• -Wirkstoff: Travoprostum, Timololi maleas.
• -Hilfsstoffe: Conserv.: Benzalkonii chloridum; Excipiens ad solutionem.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 ml Augentropfen enthält:
• -40 µg Travoprost und 5 mg Timolol (als Timolol Maleat).
• +Wirkstoff:
• +Travoprostum, Timololi maleas.
• +Hilfsstoffe:
• +Conserv.: Benzalkonii chloridum; Excipiens ad solutionem.
• -Anwendung bei Erwachsenen einschliesslich älteren Patienten:
• +Erwachsene einschliesslich ältere Patienten
• -Wird mehr als ein topisches ophthalmisches Arzneimittel verabreicht, müssen die einzelnen Anwendungen mindestens 5 Minuten auseinander liegen (siehe auch «Interaktionen»).
• +Wird mehr als ein topisches ophthalmisches Arzneimittel verabreicht, müssen die einzelnen Anwendungen mindestens 5 Minuten auseinanderliegen (siehe auch «Interaktionen»).
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• -Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Travoprost-Timolol Augentropfen ist an Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht worden und die Anwendung kann bei diesen Patienten nicht empfohlen werden, solange keine weiteren Daten vorliegen.
• -Anwendung bei eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion
• -
• +Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Travoprost-Timolol Augentropfen ist an Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht worden und die Anwendung kann bei diesen Patienten nicht empfohlen werden, solange keine weiteren Daten vorliegen.
• -Die Therapie mit Betablockern sollte bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z.B. koronare Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzinsuffizienz) sowie Hypotension kritisch beurteilt werden und eine Therapie mit anderen Wirkstoffen in Betracht gezogen werden. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sollten auf die Anzeichen einer Verschlechterung dieser Erkrankungen beobachtet sowie auf Nebenwirkungen kontrolliert werden.
• +Die Therapie mit Betablockern sollte bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. koronare Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzinsuffizienz) sowie Hypotension kritisch beurteilt werden und eine Therapie mit anderen Wirkstoffen in Betracht gezogen werden. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sollten auf die Anzeichen einer Verschlechterung dieser Erkrankungen beobachtet sowie auf Nebenwirkungen kontrolliert werden.
• -Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörungen oder -Erkrankungen (z.B. schwere Formen der Raynaud-Krankheit oder des Raynaud-Syndroms) sollten nur unter Vorsicht behandelt werden.
• +Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörungen oder erkrankungen (z. B. schwere Formen der Raynaud-Krankheit oder des Raynaud-Syndroms) sollten nur unter Vorsicht behandelt werden.
• -Betablocker können die Symptome der Myasthenia gravis (z.B. Diplopie, Ptosis, Muskelschwäche) verstärken.
• +Betablocker können die Symptome der Myasthenia gravis (z. B. Diplopie, Ptosis, Muskelschwäche) verstärken.
• -Unter der Therapie mit kammerwasserproduktionshemmenden Wirkstoffen (z.B. Timolol, Acetazolamid) wurde nach Filtrationseingriffen über Ablösungen der Chorioidea berichtet.
• +Unter der Therapie mit kammerwasserproduktionshemmenden Wirkstoffen (z. B. Timolol, Acetazolamid) wurde nach Filtrationseingriffen über Ablösungen der Chorioidea berichtet.
• -Ophthalmologische Betablocker können die systemischen beta-agonistischen Wirkungen beispielsweise von Adrenalin verhindern. Der Anaesthesist sollte informiert werden, wenn der Patient Timolol anwendet.
• +Ophthalmologische Betablocker können die systemischen beta-agonistischen Wirkungen beispielsweise von Adrenalin verhindern. Der Anästhesist sollte informiert werden, wenn der Patient Timolol anwendet.
• -Über Veränderungen der Periorbitalregion und des Lides, einschliesslich über eine Vertiefung des Augensulcus wurde bei der Behandung mit Travoprost berichtet.
• +Über Veränderungen der Periorbitalregion und des Lids, einschliesslich über eine Vertiefung des Augensulcus wurde bei der Behandlung mit Travoprost berichtet.
