = 1'105) oder Placebo (N = 546) randomisiert; 82 % der mit Mayzent behandelten Patienten und 78 % der mit Placebo behandelten Patienten schlossen die Studie ab. Das mediane Alter betrug 49.0 Jahre, die mediane Krankheitsdauer 16.0 Jahre und der mediane EDSS-Score 6.0 zu Studienbeginn; 64 % der Patienten hatten in den 2 Jahren vor Studienbeginn keine Schübe und 76 % hatten keine Gadolinium (Gd)-anreichernden Läsionen auf ihrem Ausgangs-MRT-Scan; 78 % der Patienten waren zuvor mit einer Therapie für ihre MS behandelt worden.
• +In dieser Studie wurden 1'651 Patienten auf entweder den Erhalt von Mayzent 2 mg (N = 1'105) oder Placebo (N = 546) randomisiert; 82 % der mit Mayzent behandelten Patienten und 78 % der mit Placebo behandelten Patienten schlossen die Studie ab. Das mediane Alter betrug 49.0 Jahre, die mediane Krankheitsdauer 16.0 Jahre und der mediane EDSS-Score 6.0 zu Studienbeginn; 64 % der Patienten hatten in den 2 Jahren vor Studienbeginn keine Schübe und 76 % hatten keine Gadolinium (Gd)-anreichernden Läsionen auf ihrem Ausgangs-MRT-Scan; 78 % der Patienten waren zuvor mit einer Therapie für ihre MS behandelt worden.
• -Tabelle 3 Klinische und MRT-Ergebnisse der Studie A2304
• +Tabelle 3: Klinische und MRT-Ergebnisse der Studie A2304
• -Risikoreduktion1 26 % [(p = 0.0058)]6
• +Risikoreduktion1 26 % [(p = 0.0058)] 6
• -Verringerung der Rate2 55 % [(p < 0.0001)]6
• +Verringerung der Rate2 55 % [(p < 0.0001)] 6
• -Unterschied bei der prozentualen Veränderung des Gehirnvolumens 0.152 % [(p = 0.0002)]6
• +Unterschied bei der prozentualen Veränderung des Gehirnvolumens 0.152 % [(p = 0.0002)] 6
• -Verringerung der Rate 86 % [(p < 0.0001)]6
• +Verringerung der Rate 86 % [(p < 0.0001)] 6
• -Risikoreduktion1 25 % [(p = 0.0163)]6
• +Risikoreduktion1 25 % [(p = 0.0163)] 6
• -In der Subgruppe der Patienten (47.1%, n = 779) mit Krankheitsaktivität (definiert als Patienten mit Schub in den 2 Jahren vor der Studie und/oder Vorhandensein von Gd-verstärkenden T1-Läsionen zu Studienbeginn) waren die Baseline-Eigenschaften ähnlich der Gesamtpopulation. Das mediane Alter betrug 47 Jahre, die mediane Krankheitsdauer 15 Jahre und der mediane EDSS-Wert zu Studienbeginn 6.0 (s. «Pharmakokinetik»).
• +In der Subgruppe der Patienten (47.1 %, n = 779) mit Krankheitsaktivität (definiert als Patienten mit Schub in den 2 Jahren vor der Studie und/oder Vorhandensein von Gd-verstärkenden T1-Läsionen zu Studienbeginn) waren die Baseline-Eigenschaften ähnlich der Gesamtpopulation. Das mediane Alter betrug 47 Jahre, die mediane Krankheitsdauer 15 Jahre und der mediane EDSS-Wert zu Studienbeginn 6.0 (s. «Pharmakokinetik»).
• -In der Subgruppe der Patienten (n=827) ohne Anzeichen oder Symptome von Krankheitsaktivität (definiert als Patienten ohne Schub in den 2 Jahren vor der Studie und ohne Vorhandensein von Kontrastmittel anreichernden T1-Läsionen zu Studienbeginn), waren die Auswirkungen auf die nach 3 und 6 Monaten bestätigte Behinderungsprogression gering (die Risikoreduktionen betrugen 7 bzw. 13%).
