• -Quofenix ist zur Behandlung von akuten bakteriellen Haut- und Hautstrukturinfektionen (ABSSSI, Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections) bei Erwachsenen angezeigt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Quofenix ist zur Behandlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen angezeigt:
• +·akute bakterielle Haut- und Hautstrukturinfektionen (ABSSSI, Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +·ambulant erworbene Pneumonie (community-acquired pneumonia, CAP).
• +
• -Das empfohlene Dosierungsschema für Quofenix ist 300 mg i.v. alle 12 Stunden mit einer Infusionsdauer von 60 Minuten über eine Gesamtdauer von 5 bis 14 Tagen nach Ermessen des Arztes. Eine Umstellung auf Quofenix 450 mg Tabletten oral alle 12 Stunden ist nach Ermessen des Arztes nach 6 Dosen i.v. möglich. Die Gesamtdauer der Behandlung ist 5 bis 14 Tage nach Ermessen des Arztes.
• +Das empfohlene Dosierungsschema für Quofenix ist 300 mg i.v. alle 12 Stunden mit einer Infusionsdauer von 60 Minuten über eine Gesamtdauer von 5 bis 14 Tagen nach Ermessen des Arztes. Eine Umstellung auf Quofenix 450 mg Tabletten oral alle 12 Stunden ist nach Ermessen des Arztes nach 6 Dosen i.v. möglich. Die Gesamtdauer der Behandlung ist 5 bis 14 Tage bei ABSSSI und 5 bis 10 Tage bei CAP nach Ermessen des Arztes.
• -·sowohl für Aortenaneurysma und Aortendissektion und Herzklappenregurgitation/-insuffizienz (z.B. Bindegewebserkrankungen wie das Marfan-Syndrom Ehlers-Danlos-Syndrom, Turner-Syndrom, Morbus Behçet, Hypertonie, rheumatoide Arthritis) oder zusätzlich
• +·sowohl für Aortenaneurysma und Aortendissektion und Herzklappenregurgitation/-insuffizienz (z.B. Bindegewebserkrankungen wie das Marfan-Syndrom, Ehlers-Danlos-Syndrom, Turner-Syndrom, Morbus Behçet, Hypertonie, rheumatoide Arthritis) oder zusätzlich
• -·für Herzklappenregurgitation/-insuffizienz (z.B. infektiöse Endokarditis)
• -angewendet werden.
• +·für Herzklappenregurgitation/-insuffizienz (z.B. infektiöse Endokarditis) angewendet werden.
• +Limitationen der klinischen Daten
• +Die untersuchten Infektionsarten in den beiden grossen ABSSSI-Studien waren auf Cellulitis/Erysipel, Abszesse und Wundinfektionen beschränkt. Andere Arten von Hautinfektionen wurden nicht untersucht. Nicht einbezogen in die Studien waren Patienten mit septischem Schock, Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500 Zellen/mm3) oder schwerer Immunsuppression. Die Erfahrung bei Patienten > 75 Jahre ist begrenzt.
• +Die Population der CAP-Studie war hingegen älter als die der ABSSSI-Studien (48,3 % der Probanden waren ≥65 Jahre und 23,9 % ≥75 Jahre). In der CAP-Studie hatten 90,7 % der Patienten einen CURB-65-Score von ≤2. Bei der Kategorisierung nach PORT-Score hingegen wurden 69,3% der Patienten in PORT-Klasse III eingestuft und 30,7 % der Patienten hatten einen PORT-Score > III.
• -Delafloxacin erwies sich in vitro als Substrat von PgP und BCRP. Die klinische Relevanz der gleichzeitigen Verabreichung von Delafloxacin und PgP- und/oder BCRP-Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Delafloxacin ist unbekannt.