• -Travoprost hat bei Untersuchungen an Affen leichte Fissuren der Lider verursacht. Dies wurde jedoch während den klinischen Studien nicht beobachtet und scheint artspezifisch zu sein.
• +Travoprost hat bei Untersuchungen an Affen leichte Fissuren der Lider verursacht. Dies wurde jedoch während der klinischen Studien nicht beobachtet und scheint artspezifisch zu sein.
• -Eine Travoprostbehandlung kann das Risiko für die Entwicklung einer Uveitis erhöhen. Vorsicht ist angesagt bei Patienten, die prädisponierende Fakturen für eine Uveitis haben.
• +Eine Travoprostbehandlung kann das Risiko für die Entwicklung einer Uveitis erhöhen. Vorsicht ist angesagt bei Patienten, die prädisponierende Faktoren für eine Uveitis haben.
• -Es liegen Berichte über eine potenzierte systemische Betablockade vor (z.B. erniedrigte Herzfrequenz, Depression) bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2D6 Inhibitoren (z.B. Quinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol.
• +Es liegen Berichte über eine potenzierte systemische Betablockade vor (z. B. erniedrigte Herzfrequenz, Depression) bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2D6 Inhibitoren (z. B. Quinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol.
• -Epidemiologische Studien zeigen keine Missbildungen, weisen jedoch auf das Risiko einer intrauterinen Wachstumsverzögerung hin, wenn Betablocker oral verabreicht werden. Ausserdem wurden bei Neugeborenen klinische Zeichen und Symptome einer Betablockade beobachtet (z.B. Bradykardie, Hypotension, Atemnot und Hypoglykämie), wenn Betablocker bis zur Entbindung angewendet wurden. Bei Anwendung von TravoTim-Vision bis zur Entbindung sollte das Neugeborene in den ersten Tagen nach der Geburt sorgfältig überwacht werden.
• +Epidemiologische Studien zeigen keine Missbildungen, weisen jedoch auf das Risiko einer intrauterinen Wachstumsverzögerung hin, wenn Betablocker oral verabreicht werden. Ausserdem wurden bei Neugeborenen klinische Zeichen und Symptome einer Betablockade beobachtet (z. B. Bradykardie, Hypotension, Atemnot und Hypoglykämie), wenn Betablocker bis zur Entbindung angewendet wurden. Bei Anwendung von TravoTim-Vision bis zur Entbindung sollte das Neugeborene in den ersten Tagen nach der Geburt sorgfältig überwacht werden.
• -Die in der untenstehenden Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien beobachtet. Sie werden nach Systemorganklassen klassifiziert und folgendermassen definiert:
• -sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), oder unbekannt (kann anhand der vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Travoprost-Timolol Augentropfen (konserviert mit Polyquaternium-1)
• -In 5 klinischen Studien zur Entwicklung von Travoprost-Timolol Augentropfen (konserviert mit Polyquaternium-1), erhielten 491 Patienten/Personen das Produkt. Die in folgender Tabelle aufgelisteten Nebenwirkungen wurden in den klinischen Studien beobachtet.
• -Erkrankungen des Immunsystems:
• -Gelegentlich: Hypersensitivität.
• -Erkrankungen des Nervensystem:
• -Gelegentlich: Kopfschmerzen.
• -Erkrankungen der Augen:
• -Häufig: Augenschmerzen, trockenes Auge, okulärer Pruritus, Fremdkörpergefühl, okuläre Hyperämie.
• -Gelegentlich: Keratitis punctata, Iritis, Konjunktivitis, verschwommenes Sehen, Photophobie, Pruritus der Augenlider, Asthenopie, Meibomitis, Lidrandverkrustungen, Wachstum der Wimpern.
• -Erkrankungen des Herzens:
• -Gelegentlich: Bradykardie.
• -Erkrankungen der Gefässe:
• -Gelegentlich: erniedrigter Blutdruck.
• -Erkrankungen der Haut:
• -Gelegentlich: Hautverfärbungen (Augenlid und periokulär).
• -Zusätzlich traten nach Markteinführung weitere Nebenwirkungen auf. Die Häufigkeit kann anhand der vorliegenden Daten nicht bestimmt werden.