• +In der Subgruppe der Patienten (n=827) ohne Anzeichen oder Symptome von Krankheitsaktivität (definiert als Patienten ohne Schub in den 2 Jahren vor der Studie und ohne Vorhandensein von Kontrastmittel anreichernden T1-Läsionen zu Studienbeginn), waren die Auswirkungen auf die nach 3 und 6 Monaten bestätigte Behinderungsprogression gering (die Risikoreduktionen betrugen 7 bzw. 13 %).
• -Bei Patienten, die homozygot für das CYP2C9*3-Allel sind (CYP2C9*3*3-Genotyp), ist die Behandlung mit Mayzent kontraindiziert (s. «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Die Anwendung von Mayzent bei diesen Patienten führt zu deutlich erhöhten Siponimod-Plasmaspiegeln. Die empfohlene Erhaltungsdosis von Mayzent beträgt 1 mg täglich bei Patienten mit dem CYP2C9*2*3- oder *1*3-Genotyp, um eine erhöhte Exposition gegenüber Siponimod zu vermeiden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Es gibt weitere, weniger häufiger vorkommende Polymorphismen für CYP2C9. Die Pharmakokinetik von Siponimod wurde bei Trägern dieser Genotypen nicht untersucht. Einige dieser Polymorphismen, insbesondere die Allele *5, *6, *8 und *11, sind ebenfalls mit einer verminderten oder fehlenden Enzymfunktion verbunden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Nach einer Einzeldosis von 0.25 mg Siponimod waren AUCinf und AUClast bei Probanden mit den Genotypen CYP2C9*2*3 und CYP2C9*3*3 etwa 2- bzw. 4-fach höher, während es im Vergleich zu Extensivmetabolisierern (CYP2C9*1*1) nur einen geringen Anstieg von 21 % bzw. 16 % gab. Die mittlere Halbwertszeit wurde bei CYP2C9*2*3 und CYP2C9*3*3-Trägern verlängert (51 h bzw. 126 h).
• -Nach mehrfacher oraler Gabe von Siponimod an CYP2C9-extensivmetabolisierenden (CYP2C9*1*1- und CYP2C9*1*2-) SPMS-Patienten wurde eine scheinbare systemische Clearance (Cl/F) von 3.11 l/h geschätzt. Die Cl/F beträgt bei Probanden mit den Genotypen CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 und CYP2C9*3*3 jeweils 2.5, 1.9, 1.6 und 0.9 l/h. Die resultierende Zunahme des Siponimod-AUC betrug bei Probanden mit den Genotypen CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 und CYP2C9*3*3 im Vergleich zu denen mit dem Genotyp CYP2C9*1*1 jeweils 25, 61, 91 bzw. 285 %. Da die geschätzte scheinbare Clearance für Probanden mit dem Genotyp CYP2C9*1*2 mit derjenigen für Probanden mit dem Genotyp CYP2C9*1*1 vergleichbar war, wird eine ähnliche Siponimod-Exposition für beide Genotypen erwartet.
• +Bei Patienten, die homozygot für das CYP2C9*3-Allel sind (CYP2C9*3/*3-Genotyp), ist die Behandlung mit Mayzent kontraindiziert (s. «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Die Anwendung von Mayzent bei diesen Patienten führt zu deutlich erhöhten Siponimod-Plasmaspiegeln. Die empfohlene Erhaltungsdosis von Mayzent beträgt 1 mg täglich bei Patienten mit dem CYP2C9*2/*3 oder *1/*3-Genotyp, um eine erhöhte Exposition gegenüber Siponimod zu vermeiden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Es gibt weitere, weniger häufiger vorkommende Polymorphismen für CYP2C9. Die Pharmakokinetik von Siponimod wurde bei Trägern dieser Genotypen nicht untersucht. Einige dieser Polymorphismen, insbesondere die Allele *5, *6, *8 und *11, sind ebenfalls mit einer verminderten oder fehlenden Enzymfunktion verbunden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Nach einer Einzeldosis von 0.25 mg Siponimod waren AUCinf und AUClast bei Probanden mit den Genotypen CYP2C9*2/*3 und CYP2C9*3/*3 etwa 2- bzw. 4-fach höher, während es im Vergleich zu Extensivmetabolisierern (CYP2C9*1/*1) nur einen geringen Anstieg von 21 % bzw. 16 % gab. Die mittlere Halbwertszeit wurde bei CYP2C9*2/*3 und CYP2C9*3/*3-Trägern verlängert (51 h bzw. 126 h).
