• -Wirkstoff: Ivabradin in Form von Ivabradin Oxalat.
• +Wirkstoff:
• +Ivabradin in Form von Ivabradin Oxalat.
• -Tablettenfilm: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Macrogol 6000, Glycerol, Magnesiumstearat, Eisenoxidgelb (E 172), Eisenoxidrot (E 172).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Ivabradin Mylan 5 mg: gelbe, runde und teilbare Filmtablette, auf deren einer Seite «5» eingraviert und auf der anderen Seite eine Bruchrille vorhanden ist. Eine Tablette enthält 5 mg Ivabradin in Form von 5.961 mg Ivabradin Oxalat.
• -Ivabradin Mylan 7,5 mg: beige farbene, runde, bikonvexe Filmtablette, auf deren einer Seite «7,5» eingraviert ist. Eine Tablette enthält 7.5 mg Ivabradin in Form von 8.941 mg Ivabradin Oxalat.
• +Tablettenfilm: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Macrogol 6000, Glycerol, Magnesiumstearat, Eisenoxid gelb (E 172), Eisenoxid rot (E 172).
• -Ivabradin ist indiziert zur symptomatischen Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit bei Sinusrhythmus und einer Herzfrequenz von ≥70 Schläge pro Minute (bpm). Ivabradin Mylan ist indiziert:
• +Ivabradin ist indiziert zur symptomatischen Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit bei Sinusrhythmus und einer Herzfrequenz von ≥70 Schlägen pro Minute (bpm).
• +Ivabradin Viatris ist indiziert:
• +Übliche Dosierung
• +
• -Nach zwei bis vier Wochen Behandlung, wenn der Patient noch immer symptomatisch ist, wenn die Anfangsdosis gut vertragen wird und wenn die Herzfrequenz in Ruhe über 60 bpm bleibt, kann die Dosis bei Patienten, die zweimal täglich 2,5 mg oder 5 mg zweimal täglich erhalten, auf die nächsthöhere Dosis erhöht werden. Die Erhaltungsdosis von 7,5 mg zweimal täglich soll nicht überschritten werden. Zeigt sich innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn keine Verbesserung der Angina pectoris-Symptome, sollte die Behandlung abgesetzt werden.
• +Nach zwei bis vier Wochen Behandlung, wenn der Patient noch immer symptomatisch ist, wenn die Anfangsdosis gut vertragen wird und wenn die Herzfrequenz in Ruhe über 60 bpm bleibt, kann die Dosis bei Patienten, die zweimal täglich 2.5 mg oder 5 mg zweimal täglich erhalten, auf die nächsthöhere Dosis erhöht werden. Die Erhaltungsdosis von 7.5 mg zweimal täglich soll nicht überschritten werden.
• +Zeigt sich innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn keine Verbesserung der Angina pectoris-Symptome, sollte die Behandlung abgesetzt werden.
• -Falls die Herzfrequenz während der Behandlung unter 50 Schläge pro Minute (bpm) in Ruhe sinkt oder der Patient bradykarde Symptome wie Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie zeigt, muss die Dosis reduziert werden. Denkbar ist hierbei eine Dosisreduzierung bis auf 2,5 mg zweimal täglich (eine halbe 5 mg Tablette zweimal täglich). Nach Dosisreduktion sollte die Herzfrequenz kontrolliert werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung muss unterbrochen werden, wenn die Herzfrequenz trotz Dosisreduktion weiterhin unter 50 bpm bleibt oder die Symptome einer Bradykardie weiterhin anhalten (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Falls die Herzfrequenz während der Behandlung unter 50 Schläge pro Minute (bpm) in Ruhe sinkt oder der Patient bradykarde Symptome wie Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie zeigt, muss die Dosis reduziert werden. Denkbar ist hierbei eine Dosisreduzierung bis auf 2.5 mg zweimal täglich (eine halbe 5 mg Tablette zweimal täglich). Nach Dosisreduktion sollte die Herzfrequenz kontrolliert werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Behandlung muss unterbrochen werden, wenn die Herzfrequenz trotz Dosisreduktion weiterhin unter 50 bpm bleibt oder die Symptome einer Bradykardie weiterhin anhalten (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die für gewöhnlich empfohlene Anfangsdosis beträgt 5 mg zweimal täglich. Falls die Ruheherzfrequenz nach 2-wöchiger Therapie dauerhaft höher als 60 bpm ist, kann die Dosis auf 7,5 mg zweimal täglich erhöht werden. Die Dosis kann auf 2,5 mg zweimal täglich (eine halbe 5 mg Tablette zweimal täglich) reduziert werden, falls die Herzfrequenz nach 2-wöchiger Therapie dauerhaft unter 50 bpm in Ruhe sinkt, oder der Patient bradykarde Symptome wie Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie zeigt.
• +Die für gewöhnlich empfohlene Anfangsdosis beträgt 5 mg zweimal täglich. Falls die Ruheherzfrequenz nach 2-wöchiger Therapie dauerhaft höher als 60 bpm ist, kann die Dosis auf 7.5 mg zweimal täglich erhöht werden. Die Dosis kann auf 2.5 mg zweimal täglich (eine halbe 5 mg Tablette zweimal täglich) reduziert werden, falls die Herzfrequenz nach 2-wöchiger Therapie dauerhaft unter 50 bpm in Ruhe sinkt, oder der Patient bradykarde Symptome wie Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie zeigt.