• -Erkrankungen des Nervensystems: Schwindel.
• -Erkrankungen der Augen: Makulaödem, Keratitis, Blepharitis, Konjunktivitis, Erythem des Lides, Augenschwellung, erhöhter Tränenfluss, Lidödem, Ptosis, Augenirritation.
• -Erkrankungen des Herzens: Brustschmerz, Palpitationen.
• -Erkrankungen der Gefässe: niedriger Blutdruck.
• -Erkrankungen des Respirationstrakts: Dyspnoe, Husten, Asthma.
• -Erkrankungen der Haut und des subkutanen Gewebes: Alopezie.
• -Travoprost-Timolol Augentropfen (konserviert mit Benzalkoniumchlorid)
• -In 17 klinischen Studien zur Entwicklung von Travoprost-Timolol Augentropfen (konserviert mit Benzalkonium), erhielten 1702 Patienten/Personen das Produkt. Die in folgender Tabelle aufgelisteten Nebenwirkungen wurden in den klinischen Studien beobachtet.
• +In klinischen Studien wurde Travoprost-Timolol an 2'193 Patienten angewendet. Die in der untenstehenden Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien beobachtet. Sie werden nach Systemorganklassen klassifiziert und folgendermassen definiert:
• +sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), oder unbekannt (kann anhand der vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Travoprost-Timolol Augentropfen:
• -Häufig: Keratitis punctata, verschwommenes Sehen, Trockenheit des Auges, Augenschmerzen, Juckreiz, Fremdkörpergefühl, Augenirritation.
• -Gelegentlich: Keratitis, Iritis, Konjunktivitis, Entzündung der vorderen Augenabschnitte, Blepharitis, Photophobie, Reduktion der Sehschärfe, Asthenopie, konjunktivale Blutungen, Augenschwellung, erhöhter Tränenfluss, Erythem des Lides, Wachstum der Wimpern.
• -Selten: Korneaerosion, Trichiasis, Distiachiasis.
• +Häufig: Keratitis punctata, Augenschmerzen, verschwommenes Sehen, trockenes Auge, Juckreiz, okulärer Pruritus, Fremdkörpergefühl, Augenirritation.
• +Gelegentlich: Keratitis, Iritis, Konjunktivitis, Entzündung der vorderen Augenabschnitte, Blepharitis, Photophobie, Reduktion der Sehschärfe, Pruritus der Augenlider, Asthenopie, Meibomitis, Lidrandverkrustungen, konjunktivale Blutungen, Augenschwellung, erhöhter Tränenfluss, Erythem des Lids, Wachstum der Wimpern.
• +Selten: Korneaerosion, Trichiasis, Distichiasis.
• -Gelegentlich: Kontaktdermatitis, Hypertrichose, Hyperpigmentation (periorbital oder auf dem Augenlid).
• +Gelegentlich: Kontaktdermatitis, Hypertrichose, Hautverfärbungen (Augenlid und periokulär).
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Psychiatrische Erkrankungen: Depression.
• -Augenerkrankungen: Maculaödem, Augenlidptosis, vertiefte Lidfurche, Hyperpigmentation der Iris.
• +Psychische Erkrankungen: Halluzination, Depression.
• +Erkrankungen des Nervensystems: Schwindel.
• +Augenerkrankungen: Makulaödem, Keratitis, Blepharitis, Konjunktivitis, Erythem des Lids, Augenschwellung, erhöhter Tränenfluss, Lidödem, Augenirritation, Augenlidptosis, vertiefte Lidfurche, Hyperpigmentation der Iris.
• -Erkrankungen der Gefässe: Peripheres Ödem.
• -Erkrankungen der Atmungsorgane, des Thorax und Mediastinums: Asthma.
• -Erkrankungen der Haut und des Bindehautgewebes: Hautausschlag, Alopezie.
• +Gefässerkrankungen: Peripheres Ödem, niedriger Blutdruck.
• +Erkrankungen der Atemwege, der Brust und des Mediastinums: Dyspnoe, Husten, Asthma.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Hautausschlag, Alopezie.