• -Wirkung von Delafloxacin auf andere Arzneimittel
• +Delafloxacin erwies sich in vitro als Substrat von PgP und BCRP. Die klinische Relevanz der gleichzeitigen Verabreichung von Delafloxacin und PgP- und/oder BCRP-Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Delafloxacin ist unbekannt.Wirkung von Delafloxacin auf andere Arzneimittel.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in PhaseII und III-Studien zu ABSSSI, in denen 868 Patienten Quofenix intravenös oder oral erhielten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), waren Diarrhoe und Übelkeit (6,91% bzw. 7,83%), die leicht bis mässig ausgeprägt waren.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in zwei komparativen Pivotstudien der Phase II und III zu ABSSSI und aus Post-Marketing Erfahrung identifiziert und nach bevorzugtem Begriff, Systemorganklasse und Häufigkeit klassifiziert. Die Häufigkeit wird wie folgt angegeben: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen während der ABSSSI-Studien (Phase II und III-Studien) sowie der CAP-Studie (Phase-3-Studie) mit insgesamt 1297 Patienten ( 868 Probanden in Studien zu ABSSSI und 429 Probanden zu CAP), die Quofenix intravenös oder oral erhielten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), waren Diarrhoe, Übelkeit und Hypertransaminasämie (5,86%, 5,47% und 2,85%), die leicht bis mässig ausgeprägt waren.
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in zwei komparativen Pivotstudien der Phase II und III zu ABSSSI, einer Phase III-CAP-Studie und aus Post-Marketing Erfahrung identifiziert und nach bevorzugtem Begriff, Systemorganklasse und Häufigkeit klassifiziert. Die Häufigkeit wird wie folgt angegeben: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Gelegentlich: Clostridium difficile-Infektion, Harnwegsinfektion, Sinusitis.
• +Gelegentlich: Clostridium difficile-Infektion.
• +Selten: Harnwegsinfektion, Sinusitis.
• -Gelegentlich: Thrombozytopenie, Hämatokrit erniedrigt, Leukozytenzahl erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, Erythrozytenzahl erniedrigt.
• +Gelegentlich: Anämie, Leukopenie.
• +Selten: Thrombozytopenie, Neutropenie, INR (international normalised ratio) erhöht.
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit, jahreszeitbedingte Allergie.
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
• +Selten: Jahreszeitbedingte Allergie.
• -Gelegentlich: Hypoglykämie, Hyperglykämie, verminderter Appetit.
• +Gelegentlich: Hyperglykämie, verminderter Appetit.
• +Selten: Hypoglykämie, Hyperurikämie, Hypokaliämie, Hyperkaliämie.
• -Gelegentlich: akustische Halluzination, Angst, Schlaflosigkeit, abnorme Träume.
• +Gelegentlich: Schlaflosigkeit.
• +Selten: Akustische Halluzination, Angst, abnorme Träume, Verwirrtheitszustand.
• -Gelegentlich: periphere Neuropathie (einschliesslich Parästhesie und Hypoästhesie), Schwindelgefühl, Präsynkope, Dysgeusie.
• +Gelegentlich: periphere Neuropathie (einschliesslich Parästhesie und Hypoästhesie), Schwindelgefühl, Dysgeusie.
• +Selten: Präsynkope, Somnolenz.
• -Gelegentlich: Verschwommensehen, trockenes Auge.
• +Gelegentlich: Verschwommensehen.
• +Selten: trockenes Auge.
• -Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus.
• +Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus, Vestibuläre Störung.
• -Gelegentlich: Sinustachykardie, Palpitationen, Bradykardie.
• +Gelegentlich: Palpitationen.
• +Selten: Sinustachykardie, Bradykardie.
• -Gelegentlich: Hypotonie, Hypertonie, Hitzegefühl, Phlebitis.
• +Gelegentlich: Hypotonie, Hypertonie, Hitzegefühl.
• +Selten: Tiefe Venenthrombose, Phlebitis.
• -Gelegentlich: Dyspnoe, Husten, Halstrockenheit.
• +Gelegentlich: Dyspnoe.
• +Selten: Husten, Halstrockenheit.
• -Gelegentlich: erosive Gastritis, Stomatitis, Abdominalschmerz, Dyspepsie, gastro-ösophageale Refluxkrankheit, Parästhesie oral, Hypoästhesie oral, Glossodynie, Mundtrockenheit, Flatulenz, Obstipation, Stuhlverfärbung.
• +Gelegentlich: Stomatitis, Abdominalschmerz, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Flatulenz, Obstipation.
• +Selten: Erosive Gastritis, gastro-ösophageale Refluxkrankheit, Parästhesie oral, Hypoästhesie oral, Glossodynie, Stuhlverfärbung.