• -Sollte während der Behandlung die Herzfrequenz dauerhaft unter 50 bpm in Ruhe sinken oder der Patient bradykarde Symptome zeigt, muss die Dosis bei Patienten, welche 7,5 mg zweimal täglich oder 5 mg zweimal täglich erhalten, schrittweise auf die nächst niedrigere Dosis reduziert werden. Falls die Ruheherzfrequenz über 60 bpm steigt und dauerhaft über diesem Wert bleibt, kann die Dosis bei Patienten, welche 2,5 mg zweimal täglich oder 5 mg zweimal täglich erhalten, zur nächst höheren gesteigert werden.
• +Sollte während der Behandlung die Herzfrequenz dauerhaft unter 50 bpm in Ruhe sinken oder der Patient bradykarde Symptome zeigen, muss die Dosis bei Patienten, welche 7.5 mg zweimal täglich oder 5 mg zweimal täglich erhalten, schrittweise auf die nächst niedrigere Dosis reduziert werden. Falls die Ruheherzfrequenz über 60 bpm steigt und dauerhaft über diesem Wert bleibt, kann die Dosis bei Patienten, welche 2.5 mg zweimal täglich oder 5 mg zweimal täglich erhalten, zur nächst höheren gesteigert werden.
• -Verwendung bei älteren Patienten
• -Bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älter, sollte eine geringere Anfangsdosis (zweimal täglich 2,5 mg, d.h. eine halbe 5 mg Tablette zweimal täglich) verabreicht und diese dann gegebenenfalls schrittweise erhöht werden.
• +Verwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz
• +Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz erforderlich. Vorsicht ist geboten, wenn Ivabradin von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz eingenommen wird. Ivabradin ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, da keine Daten für diese Patientengruppe vorliegen und mit einem starken Anstieg des Wirkstoffspiegels zu rechnen ist (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• -Verwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz erforderlich. Vorsicht ist geboten, wenn Ivabradin von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz eingenommen wird. Ivabradin ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, da keine Daten für diese Patientengruppe vorliegen und mit einem starken Anstieg des Wirkstoffspiegels zu rechnen ist (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• +Verwendung bei älteren Patienten
• +Bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älter, sollte eine geringere Anfangsdosis (zweimal täglich 2.5 mg, d.h. eine halbe 5 mg Tablette zweimal täglich) verabreicht und diese dann gegebenenfalls schrittweise erhöht werden.
• -Da keine Daten über Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen vorliegen, wird die Anwendung von Ivabradin Mylan bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.
• +Da keine Daten über Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen vorliegen, wird die Anwendung von Ivabradin Viatris bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.
• -·Schwangerschaft, Stillzeit und Frauen im gebärfähigem Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +·Schwangerschaft, Stillzeit und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -·bei bereits behandelten Patienten, bei denen eine Dosiserhöhung beabsichtigt ist
• +·bei bereits behandelten Patienten, bei denen eine Dosistitration beabsichtigt ist
• -Ivabradin ist nicht wirksam bei der Behandlung oder Vorbeugung von Herzrhythmusstörungen und verliert wahrscheinlich seine Wirksamkeit bei Auftreten einer Tachyarrhythmie (z.B.: ventrikuläre oder supraventrikuläre Tachykardie). Ivabradin wird daher nicht empfohlen bei Patienten mit Vorhofflimmern oder anderen Herzrhythmusstörungen, die die Funktion des Sinusknotens störend beeinflussen.
• +Ivabradin ist nicht wirksam bei der Behandlung oder Vorbeugung von Herzrhythmusstörungen und verliert wahrscheinlich seine Wirksamkeit bei Auftreten einer Tachyarrhythmie (z.B. ventrikuläre oder supraventrikuläre Tachykardie). Ivabradin wird daher nicht empfohlen bei Patienten mit Vorhofflimmern oder anderen Herzrhythmusstörungen, die die Funktion des Sinusknotens störend beeinflussen.
• -Die kombinierte Verwendung von Ivabradin mit herzfrequenzsenkenden Calcium-Antagonisten wie Verapamil oder Diltiazem ist kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Bei der Kombination von Ivabradin mit Nitratderivaten und Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ wie Amlodipin wurden keine Verträglichkeitsprobleme beobachtet. Eine additive Wirksamkeit von Ivabradin in Kombination mit Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ wurde nicht belegt.
• +Die kombinierte Verwendung von Ivabradin mit herzfrequenzsenkenden Calcium-Antagonisten wie Verapamil oder Diltiazem ist kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• +Bei der Kombination von Ivabradin mit Nitratderivaten und Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ wie Amlodipin wurden keine Verträglichkeitsprobleme beobachtet.
• +Eine additive Wirksamkeit von Ivabradin in Kombination mit Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ wurde nicht belegt.
• -Aufgrund fehlender Daten wird die Anwendung von Ivabradin bei schwerer Aorten- oder Mitralklappenstenose, schwere primäre Mitralklappeninsuffizienz, aktiver Myokarditis oder angeborenen Herzfehlern nicht empfohlen.
• +Aufgrund fehlender Daten wird die Anwendung von Ivabradin bei schwerer Aorten- oder Mitralklappenstenose, schwerer primärer Mitralklappeninsuffizienz, aktiver Myokarditis oder angeborenen Herzfehlern nicht empfohlen.
• -Ivabradin beeinflusst die retinale Funktion. Es gibt keinen Nachweis eines toxischen Effektes der Langzeitbehandlung mit Ivabradin auf die Retina (siehe Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»). Ein Therapieabbruch sollte erwogen werden, falls eine unerwartete Verschlechterung der visuellen Funktion auftritt. Die Verabreichung von Ivabradin bei Patienten mit Retinitis pigmentosa erfordert höchste Vorsicht.