• +Nach mehrfacher oraler Gabe von Siponimod an CYP2C9-extensivmetabolisierenden (CYP2C9*1/*1 und CYP2C9*1/*2) SPMS-Patienten wurde eine scheinbare systemische Clearance (Cl/F) von 3.11 l/h geschätzt. Die Cl/F beträgt bei Probanden mit den Genotypen CYP2C9*2/*2, CYP2C9*1/*3, CYP2C9*2/*3 und CYP2C9*3/*3 jeweils 2.5, 1.9, 1.6 und 0.9 l/h. Die resultierende Zunahme des Siponimod-AUC betrug bei Probanden mit den Genotypen CYP2C9*2/*2, CYP2C9*1/*3, CYP2C9*2/*3 und CYP2C9*3/*3 im Vergleich zu denen mit dem Genotyp CYP2C9 *1/*1 jeweils 25, 61, 91 bzw. 285 %. Da die geschätzte scheinbare Clearance für Probanden mit dem Genotyp CYP2C9*1/*2 mit derjenigen für Probanden mit dem Genotyp CYP2C9*1/*1 vergleichbar war, wird eine ähnliche Siponimod-Exposition für beide Genotypen erwartet.
• -Bei Patienten mit leichter, mittlerer oder schwerer Niereninsuffizienz sind keine Anpassungen der Siponimod-Dosis erforderlich. Die mittlere Halbwertszeit und Cmax von Siponimod (gesamt und ungebunden) waren zwischen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und gesunden Probanden vergleichbar. Die gesamten und ungebundenen AUCs waren im Vergleich zu gesunden Probanden nur geringfügig erhöht (um 23 bis 33 %). Die Auswirkungen von terminaler Nierenerkrankung oder Hämodialyse auf die Pharmakokinetik von Siponimod wurden nicht untersucht. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung (>99.9 %) von Siponimod wird nicht erwartet, dass die Hämodialyse die gesamte oder ungebundene Siponimodkonzentration verändert, und es werden keine Dosisanpassungen aufgrund dieser Überlegungen erwartet.
• +Bei Patienten mit leichter, mittlerer oder schwerer Niereninsuffizienz sind keine Anpassungen der Siponimod-Dosis erforderlich. Die mittlere Halbwertszeit und Cmax von Siponimod (gesamt und ungebunden) waren zwischen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und gesunden Probanden vergleichbar. Die gesamten und ungebundenen AUCs waren im Vergleich zu gesunden Probanden nur geringfügig erhöht (um 23 bis 33 %). Die Auswirkungen von terminaler Nierenerkrankung oder Hämodialyse auf die Pharmakokinetik von Siponimod wurden nicht untersucht. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung (> 99.9 %) von Siponimod wird nicht erwartet, dass die Hämodialyse die gesamte oder ungebundene Siponimodkonzentration verändert, und es werden keine Dosisanpassungen aufgrund dieser Überlegungen erwartet.
• -Die NOAEL-Werte (no observed adverse effect levels) wurden für männliche und weibliche Ratten auf 50 bzw. 15 mg/kg/Tag und für Affen beider Geschlechter auf 10 mg/kg/Tag festgelegt. Die Sicherheitsmargen nach AUC für systemische Effekte (Faktor 171) wurden auf Basis der Erhaltungsdosis von 2 mg/Tag berechnet.
• +Die NOAEL-Werte (no observed adverse effect levels) wurden für männliche und weibliche Ratten auf 50 bzw. 15 mg/kg/Tag und für Affen beiden Geschlechts auf 10 mg/kg/Tag festgelegt. Die Sicherheitsmargen nach AUC für systemische Effekte (Faktor 171) wurden auf Basis der Erhaltungsdosis von 2 mg/Tag berechnet.
• +Packung mit 28 Filmtabletten à 1 mg (B)
• +
• -Februar 2023
• +Juli 2023