• -Gelegentlich: alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Albumin im Blut erniedrigt.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Gelegentlich: alkalische Phosphatase im Blut erhöht.
• +Selten: Albumin im Blut erniedrigt, Gamma-Glutamyltransferase erhöht.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Gelegentlich: allergische Dermatitis, Urtikaria, Ausschlag, Alopezie, Hyperhidrosis, kalter Schweiss, Nachtschweiss.
• +Gelegentlich: Allergische Dermatitis, Urtikaria, Ausschlag, Hyperhidrosis.
• +Selten: Alopezie, kalter Schweiss, Nachtschweiss.
• -Gelegentlich: reaktive Arthritis, Arthralgie, Myalgie, Myositis, Tendonitis, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (z.B. Schmerzen in einer Extremität, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen), Muskelschwäche, Muskelkrampf, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht
• +Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Tendonitis, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (z.B. Schmerzen in einer Extremität, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen), Muskelschwäche, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht.
• +Selten: Reaktive Arthritis, Myositis, Muskelkrampf.
• -Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung, Hämaturie, Kristalle im Urin nachweisbar.
• +Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung.
• +Selten: Hämaturie, Kristalle im Urin nachweisbar.
• -Gelegentlich: Fieber, peripheres Ödem, lokale Schwellung, Ermüdung, Schüttelfrost, Komplikation durch Medizinprodukt.
• +Gelegentlich: Fieber, lokale Schwellung, Ermüdung.
• +Selten: Peripheres Ödem, Schüttelfrost, Komplikation durch Medizinprodukt.
• -Gelegentlich: Wundkomplikation.
• +Selten: Wundkomplikation.
• -Staphylococcus aureus 0.25 0.25
• +Staphylococcus aureus (ABSSSI) 0.25 0.25
• +Staphylococcus aureus (CAP) 0.016 0.016
• +Streptococcus pneumoniae 0.06 0.06
• +Haemophilus influenzae 0.004 0.004
• +Akute bakterielle Haut- und Hautstrukturinfektionen
• +
• -·Klebsiella oxytoca
• -·Proteus mirabilis
• +Ambulant erworbene Pneumonie
• +Gram-positive Mikroorganismen:
• +·Streptococcus pneumoniae
• +·Staphylococcus aureus (MSSA)
• +Gram-negative Mikroorganismen:
• +·Haemophilus influenzae
• +·Escherichia coli
• +Atypisch:
• +·Chlamydia pneumoniae
• +·Legionella pneumophila
• +·Mycoplasma pneumoniae
• +Akute bakterielle Haut- und Hautstrukturinfektionen (ABSSSI)
• -* Differenz zwischen den Behandlungen, ausgedrückt in Prozent, und KI auf Grundlage der Methode von Miettinen und Nuriminen ohne Stratifizierung.
• +*Differenz zwischen den Behandlungen, ausgedrückt in Prozent, und KI auf Grundlage der Methode von Miettinen und Nuriminen ohne Stratifizierung.
• -* Differenz zwischen den Behandlungen, ausgedrückt in Prozent, und KI auf Grundlage der Methode von Miettinen und Nuriminen ohne Stratifizierung.
• +*Differenz zwischen den Behandlungen, ausgedrückt in Prozent, und KI auf Grundlage der Methode von Miettinen und Nuriminen ohne Stratifizierung.
• +Ambulant erworbene Pneumonie (CAP)
• +Die Wirksamkeit von Quofenix in der Behandlung der ambulant erworbenen Pneumonie (CAP) wurde in einer doppelblinden, randomisierten klinischen Prüfung der Phase III, in welcher Quofenix mit Moxifloxacin verglichen wurde (Studie 3), belegt. In dieser Studie wurde Quofenix 300 mg intravenös (i.v.) alle 12 Stunden verabreicht, wobei eine Umstellung auf Quofenix 450 mg Tabletten oral alle 12 Stunden möglich war. Moxifloxacin 400 mg wurde i.v. alle 24 Stunden verabreicht, wobei eine Umstellung auf Moxifloxacin 400 mg Tabletten oral alle 24 Stunden möglich war. Eine Umstellung auf die orale Behandlung war frühestens nach 3-tägiger i.v. Therapie erlaubt. Die Gesamtbehandlungsdauer betrug 5 bis 10 Tage. In der Moxifloxacin-Gruppe konnten die Patienten beim Nachweis von Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) vom Prüfer auf Linezolid 600 mg alle 12 Stunden umgestellt werden.