• -Hilfsstoffe
• -Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -
• +Ivabradin beeinflusst die retinale Funktion. Es gibt keinen Nachweis eines toxischen Effektes der Langzeitbehandlung mit Ivabradin auf die Retina (siehe Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»). Ein Therapieabbruch sollte erwogen werden, falls eine unerwartete Verschlechterung der visuellen Funktion auftritt.
• +Die Verabreichung von Ivabradin bei Patienten mit Retinitis pigmentosa erfordert höchste Vorsicht.
• -Wenn bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt werden, eine medikamentöse Kardioversion durchgeführt wird, besteht bei Rückkehr zum Sinusrhythmus kein nachweisliches Risiko einer (ausgeprägten) Bradykardie. Da jedoch keine ausführlichen Studiendaten verfügbar sind, sollte eine nicht dringende elektrische Kardioversion erst 24 Std. nach der letzten Ivabradin Gabe in Betracht gezogen werden.
• +Wenn bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt werden, eine medikamentöse Kardioversion durchgeführt wird, besteht bei Rückkehr zum Sinusrhythmus kein nachweisliches Risiko einer (ausgeprägten) Bradykardie.
• +Da jedoch keine ausführlichen Studiendaten verfügbar sind, sollte eine nicht dringende elektrische Kardioversion erst 24 Std. nach der letzten Ivabradin Gabe in Betracht gezogen werden.
• +Hilfsstoffe
• +Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +
• -Zu vermeidende Kombinationen
• -QT-verlängernde Arzneimittel:
• -·Kardiovaskuläre QT-verlängernde Arzneimittel (z.B. Chinidin, Disopyramid, Bepridil, Sotalol, Ibutilid, Amiodaron).
• -·Nicht kardiovaskuläre QT-verlängernde Arzneimittel (z.B. Pimozid, Ziprasidon, Sertindol, Mefloquin, Halofantrin, Pentamidin, Cisaprid, Erythromycin i.v.).
• -Die gleichzeitige Einnahme von kardiovaskulären und nicht kardiovaskulären QT-verlängernden Arzneimitteln mit Ivabradin sollte vermieden werden, da die QT-Verlängerung durch die Herzfrequenzsenkung verstärkt werden kann. Wenn die Kombination notwendig erscheint, ist eine sorgfältige kardiale Überwachung erforderlich (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmassnahmen
• -Kaliumspiegel-senkende Diuretika (Thiazid- und Schleifenduiretika): Eine Hypokaliämie kann das Risiko für Arrhythmien erhöhen. Da Ivabradin eine Bradykardie verursachen kann, ist die daraus resultierende Kombination von Hypokaliämie und Bradykardie ein prädisponierender Faktor für das Auftreten von schweren Arrhythmien, insbesondere bei Patienten mit langem QT-Syndrom, unabhängig davon ob dieses erblich bedingt oder Arzneimittel-induziert ist.
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Interaktionsstudien mit Arzneimitteln haben gezeigt, dass CYP3A4-Hemmer die Ivabradin-Plasmakonzentrationen erhöhen, während Induktoren sie senken. Erhöhte Ivabradin-Plasmakonzentrationen können möglicherweise von dem Risiko einer übermässigen Bradykardie begleitet sein (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Interaktionsstudien mit Arzneimitteln haben gezeigt, dass CYP3A4-Hemmer die Ivabradin-Plasmakonzentrationen erhöhen, während Induktoren sie senken.
• +Erhöhte Ivabradin-Plasmakonzentrationen können möglicherweise von dem Risiko einer übermässigen Bradykardie begleitet sein (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin), HIV Protease Hemmer (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon ist kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen»). Die starken CYP3A4-Inhibitoren Ketoconazol (200 mg einmal täglich) und Josamycin (1 g zweimal täglich) bewirken eine 7-8-fach erhöhte durchschnittliche Ivabradin-Plasmaexposition.
• -Mässig starke CYP3A4-Hemmer: Spezifische Interaktions-Studien bei gesunden Freiwilligen und Patienten haben gezeigt, dass die Kombination von Ivabradin mit den herzfrequenzsenkenden Wirkstoffen Diltiazem oder Verapamil zu einer Erhöhung der Ivabradin-Exposition (2-3fache Erhöhung der AUC) und einer zusätzlichen Herzfrequenzsenkung von 5 Schlägen pro Minute führte. Die gleichzeitige Einnahme von Ivabradin mit diesen Arzneimitteln wird ist kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin), HIV Protease Hemmer (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon ist kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen»). Die starken CYP3A4-Inhibitoren Ketoconazol (200 mg einmal täglich) und Josamycin (1 g zweimal täglich) bewirken eine 7-8fach erhöhte durchschnittliche Ivabradin-Plasmaexposition.
• +Mässig starke CYP3A4-Hemmer: Spezifische Interaktions-Studien bei gesunden Freiwilligen und Patienten haben gezeigt, dass die Kombination von Ivabradin mit den herzfrequenzsenkenden Wirkstoffen Diltiazem oder Verapamil zu einer Erhöhung der Ivabradin-Exposition (2-3fache Erhöhung der AUC) und einer zusätzlichen Herzfrequenzsenkung von 5 Schlägen pro Minute führte. Die gleichzeitige Einnahme von Ivabradin mit diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).