• -Immunsystem: Systemische allergische Reaktionen einschliesslich Angioödem, Urtikaria, Ausschlag lokal und am ganzen Körper, Pruritus, Anaphylaxie.
• +Erkrankungen des Immunsystems: Systemische allergische Reaktionen einschliesslich Angioödem, Urtikaria, Ausschlag lokal und am ganzen Körper, Pruritus, Anaphylaxie.
• -Nervensystem: zerebrale Ischämie, verstärkte klinische Zeichen und Symptome einer Myasthenia gravis.
• -Augen: okuläre Reizungen (z.B. Brennen, Stechen, Jucken, Augentränen, Augenrötung), Ablösung der Chorioidea nach Filtrationschirurgie (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), verminderte Hornhautempfindlichkeit, Diplopie.
• -Herz: Brustkorbschmerzen, Palpitationen, Ödeme, atrioventrikulärer Block, Herzstillstand.
• -Gefässe: Raynaud-Phänomen, kalte Hände und Füsse.
• -Atmungsorgane: Bronchospasmen, insbesondere bei Patienten mit bronchospastischer Vorerkrankung, Atembeschwerden, Schnupfen.
• -Gastrointestinale Störungen: Geschmacksstörung, Übelkeit, Dyspepsie, Diarrhoe, trockener Mund, Bauchschmerz, Erbrechen.
• -Haut: Ausschlag (Psoriasiform oder Exazerbation einer Psoriasis).
• -Muskelskelettsystem: Myalgie.
• -Reproduktionssystem und Brust: Sexuelle Dysfunktion, Libido vermindert.
• +Erkrankungen des Nervensystems: zerebrale Ischämie, verstärkte klinische Zeichen und Symptome einer Myasthenia gravis.
• +Augenerkrankungen: okuläre Reizungen (z. B. Brennen, Stechen, Jucken, Augentränen, Augenrötung), Ablösung der Chorioidea nach Filtrationschirurgie (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), verminderte Hornhautempfindlichkeit, Diplopie.
• +Herzerkrankungen: Brustkorbschmerzen, Palpitationen, Ödeme, atrioventrikulärer Block, Herzstillstand.
• +Gefässerkrankungen: Raynaud-Phänomen, kalte Hände und Füsse.
• +Erkrankungen der Atemwege, der Brust und des Mediastinums: Bronchospasmen, insbesondere bei Patienten mit bronchospastischer Vorerkrankung, Atembeschwerden, Schnupfen.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes: Geschmacksstörung, Übelkeit, Dyspepsie, Diarrhoe, trockener Mund, Bauchschmerz, Erbrechen.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Ausschlag (Psoriasiform oder Exazerbation einer Psoriasis).
• +Skelettmuskulaturerkrankungen: Myalgie.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Sexuelle Dysfunktion, Libido vermindert.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Klinische Effekte
• -In einer kontrollierten klinischen 12-Monatsstudie bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension und einem Basis-IOD von 25 bis 27 mmHg, war der durchschnittliche IOD senkende Effekt von Travoprost-Timolol Augentropfen, bei einer 1mal täglichen Dosierung morgens, 8 bis 10 mmHg. Eine statistisch signifikante bessere Reduktion des IOD am Morgen (9.00 Uhr – 24 Stunden nach der letzten Dosis) wurde beobachtet im Vergleich mit Latanoprost 50 μg/ml/Timolol 5 mg/ml. Die Messungen um 11.00 Uhr und um 16.00 Uhr zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied.
• -In einer kontrollierten klinischen 3-Monatsstudie bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension und einem Ausgangsdruck von 27,2 bis 30,2 mmHg bewirkte die morgendliche Einmalgabe von Travoprost-Timolol Augentropfen eine Drucksenkung von 8,7 bis 11,5 mmHg. Sie war damit 1,0 bis 2,4 mmHg stärker als bei Travoprost 40 μg/ml bei abendlicher Einmalgabe und 1,9 bis 3,3 mmHg stärker als bei Timolol 5 mg/ml 2mal täglich. Der mittlere morgendliche IOD (8.00 Uhr – 24 Stunden nach der letzten Gabe von Travoprost-Timolol Augentropfen) wurde durch Travoprost-Timolol Augentropfen statistisch signifikant stärker abgesenkt als durch Travoprost. Die Unterschiede um 10.00 Uhr und 16.00 Uhr waren statistisch nicht signifikant.