• +In dieser Studie wurden 431 Patienten randomisiert Quofenix und 428 Moxifloxacin zugeteilt. 12,9% der Patienten waren in PORT-Risikoklasse II, 60,3% in PORT-Risikoklasse III, 25,4% in PORT-Risikoklasse IV und 1,4% in PORT-Risikoklasse V. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 60 Jahre (Bereich: 18 bis 93 Jahre). Die Patienten waren vorwiegend männlich (58,7%) und weiss (91,5%); der durchschnittliche BMI lag bei 26,9 kg/m2. Zu den vorliegenden Komorbiditäten gehörten vorbestehende Lungenerkrankung (13,6%), Herzerkrankung (23,9%), Diabetes (15,3%) und leichte bis schwere Niereninsuffizienz (76,9%). Bei 1,5% der Patienten lag vor Behandlungsbeginn eine Bakteriämie vor.
• +Der primäre Endpunkt in Europa war die klinische Responder-Rate mit dem Behandlungsergebnis Heilung oder klinischer Erfolg 5 bis 10 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats beim Test auf Heilung (Test of Cure, ToC), definiert als vollständige Rückbildung (Heilung) oder fast vollständige Rückbildung (Erfolg) der Symptomatik ohne zusätzliche Antibiotika-Therapie wegen der aktuellen Infektion und ohne neue Symptome im Zusammenhang mit der aktuellen CABP-Infektion in der modifizierten Intention-to-treat (ModITT)-Population und der modifizierten klinisch auswertbaren (modified clinically evaluable, ModCE) Population.
• +Tabelle: Klinisches Ergebnis beim Test of Cure in der ModITT- und der CE-Population mit CAP in Studie 3
• +Studie 3 Heilung oder Erfolg bei CAP Quofenix (300 mg i.v. und 450 mg per os) Moxifloxacin (400 mg i.v. und 400 mg per os) Differenz zwischen den Behandlungen* (2-seitiges 95%-KI)
• +n/N (%) ModITT 342/376 (91,0%) 330/370 (89,2%) 1,1 (-3,2; 5,5)
• +n/N (%) ModCE 331/349 (94,8%) 320/341 (93,8%) 0,3 (-3,6; 4,2)
• +
• +KI = Konfidenzintervall; ITT = Intention-to-treat (umfasst alle randomisierten Patienten); CE = klinisch auswertbar (clinically evaluable); ModITT= modifizierte ITT, alle Probanden in der ITT-Population, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten haben und in die PORT-Risikoklasse III bis V eingestuft wurden; ModCE= modifizierte klinisch auswertbare Population, d.h. CE und eingestuft als PORT-Risikoklasse III bis V.
• +*Differenz zwischen den Behandlungen bei den Heilungs- bzw. Erfolgsraten (Delafloxacin-Gruppe minus Moxifloxacin-Gruppe). Die Berechnung der KI erfolgte nach der Methode von Miettinen und Nurminen mit Stratifizierung nach PORT-Risikoklasse, COPD oder Asthma in der Vorgeschichte und vorausgegangene systemische Antibiotika-Therapie.
• +Ebenfalls untersucht wurde die Zielgrösse frühes klinisches Ansprechen (early clinical response, ECR) 72-120 Stunden nach der ersten Dosis, definiert als Überleben mit Besserung bei mindestens zwei von vier Symptomen (Husten, Sputumproduktion, Brustkorbschmerzen, Dyspnoe) gegenüber der Ausgangslage vor Behandlungsbeginn (Baseline), ohne Verschlechterung eines dieser Symptome und ohne zusätzliche Antibiotika-Therapie zur Behandlung der aktuellen CAP-Infektion wegen mangelnder Wirksamkeit.