• -·Mässig starke CYP3A4-Hemmer: Die gleichzeitige Einnahme von Ivabradin mit anderen mässig starken CYP3A4-Hemmern (z.B. Fluconazol) kann, bei einer Anfangsdosierung von 2,5 mg zweimal täglich (d.h. eine halbe 5 mg Tablette zweimal täglich) und einer Ruheherzfrequenz von über 70 Schlägen pro Minute, unter Überwachung der Herzfrequenz in Betracht gezogen werden.
• +·Mässig starke CYP3A4-Hemmer: Die gleichzeitige Einnahme von Ivabradin mit anderen mässig starken CYP3A4-Hemmern (z.B. Fluconazol) kann, bei einer Anfangsdosierung von 2.5 mg zweimal täglich (d.h. eine halbe 5 mg Tablette zweimal täglich) und einer Ruheherzfrequenz von über 70 Schlägen pro Minute, unter Überwachung der Herzfrequenz in Betracht gezogen werden.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Zu vermeidende Kombinationen
• +QT-verlängernde Arzneimittel:
• +·Kardiovaskuläre QT-verlängernde Arzneimittel (z.B. Chinidin, Disopyramid, Bepridil, Sotalol, Ibutilid, Amiodaron).
• +·Nicht kardiovaskuläre QT-verlängernde Arzneimittel (z.B. Pimozid, Ziprasidon, Sertindol, Mefloquin, Halofantrin, Pentamidin, Cisaprid, Erythromycin i.v.).
• +Die gleichzeitige Einnahme von kardiovaskulären und nicht kardiovaskulären QT-verlängernden Arzneimitteln mit Ivabradin sollte vermieden werden, da die QT-Verlängerung durch die Herzfrequenzsenkung verstärkt werden kann. Wenn die Kombination notwendig erscheint, ist eine sorgfältige kardiale Überwachung erforderlich (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmassnahmen
• +Kaliumspiegel-senkende Diuretika (Thiazid- und Schleifenduiretika): Eine Hypokaliämie kann das Risiko für Arrhythmien erhöhen. Da Ivabradin eine Bradykardie verursachen kann, ist die daraus resultierende Kombination von Hypokaliämie und Bradykardie ein prädisponierender Faktor für das Auftreten von schweren Arrhythmien, insbesondere bei Patienten mit langem QT-Syndrom, unabhängig davon ob dieses erblich bedingt oder Arzneimittel-induziert ist.
• +
• -Es liegen keine ausreichenden Daten über eine Einnahme von Ivabradin während der Schwangerschaft vor. Reproduktionstoxizitätsstudien bei Tieren haben embryotoxische und teratogene Wirkungen aufgezeigt (siehe Kapitel «Präklinische Daten»). Das potentielle klinische Risiko ist nicht bekannt. Deshalb ist Ivabradin während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• +Es liegen keine ausreichenden Daten über eine Einnahme von Ivabradin während der Schwangerschaft vor.
• +Reproduktionstoxizitätsstudien bei Tieren haben embryotoxische und teratogene Wirkungen aufgezeigt (siehe Kapitel «Präklinische Daten»). Das potentielle klinische Risiko ist nicht bekannt. Deshalb ist Ivabradin während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• -Tierstudien zeigen, dass Ivabradin in die Muttermilch übergeht. Daher ist Ivabradin während der Stillzeit kontraindiziert. Frauen, bei denen eine Behandlung mit Ivabradin erforderlich ist, sollten abstillen und eine alternative Ernährungsmethode für ihr Kind wählen.
• +Tierstudien zeigen, dass Ivabradin in die Muttermilch übergeht. Daher ist Ivabradin während der Stillzeit kontraindiziert.
• +Frauen, bei denen eine Behandlung mit Ivabradin erforderlich ist, sollten abstillen und eine alternative Ernährungsmethode für ihr Kind wählen.
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +
• -sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -
• +sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +
• -Sehr häufig: Lichtbedingte visuelle Phänomene (Phosphene): Diese von 14,5% der Patienten beobachtete Störung wird als eine vorübergehend erhöhte Lichtintensität in einem beschränkten Sehfeld beschrieben. Sie werden gewöhnlich durch plötzliche Lichstärkenveränderungen ausgelöst. Phosphene können auch als Lichtkranz um eine Lichtquelle, Bildauflösung (stroboskopische oder kaleidoskopische Effekte), farbige, helle Lichter oder Mehrfachbilder (retinale Persistenz) beschrieben werden. Phosphene treten in der Regel währen der ersten zwei Behandlungsmonate auf. Danach können sie wiederholt auftreten. Phosphene sind in der Regel leicht bis mässig stark ausgeprägt. In den meisten Fällen verschwinden sie im Laufe der Behandlung (77,5% der Fälle) oder nach dem Abbrechen der Behandlung. Weniger als 1% der betroffenen Patienten haben aufgrund von Phosphenen ihre alltäglichen Gewohnheiten geändert oder die Behandlung abgebrochen.
• +Sehr häufig: Lichtbedingte visuelle Phänomene (Phosphene): Diese von 14,5% der Patienten beobachtete Störung wird als eine vorübergehend erhöhte Lichtintensität in einem beschränkten Sehfeld beschrieben. Sie werden gewöhnlich durch plötzliche Lichtstärkenveränderungen ausgelöst. Phosphene können auch als Lichtkranz um eine Lichtquelle, Bildauflösung (stroboskopische oder kaleidoskopische Effekte), farbige, helle Lichter oder Mehrfachbilder (retinale Persistenz) beschrieben werden. Phosphene treten in der Regel währen der ersten zwei Behandlungsmonate auf. Danach können sie wiederholt auftreten. Phosphene sind in der Regel leicht bis mässig stark ausgeprägt. In den meisten Fällen verschwinden sie im Laufe der Behandlung (77,5% der Fälle) oder nach dem Abbrechen der Behandlung. Weniger als 1% der betroffenen Patienten haben aufgrund von Phosphenen ihre alltäglichen Gewohnheiten geändert oder die Behandlung abgebrochen.