• +Pharmakodynamik
• +Basierend auf Daten aus Studien mit Kaninchen nach topischer okulärer Verabreichung des Wirkstoffs über 7 Tage (einmal täglich 1,4 μg), hat sich gezeigt, dass Travoprost neben einer Senkung des Augeninnendrucks auch die Durchblutung des Sehnervenkopfes erhöht.
• +Klinische Wirksamkeit
• +In einer kontrollierten klinischen 12-Monatsstudie bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension und einem Basis-IOD von 25–27 mmHg, war der durchschnittliche IOD senkende Effekt von Travoprost-Timolol Augentropfen, bei einer 1mal täglichen Dosierung morgens, 8 bis 10 mmHg. Eine statistisch signifikante bessere Reduktion des IOD am Morgen (9.00 Uhr–24 Stunden nach der letzten Dosis) wurde beobachtet im Vergleich mit Latanoprost 50 μg/ml/Timolol 5 mg/ml. Die Messungen um 11.00 Uhr und um 16.00 Uhr zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied.
• +In einer kontrollierten klinischen 3-Monatsstudie bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension und einem Ausgangsdruck von 27,2 bis 30,2 mmHg bewirkte die morgendliche Einmalgabe von Travoprost-Timolol Augentropfen eine Drucksenkung von 8,7 bis 11,5 mmHg. Sie war damit 1,0 bis 2,4 mmHg stärker als bei Travoprost 40 μg/ml bei abendlicher Einmalgabe und 1,9 bis 3,3 mmHg stärker als bei Timolol 5 mg/ml 2mal täglich. Der mittlere morgendliche IOD (8.00 Uhr–24 Stunden nach der letzten Gabe von Travoprost-Timolol Augentropfen) wurde durch Travoprost-Timolol Augentropfen statistisch signifikant stärker abgesenkt als durch Travoprost. Die Unterschiede um 10.00 Uhr und 16.00 Uhr waren statistisch nicht signifikant.
• -Travoprost und Timolol werden durch die Kornea absorbiert. Travoprost ist ein Prodrug, welches einer schnellen Esterhydrolyse zur freien Säure in der Hornhaut unterliegt. Nach einer 1mal täglichen Dosierung von Travoprost-Timolol Augentropfen konserviert mit Polyquaternium-1 während 5 Tagen in gesunden Probanden (N= 22) war die freie Säure von Travoprost in der Mehrheit der Plasmaproben der Probanden (94,4%) nicht quantifizierbar und generell nach 1 Stunde nach Dosierung nicht mehr nachweisbar. Wenn messbar (≥0,01 ng/ml, Quantifizierungslimite des Tests) lagen die Konzentrationen zwischen 0,01 und 0,03 ng/ml. Das durchschnittliche Timolol steady-state Cmax betrug 1,34 ng/ml und Tmax war 0,69 Stunden nach der 1mal täglichen Dosierung von Travoprost-Timolol Augentropfen erreicht.
• +Travoprost und Timolol werden durch die Kornea absorbiert. Travoprost ist ein Isopropylester-Prodrug, welches in einer schnellen Esterhydrolyse in der Hornhaut die aktive freie Säure erzeugt. Nach einer 1mal täglichen Dosierung von Travoprost-Timolol Augentropfen konserviert mit Polyquaternium-1 während 5 Tagen in gesunden Probanden (n = 22) war die freie Säure von Travoprost in der Mehrheit der Plasmaproben der Probanden (94,4%) nicht quantifizierbar und generell nach 1 Stunde nach Dosierung nicht mehr nachweisbar. Wenn messbar (≥ 0,01 ng/ml, Quantifizierungslimite des Tests) lagen die Konzentrationen zwischen 0,01 und 0,03 ng/ml. Das durchschnittliche Timolol steady-state Cmax betrug 1,34 ng/ml und Tmax war 0,69 Stunden nach der 1mal täglichen Dosierung von Travoprost-Timolol Augentropfen erreicht.