• +Tabelle: Frühes klinisches Ansprechen* nach 72 bis 120 Stunden in der ITT-Population mit CAP in Studie 3
• +Studie 3 Heilung oder Erfolg bei CAP Quofenix (300 mg i.v. und 450 mg per os) Moxifloxacin (400 mg i.v. und 400 mg per os) Differenz zwischen den Behandlungen* (2-seitiges 95%-KI)
• +n/N (%) ITT 383/431 (88,9%) 381/428 (89,0%) -0,2 (-4,4; 4,1)
• +
• +KI = Konfidenzintervall; ITT = Intent-to-treat (umfasst alle randomisierten Patienten)
• +*Differenz zwischen den Behandlungen, ausgedrückt in Prozent, und KI auf Grundlage der Methode von Miettinen und Nurminen ohne Stratifizierung
• +Tabelle: Ergebnis nach Erreger bei Baseline (Studie 3-CAP)
• +Responder-Rate für Quofenix Test of Cure Frühes klinisches Ansprechen
• +ModMITT ModME MITT
• +Erfolg (%) Erfolg (%) Erfolg (%)
• +Streptococcus pneumoniae 94/105 (89,5) 89/95 (93,7) 109/120 (90,8)
• +Haemophilus parainfluenzae 25/28 (89,3) 25/28 (89,3) 33/35 (94,3)
• +Mycoplasma pneumoniae 31/32 (96,9) 27/28 (96,4) 30/35 (85,7)
• +Legionella pneumophila 25/26 (96,2) 25/26 (96,2) 27/29 (93,1)
• +Haemophilus influenzae 22/24 (91,7) 20/21 (95,2) 26/27 (96,3)
• +Staphylococcus aureus 24/26 (92,3) 24/26 (92,3) 25/27 (92,6)
• +Methicillin-empfindlich 23/25 (92,0) 23/25 (92,0) 23/25 (92,0)
• +Chlamydia pneumoniae 21/21 (100,0) 20/20 (100,0) 24/25 (96,0)
• +Klebsiella pneumoniae 13/16 (81,3) 13/16 (81,3) 13/17 (76,5)
• +Escherichia coli 13/14 (92,9) 11/11 (100,0) 15/16 (93,8)
• +Pseudomonas aeruginosa 11/13 (84,6) 11/12 (91,7) 12/13 (92,3)
• +Klebisella oxytoca 6/6 (100,0) 6/6 (100,0) 6/6 (100,0)
• +Moraxella catarrhalis 6/6 (100,0) 6/6 (100,0) 5/6 (83,3)
• +Enterobacter-cloacae-Komplex 3/4 (75,0) 3/4 (75,0) 3/4 (75,0)
• +
• +MITT = mikrobiologische Intent-to-treat-Population; ModME = modifizierte mikrobiologisch auswertbare Population; ModMITT = modifizierte mikrobiologische Intent-to-treat-Population
• +
• -Eine pharmakokinetische Populationsanalyse hat gezeigt, dass die Pharmakokinetik von Delafloxacin bei Patienten mit ABSSSI und gesunden Probanden vergleichbar ist.
• +Eine pharmakokinetische Populationsanalyse hat gezeigt, dass die Pharmakokinetik von Delafloxacin bei Patienten mit ABSSSI oder CAP und gesunden Probanden vergleichbar ist.
• +Nach intravenöser Anwendung von 7 Dosen à 300 mg Delafloxacin an 30 gesunde Probanden betrug die mittlere Delafloxacin-AUC0–12 (3,6 h*μg/ml) in Alveolarmakrophagen 83 % der freien Plasmakonzentration (AUC0–12), und die mittlere Delafloxacin-AUC0–12 (2,8 h*μg/ml) in der Epithelschleimhautflüssigkeit 65 % der freien Plasmakonzentration (AUC0–12).
• +
• -Bei gesunden Probanden und Patienten mit ABSSSI wurden keine klinisch relevanten geschlechtsbezogenen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Delafloxacin beobachtet. Daher wird keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung empfohlen.
• +Bei gesunden Probanden und Patienten mit ABSSSI oder CAP wurden keine klinisch relevanten geschlechtsbezogenen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Delafloxacin beobachtet. Daher wird keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung empfohlen.
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Mutagenität
• +Genotoxizität
• -Dezember 2021
• +April 2023