• -Häufig: Bradykardie: bei 3,3% der Patienten insbesondere innerhalb der ersten 2 bis 3 Monate nach Behandlungsbeginn. Bei 0,5% der Patienten trat eine schwere Bradykardie mit nicht mehr als 40 Herzschlägen pro Minute auf, AV-Block ersten Grades (AVB I) (Verlängerung des PQ-Intervalls im EKG) Ventrikuläre Extrasystolen, Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie*.
• +Häufig: Bradykardie: bei 3,3% der Patienten insbesondere innerhalb der ersten 2 bis 3 Monate nach Behandlungsbeginn. Bei 0,5% der Patienten trat eine schwere Bradykardie mit nicht mehr als 40 Herzschlägen pro Minute auf, AV-Block ersten Grades (AVB I) (Verlängerung des PQ-Intervalls im EKG), Ventrikuläre Extrasystolen, Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie*.
• -In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit Patienten unter Betablockern ist das Profil der beschriebenen Nebenwirkungen ähnlich wie das vorherige. Dennoch betrug die Häufigkeit der Nebenwirkungen bei der Kombination Ivabradin-Betablocker 9,1% im Vergleich zu 2,7% für die Kombination Placebo-Betablocker. Dieser Unterschied ist zurückzuführen auf eine erhöhte Inzidenz der Bradykardien (von 4,2% ggü. 0,5%), die am häufigsten asymptomatisch (3.1% ggü. 0.5%) sind.
• +In einer randomisierten, Placebo kontrollierten Studie mit Patienten unter Betablockern ist das Profil der beschriebenen Nebenwirkungen ähnlich wie das vorherige. Dennoch betrug die Häufigkeit der Nebenwirkungen bei der Kombination Ivabradin-Betablocker 9,1% im Vergleich zu 2,7% für die Kombination Placebo-Betablocker. Dieser Unterschied ist zurückzuführen auf eine erhöhte Inzidenz der Bradykardien (von 4,2% ggü. 0,5%), die am häufigsten asymptomatisch (3,1% ggü. 0,5%) sind.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, schwerwiegende oder neue Nebenwirkungen an das Pharmacovigilance-Zentrum ihrer Region zu melden.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Anzeichen und Symptome
• +Behandlung
• -ATC-Code: C01EB17 andere Herzmittel.
• +ATC-Code
• +C01EB17
• -Die hauptsächliche pharmakodynamische Eigenschaft von Ivabradin beim Menschen ist eine spezifische Herzfrequenzsenkung. Bei den gewöhnlich empfohlenen Dosierungen sinkt die Herzfrequenz sowohl in der Ruhestellung als auch unter Belastung um rund 10 Schläge pro Minute (bpm). Dies führt zu einer Verringerung der Herzarbeit und des myokardialen Sauerstoffverbrauchs. Eine durchschnittliche Reduzierung der Herzfrequenz um 20 ppm wurde mit einer Dosierung von 20 mg zweimal täglich erzielt, ohne dass hierbei Verträglichkeitsprobleme beobachtet wurden. Die Analyse der Herzfrequenzsenkung zeigt eine Tendenz zum Plateaueffekt bei hohen Dosierungen. Das Risiko einer schweren oder schlecht tolerierten Bradykardie ist somit sehr gering. Ivabradin hat keinen Einfluss auf die intrakardiale Erregungsleitung, die Kontraktilität (keine negativ inotrope Wirkung) oder die ventrikuläre Repolarisation:
• +Die hauptsächliche pharmakodynamische Eigenschaft von Ivabradin beim Menschen ist eine spezifische Herzfrequenzsenkung. Bei den gewöhnlich empfohlenen Dosierungen sinkt die Herzfrequenz sowohl in der Ruhestellung als auch unter Belastung um rund 10 Schläge pro Minute (bpm). Dies führt zu einer Verringerung der Herzarbeit und des myokardialen Sauerstoffverbrauchs.