• -Die freie Säure von Travoprost kann im Kammerwasser bei Tieren während den ersten Stunden und im Plasma beim Menschen nur nach der ersten Stunde nach okulärer Applikation von Travoprost-Timolol Augentropfen gemessen werden. Timolol kann nach okulärer Applikation im menschlichen Kammerwasser gemessen werden und nach okulärer Applikation von Travoprost-Timolol Augentropfen im Plasma während bis zu 12 Stunden nach Applikation.
• +Die freie Säure von Travoprost kann im Kammerwasser bei Tieren während den ersten Stunden und im Plasma beim Menschen bis zu einer Stunde nach okulärer Applikation von Travoprost-Timolol Augentropfen gemessen werden. Timolol kann nach okulärer Applikation im menschlichen Kammerwasser gemessen werden und nach okulärer Applikation von Travoprost-Timolol Augentropfen im Plasma bis zu 12 Stunden nach Applikation.
• -Timolol wird über 2 Wege hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert. Ein Weg führt zu einer Ethanolamin-Seitenkette am Thiadiazolring und der andere Weg ergibt eine ethanolische Seitenkette am Morphinstickstoff und eine zweite, ähnliche Seitenkette mit einem Stickstoff der benachbarten Carbonylgruppe. Es wurde festgestellt, dass CYP2C19 nur einen geringeren Einfluss auf den Timolol Metabolismus hat.
• +Timolol wird über 2 Wege hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert. Ein Weg führt zu einer Ethanolamin-Seitenkette am Thiadiazolring und der andere Weg ergibt eine ethanolische Seitenkette am Morpholin-Stickstoff und eine zweite, ähnliche Seitenkette mit einer Carbonylfunktion neben dem Stickstoff. Im Auge findet kein Timolol-Metabolismus statt.
• -Pharmakogenomik
• -Es wurden höhere Plasmakonzentrationen von Timolol bei CYP2D6-Langsammetabolisierer gefunden verglichen mit Schnellmetabolisierer. Nach der Zugabe von ophthalmischem Timolol erhielt man ähnliche Ergebnisse.
• +Pharmagenomik
• +Es wurden höhere Plasmakonzentrationen von Timolol bei CYP2D6-Langsammetabolisierern gefunden verglichen mit Schnellmetabolisierern. Nach der Zugabe von ophthalmischem Timolol erhielt man ähnliche Ergebnisse.
• -Bei Kaninchen, welche topisch 3mal täglich mit Travoprost-Timolol Augentropfen (konserviert mit Benzalkoniumchlorid oder mit Polyquaternium-1) behandelt wurden, wurden keine okulären oder systemischen Nebenwirkungen beobachtet. Bei Affen, welche 2mal täglich Travoprost-Timolol Augentropfen (konserviert mit Benzalkoniumchlorid) erhielten, führte es zu vermehrten Fissuren der Lider, und eine Erhöhung der Irispigmentation konnte beobachtet werden, ähnlich derjenigen nach okulärer Applikation eines Prostanoids.
• -Travoprost-Timolol Augentropfen konserviert mit Polyquaternium-1, im Vergleich mit Augentropfen konserviert mit Benzalkoniumchlorid, induzierte auf humanen Cornealzellen und nach topischer okulärer Applikation in Kaninchen eine minimale okuläre Oberflächentoxizität.
• +Bei Kaninchen, welche topisch 3mal täglich mit Travoprost-Timolol Augentropfen (konserviert mit Benzalkoniumchlorid oder mit Polyquaternium-1) behandelt wurden, wurden keine okulären oder systemischen Nebenwirkungen beobachtet.
• +Travoprost-Timolol Augentropfen konserviert mit Polyquaternium-1, im Vergleich mit Augentropfen konserviert mit Benzalkoniumchlorid, induzierten auf humanen Cornealzellen und nach topischer okulärer Applikation in Kaninchen eine minimale okuläre Oberflächentoxizität.