• +Eine durchschnittliche Reduzierung der Herzfrequenz um 20 ppm wurde mit einer Dosierung von 20 mg zweimal täglich erzielt, ohne dass hierbei Verträglichkeitsprobleme beobachtet wurden. Die Analyse der Herzfrequenzsenkung zeigt eine Tendenz zum Plateaueffekt bei hohen Dosierungen. Das Risiko einer schweren oder schlecht tolerierten Bradykardie ist somit sehr gering. Ivabradin hat keinen Einfluss auf die intrakardiale Erregungsleitung, die Kontraktilität (keine negativ inotrope Wirkung) oder die ventrikuläre Repolarisation:
• -Die Wirksamkeit von Ivabradin 5 mg zweimal täglich wurde bei allen Belastungstest-Parametern innerhalb von 2–4 Wochen nach Behandlungsbeginn gezeigt. Diese Wirksamkeit wurde mit 7,5 mg zweimal täglich bestätigt. Insbesondere wurde der zusätzliche Effekt gegenüber 5 mg zweimal täglich in einer Referenz-kontrollierten Studie im Vergleich zu Atenolol festgestellt: Die Gesamt-Belastungsdauer bei den niedrigsten Plasmaspiegeln stieg nach einer einmonatigen Behandlung mit Ivabradin 5 mg zweimal täglich um rund eine Minute an und verlängerte sich um nahezu 25 Sekunden nach einer zusätzlichen dreimonatigen Behandlung mit Ivabradin bei einer Dosierung von 7,5 mg zweimal täglich. In dieser Studie wurde der antianginöse und antiischämische Nutzen von Ivabradin bei Patienten im Alter von 65 Jahren und mehr bestätigt. Die Wirksamkeitsergebnisse der Dosierungen von 5 und 7,5 mg Ivabradin zweimal täglich waren in allen Studien und unter Berücksichtigung aller Parameter der Belastungstests (gesamte Belastungsdauer, Zeit bis zu limitierender Angina, Zeit bis zum Beginn der Angina und Zeit bis zur 1 mm ST-Streckensenkung) konsistent und gehen mit einer Senkung von rund 70% der Häufigkeit von Angina-Pectoris-Anfällen einher. Die zweimal tägliche Gabe von Ivabradin ergab eine durchgängige Wirksamkeit über 24 Stunden.
• -In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie an 889 Patienten zeigte Ivabradin bei zusätzlicher Gabe zu Atenolol zusätzliche Wirksamkeit bei allen Belastungstestparametern zum Zeitpunkt der Talspiegelkonzentration (12 Stunden nach der Einnahme).
• -Die Wirksamkeit von Ivabradin blieb während der 3 oder 4 Behandlungsmonate der Wirksamkeitsstudien aufrecht erhalten. Es gab keinen Hinweis auf eine pharmakologische Toleranzentwicklung (Wirkverlust) während der Behandlung oder auf ein so genanntes Rebound-Phänomen bei abruptem Absetzen der Behandlung. Die langfristige Wirksamkeit von Ivabradin bei der Behandlung von Angorsymptomen hat sich in einer einjährigen Studie an über 1000 Patienten, die jeweils mit 5 oder 7,5 mg Ivabradin zweimal täglich behandelt wurden, bestätigt. Die antianginöse und antiischämische Wirkung von Ivabradin lässt sich auf eine dosisabhängige Herzfrequenzsenkung und eine signifikante Senkung des «Rate Pressure Product» (Herzfrequenz × systolischer Blutdruck) in Ruhe und unter Belastung zurückführen. Auswirkungen auf den Blutdruck wurden nicht beobachtet.
• -Eine Studie, BEAUTIFUL, wurde an 10917 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF <40%) zusätzlich zu optimaler Basistherapie durchgeführt, wobei 86,9% der Patienten Betablocker erhielten. Primäres Studienziel war der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung wegen akuten Myokardinfarktes oder Hospitalisierung wegen neu auftretender oder sich verschlechternder Herzinsuffizienz.
• +Die Wirksamkeit von Ivabradin 5 mg zweimal täglich wurde bei allen Belastungstest-Parametern innerhalb von 2–4 Wochen nach Behandlungsbeginn gezeigt. Diese Wirksamkeit wurde mit 7.5 mg zweimal täglich bestätigt. Insbesondere wurde der zusätzliche Effekt gegenüber 5 mg zweimal täglich in einer Referenz-kontrollierten Studie im Vergleich zu Atenolol festgestellt: Die Gesamt-Belastungsdauer bei den niedrigsten Plasmaspiegeln stieg nach einer einmonatigen Behandlung mit Ivabradin 5 mg zweimal täglich um rund eine Minute an und verlängerte sich um nahezu 25 Sekunden nach einer zusätzlichen dreimonatigen Behandlung mit Ivabradin bei einer Dosierung von 7.5 mg zweimal täglich. In dieser Studie wurde der antianginöse und antiischämische Nutzen von Ivabradin bei Patienten im Alter von 65 Jahren und mehr bestätigt. Die Wirksamkeitsergebnisse der Dosierungen von 5 und 7.5 mg Ivabradin zweimal täglich waren in allen Studien und unter Berücksichtigung aller Parameter der Belastungstests (gesamte Belastungsdauer, Zeit bis zu limitierender Angina, Zeit bis zum Beginn der Angina und Zeit bis zur 1 mm ST-Streckensenkung) konsistent und gehen mit einer Senkung von rund 70% der Häufigkeit von Angina-Pectoris-Anfällen einher. Die zweimal tägliche Gabe von Ivabradin ergab eine durchgängige Wirksamkeit über 24 Stunden.
• +In einer randomisierten, Placebo kontrollierten Studie an 889 Patienten zeigte Ivabradin bei zusätzlicher Gabe zu Atenolol zusätzliche Wirksamkeit bei allen Belastungstestparametern zum Zeitpunkt der Talspiegelkonzentration (12 Stunden nach der Einnahme).
• +Die Wirksamkeit von Ivabradin blieb während der 3 oder 4 Behandlungsmonate der Wirksamkeitsstudien aufrechterhalten. Es gab keinen Hinweis auf eine pharmakologische Toleranzentwicklung (Wirkverlust) während der Behandlung oder auf ein so genanntes Rebound-Phänomen bei abruptem Absetzen der Behandlung. Die langfristige Wirksamkeit von Ivabradin bei der Behandlung von Angorsymptomen hat sich in einer einjährigen Studie an über 1000 Patienten, die jeweils mit 5 oder 7.5 mg Ivabradin zweimal täglich behandelt wurden, bestätigt. Die antianginöse und antiischämische Wirkung von Ivabradin lässt sich auf eine dosisabhängige Herzfrequenzsenkung und eine signifikante Senkung des «Rate Pressure Product» (Herzfrequenz × systolischer Blutdruck) in Ruhe und unter Belastung zurückführen. Auswirkungen auf den Blutdruck wurden nicht beobachtet.
• +Eine Studie, BEAUTIFUL, wurde an 10'917 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF <40%) zusätzlich zu optimaler Basistherapie durchgeführt, wobei 86,9% der Patienten Betablocker erhielten. Primäres Studienziel war der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung wegen akuten Myokardinfarktes oder Hospitalisierung wegen neu auftretender oder sich verschlechternder Herzinsuffizienz.
• -Eine grosse Studie, SIGNIFY, wurde bei 19102 Patienten mit koronarer Herzerkrankung und ohne klinische Herzinsuffizienz (LVEF >40%) zusätzlich zu einer optimalen Basistherapie durchgeführt. Es wurde ein Therapieschema, das höher als die zugelassene Dosierung war, gewählt: Startdosis 7,5 mg zweimal täglich (5 mg zweimal täglich bei einem Alter ≥75 Jahre) und auf 10 mg zweimal täglich auftitriert. Das Hauptwirksamkeitskriterium war die Kombination aus kardiovaskulärem Tod oder nicht-tödlichem Herzinfarkt. Die Studie zeigte keinen Unterschied in der Häufigkeit des primären zusammengesetzten Endpunktes (PCE) in der Ivabradin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe (relatives Risiko Ivabradin/Placebo 1,08, p=0,197). Bradykardie wurde bei 17,9% der Patienten in der Ivabradin-Gruppe (2,1% in der Placebo-Gruppe) berichtet. 7,1% der Patienten erhielten während der Studie Verapamil, Diltiazem oder starke CYP3A4-Inhibitoren.
• -Es wurde ein kleiner, statistisch signifikanter Anstieg des PCE in einer vorab festgelegten Subgruppe von Patienten mit Angina pectoris beobachtet, die zu Behandlungsbeginn in CCS-Grad II oder höher waren (n = 12049) (jährliche Inzidenzrate 3,4% versus 2,9%, relatives Risiko Ivabradin/Placebo 1,18, p=0,018), jedoch nicht in der Subgruppe der Gesamtpopulation von Angina-Patienten mit CCS-Grad ≥ I (n = 14286) (relatives Risiko Ivabradin/Placebo 1,11, p=0,110).
• +Eine grosse Studie, SIGNIFY, wurde bei 19'102 Patienten mit koronarer Herzerkrankung und ohne klinische Herzinsuffizienz (LVEF >40%) zusätzlich zu einer optimalen Basistherapie durchgeführt. Es wurde ein Therapieschema, das höher als die zugelassene Dosierung war, gewählt: Startdosis 7.5 mg zweimal täglich (5 mg zweimal täglich bei einem Alter ≥75 Jahre) und auf 10 mg zweimal täglich auftitriert. Das Hauptwirksamkeitskriterium war die Kombination aus kardiovaskulärem Tod oder nicht-tödlichem Herzinfarkt. Die Studie zeigte keinen Unterschied in der Häufigkeit des primären zusammengesetzten Endpunktes (PCE) in der Ivabradin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe (relatives Risiko Ivabradin/Placebo 1,08, p=0,197). Bradykardie wurde bei 17,9% der Patienten in der Ivabradin-Gruppe (2,1% in der Placebo-Gruppe) berichtet. 7,1% der Patienten erhielten während der Studie Verapamil, Diltiazem oder starke CYP3A4-Inhibitoren.
• +Es wurde ein kleiner, statistisch signifikanter Anstieg des PCE in einer vorab festgelegten Subgruppe von Patienten mit Angina pectoris beobachtet, die zu Behandlungsbeginn in CCS-Grad II oder höher waren (n = 12'049) (jährliche Inzidenzrate 3,4% versus 2,9%, relatives Risiko Ivabradin/Placebo 1,18, p=0,018), jedoch nicht in der Subgruppe der Gesamtpopulation von Angina-Patienten mit CCS-Grad ≥ I (n = 14286) (relatives Risiko Ivabradin/Placebo 1,11, p=0,110).
• -Eine Morbi-mortalitäts-Studie, SHIFT, wurde an 6'505 Erwachsenen mit mittleren bis schweren Symptomen stabiler chronischer Herzinsuffizienz, mit reduzierter linksventrikulärer Auswurfleistung (LVEF ≤35%) durchgeführt.
• +Eine Morbi-mortalitäts-Studie, SHIFT, wurde an 6505 Erwachsenen mit mittleren bis schweren Symptomen stabiler chronischer Herzinsuffizienz, mit reduzierter linksventrikulärer Auswurfleistung (LVEF ≤35%) durchgeführt.
• -Der primäre Endpunkt war ein kombinierter Endpunkt von kardiovaskulärer Mortalität (inklusive unbekannte Todesursache) und Hospitalisierung wegen Verschlimmerung der Herzinsuffizienz. Die Studie zeigte eine klinisch und statistisch signifikante relative Risikoreduktion von 18% im primären kombinierten Endpunkt (Hazard ratio: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p<0,0001). Die absolute Risikoreduktion betrug 4,2%. Die Wirkung der Behandlung tritt 3 Monaten nach Beginn der Behandlung und war signifikant 6 Monaten nach Beginn der Behandlung.