• -Reproduktionstoxische Studien mit systemisch appliziertem Travoprost wurden an Ratten, Mäusen und Kaninchen durchgeführt. Die Befunde stehen im Einklang mit der agonistischen Aktivität an FP-Rezeptoren des Uterus und umfassen frühe Embryoletalität, Verlust nach Einnistung und Fötotoxizität. Während der Organogenese bei trächtigen Ratten führte die systemische Gabe von Travoprost, die der 200fachen klinischen Dosierung entsprach, zu einem erhöhten Auftreten von Missbildungen. Im Fruchtwasser und im fötalen Gewebe von trächtigen Ratten, denen 3H-Travoprost gegeben wurde, fanden sich nur geringe Mengen an Radioaktivität. Toxizitätsstudien zur embryofötalen Entwicklung bei Mäusen zeigten einen Anstieg der mittleren Anzahl früher Resorptionen und eine Abnahme der gesamten und mittleren Anzahl lebensfähiger Föten pro trächtigem Weibchen nach subkutaner Verabreichung von 1 μg/kg/Tag. Der NOEL-Wert für embryo-fötale Toxizität betrug 0,3 μg/kg/Tag. Reproduktions- und Entwicklungsstudien bei Ratten und Mäusen zeigten deutliche Auswirkungen auf den Verlust der Föten (180 pg/ml bzw. 30 pg/ml Plasmakonzentration) bei Belastungen, die dem 1,2 bis 6fachen der klinischen Exposition (bis 25 pg/ml) entsprechen.
• -Die subkutane Verabreichung von Travoprost in Dosierungen von ≥0,12 μg/kg/Tag in peri- und postnatalen Entwicklungsstudien bei Ratten führte zu einer Erhöhung der postnatalen Mortalität und einer Reduktion der neonatalen Körpergewichtszunahme. In einer zweiten Studie mit reduzierten Dosen wurden bei Dosierungen von bis zu 0,1 μg/kg/Tag (ca. das Doppelte der empfohlenen klinischen ophthalmischen Dosis) keine Auswirkungen auf den Fötus oder auf die postnatale Entwicklung beobachtet.
• -Es sind keine Daten zum Effekt von Travoprost-Timolol Augentropfen auf die humane Fertilität vorhanden. Fertilitätsstudien in Ratten mit subkutan induziertem Travoprost zeigten eine signifikante Reduktion von lebensfähigen Föten und eine Erhöhung von Postimplantationsverlusten sowie Resorptionsraten bei 10 µg/kg/Tag (250faches der empfohlenen, okular-induzierten Maximaldosis beim Menschen von 0,04 µg/kg/Tag auf einer µg/kg Basis). Der NOEL-Wert betrug 3 µg/kg/Tag (75faches der empfohlenen, okular-induzierten Maximaldosis beim Menschen).
• -Studien zur Teratogenität von Timolol bei Mäusen, Ratten und Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag (ein 7‘000faches der systemischen Exposition nach der empfohlenen ophthalmischen Maximaldosis bei Menschen) ergaben keine Hinweise auf fötale Fehlbildungen. Obwohl bei Ratten bei dieser Dosis eine verzögerte fötale Ossifikation beobachtet wurde, traten keine unerwünschten Ereignisse in Bezug auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen auf. Dosen von 1000 mg/kg/Tag (ein 142‘000faches der systemischen Exposition nach der empfohlenen ophthalmischen Maximaldosis bei Menschen) waren bei Mäusen maternotoxisch und führten zu einer erhöhten Anzahl fötaler Resorptionen. Auch bei Kaninchen wurde bei Dosierungen, die 14‘000-mal über der systemischen Exposition nach der empfohlenen ophthalmischen Maximaldosis bei Menschen lagen, eine erhöhte Anzahl fötaler Resorptionen beobachtet; in diesem Fall jedoch ohne erkennbare maternale Toxizität. Fertilitätsstudien in Ratten mit Timolol zeigten keinen Einfluss auf die Fertilität bis zum 21‘000fachen der systemischen Exposition nach der empfohlenen, okular-induzierten Maximaldosis beim Menschen.
• +Travoprost
• +Während der Organogenese bei trächtigen Ratten führte die subkutane Gabe von 10 µg/kg/Tag Travoprost, die der 34fachen klinischen Dosierung entsprach, zu einem erhöhten Auftreten von Missbildungen (fusionierter Sternebrae, Hydrozephalus). Travoprost führte bei einer Dosierung von 10 μg/kg/Tag zu Postimplantationsverlusten. Der NOEL für Postimplantationsverluste lag bei 3 μg/kg/Tag (das 10-fache der klinischen Dosis, basierend auf der Körperoberfläche [KOF]).
• +Toxizitätsstudien zur embryofetalen Entwicklung bei Mäusen zeigten einen Anstieg der mittleren Anzahl früher Resorptionen und eine Abnahme der gesamten und mittleren Anzahl lebensfähiger Feten pro trächtigem Weibchen nach subkutaner Verabreichung von 1 μg/kg/Tag (das 1,7fache der klinischen Dosis, basierend auf der Körperoberfläche). Der NOEL-Wert für embryo-fetale Toxizität betrug 0,3 μg/kg/Tag (das 0,5fache der klinischen Dosis, basierend auf der KOF). Bei Mäusen und Ratten wurde eine hohe Rate an fetalen Verlusten bei 1 μg/kg/Tag (116,2 pg/ml) und 10 μg/kg/Tag (1’790 pg/ml) beobachtet, was einer 4,5- und 70fachen klinischen Exposition (25 pg/ml) entsprach.
• +In präund postnatalen Entwicklungsstudien an Ratten wurden bei F1-Nachkommen ungünstige Trächtigkeitsverläufe (embryofetale Letalität, Abort, Frühgeburt), niedriges Geburtsgewicht und Entwicklungsverzögerungen beobachtet nach subkutaner Verabreichung von ≥ 0,12 μg/kg/Tag (das 0,4-fache der klinischen Dosis, basierend auf der KOF). Der NOEL-Wert für die Befunde betrug 0,1 μg/kg/Tag (das 0,3-fache der klinischen Dosis, basierend auf der KOF). Der NOEL-Wert für die Entwicklung der F2-Nachkommen betrug 0,36 μg/kg/Tag (das 1,2-fache der klinischen Dosis, basierend auf der KOF).
• +Timolol
• +Studien zur Teratogenität von Timolol bei Mäusen, Ratten und Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag (das 675fache der klinischen Dosis, basierend auf der KOF) ergaben keine Hinweise auf fetale Fehlbildungen. Obwohl bei Ratten bei dieser Dosis eine verzögerte fetale Ossifikation beobachtet wurde, traten keine unerwünschten Ereignisse in Bezug auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen auf. Dosen von 1’000 mg/kg/Tag (das 13’500fache der klinischen Dosis, basierend auf der KOF) waren bei Mäusen maternotoxisch und führten zu einer erhöhten Anzahl fetaler Resorptionen. Auch bei Kaninchen wurde bei 100 mg/kg/Tag (das 5’400fache der klinischen Dosis, basierend auf der KOF) eine erhöhte Anzahl fetaler Resorptionen beobachtet; ohne erkennbare maternale Toxizität. Fertilitätsstudien in Ratten mit Timolol zeigten keinen Einfluss auf die Fertilität bei oralen Dosen bis 150 mg/kg/Tag oder bis zum 4’050fachen der klinischen Dosis, basierend auf der KOF.
• -Hinweise zum Gebrauch
• -Der Patient sollte die umhüllende Schutzfolie unmittelbar vor dem erstmaligen Gebrauch entfernen.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +TravoTim-Vision Augentropfen sollten nicht länger als 4 Wochen nach dem Öffnen des Behälters verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Hinweise für die Handhabung
• +Der Patient sollte die umhüllende Schutzfolie unmittelbar vor dem erstmaligen Gebrauch entfernen.
• -TravoTim-Vision Augentropfen sollten nicht länger als 4 Wochen nach dem Öffnen des Behälters verwendet werden. Bei Raumtemperatur (15- 25 °C) lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -2,5 ml (B)
• -3× 2,5 ml (B)
• +2,5 ml (B).
• +3 × 2,5 ml (B).
• -OmniVision AG, Neuhausen
• +OmniVision AG, 8212 Neuhausen.
• -April 2018
• +März 2021.