• -Die Reduktion des Auftretens des primären Endpunktes wurde gleichermassen beobachtet, unabhängig von Geschlecht, der NYHA-Klasse, der Einnahme oder nicht von Betablockern, der ischämischer Ätiologie oder nicht der Herzinsuffizienz und der vorgeschichtlichen Diabetes oder Hypertension.
• +Der primäre Endpunkt war ein kombinierter Endpunkt von kardiovaskulärer Mortalität (inklusive unbekannte Todesursache) und Hospitalisierung wegen Verschlimmerung der Herzinsuffizienz. Die Studie zeigte eine klinisch und statistisch signifikante relative Risikoreduktion von 18% im primären kombinierten Endpunkt (Hazard ratio: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p<0,0001). Die absolute Risikoreduktion betrug 4,2%. Die Wirkung der Behandlung tritt 3 Monaten nach Beginn der Behandlung ein und war signifikant 6 Monaten nach Beginn der Behandlung.
• +Die Reduktion des Auftretens des primären Endpunktes wurde gleichermassen beobachtet, unabhängig von Geschlecht, der NYHA-Klasse, der Einnahme oder nicht von Betablockern, der ischämischen Ätiologie oder nicht, der Herzinsuffizienz und dem vorgeschichtlichen Diabetes oder Hypertension.
• -Eine Verbesserung der NYHA-Klasse wurde in der letzten Beurteilung beobachtet, 887 Patienten (28%) unter Ivabradin wiesen eine Verbesserung auf, gegen 776 (24%) in der Placebo-Guppe (p=0.001).
• +Eine Verbesserung der NYHA-Klasse wurde in der letzten Beurteilung beobachtet, 887 Patienten (28%) unter Ivabradin wiesen eine Verbesserung auf, gegen 776 (24%) in der Placebo-Guppe (p=0,001).
• -In einer randomisierten placebokontrollierten Studie mit 725 Patienten zeigte Ivabradin keine zusätzliche Wirksamkeit in Kombination mit Amlodipin zum Zeitpunkt des Wirkminimums (12 Stunden nach der Einnahme), wohingegen zum Zeitpunkt des Wirkmaximums (3-4 Stunden nach der Einnahme) eine zusätzliche Wirkung nachgewiesen werden konnte.
• -In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 97 Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris, die 3 Jahre mit Ivabradin behandelt wurden, zeigten spezifische ophthalmologische Untersuchungen, mit dem Ziel die Funktion des Zapfen- und Stäbchensystems und des aufsteigenden visuellen Signalwegs zu dokumentieren (u.a. Elektroretinogramm, statische und kinetische Perimetrie, Farbsehvermögen, Sehschärfe), keine retinale Toxizität.
• +In einer randomisierten Placebo kontrollierten Studie mit 725 Patienten zeigte Ivabradin keine zusätzliche Wirksamkeit in Kombination mit Amlodipin zum Zeitpunkt des Wirkminimums (12 Stunden nach der Einnahme), wohingegen zum Zeitpunkt des Wirkmaximums (3-4 Stunden nach der Einnahme) eine zusätzliche Wirkung nachgewiesen werden konnte.
• +In einer randomisierten, Placebo kontrollierten Studie mit 97 Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris, die 3 Jahre mit Ivabradin behandelt wurden, zeigten spezifische ophthalmologische Untersuchungen, mit dem Ziel die Funktion des Zapfen- und Stäbchensystems und des aufsteigenden visuellen Signalwegs zu dokumentieren (u.a. Elektroretinogramm, statische und kinetische Perimetrie, Farbsehvermögen, Sehschärfe), keine retinale Toxizität.
• -Unter physiologischen Bedingungen wird Ivabradin schnell aus den Tabletten freigesetzt und ist hoch wasserlöslich (>10 mg/ml). Ivabradin ist das S-Enantiomer ohne Biokonversion, wie in vivo gezeigt wurde. Das N-demethylierte Derivat von Ivabradin wurde als aktiver Hauptmetabolit beim Menschen identifiziert.
• +Unter physiologischen Bedingungen wird Ivabradin schnell aus den Tabletten freigesetzt und ist hoch wasserlöslich (>10 mg/ml). Ivabradin ist das S-Enantiomer ohne Biokonversion, wie in vivo gezeigt wurde.
• +Das N-demethylierte Derivat von Ivabradin wurde als aktiver Hauptmetabolit beim Menschen identifiziert.
• -Ivabradin wird weitgehend in der Leber und im Darm durch ausschliessliche Oxidation über das Cytochrom P 450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Der aktive Hauptmetabolit ist das N-demethylierte (S18982) Derivat, dessen Plasmaspiegel bei rund 40% bezogen auf den Hauptbestandteil bei ähnlichen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften liegt. Der Metabolismus dieses aktiven Metaboliten erfolgt ebenso über CYP3A4. Ivabradin hat nur eine geringe Affinität zu CYP3A4 und zeigt keine signifikante Hemmung oder enzymatische Induktion dieses Cytochroms. Daher ist eine Veränderung des CYP3A4-Substrat-Metabolismus oder der Plasmakonzentrationen unwahrscheinlich. Umgekehrt können starke Hemmer und Induktoren von CYP3A4 die Ivabradin-Plasmakonzentrationen erheblich beeinflussen (siehe Kapitel «Interaktionen»).
• +Ivabradin wird weitgehend in der Leber und im Darm durch ausschliessliche Oxidation über das Cytochrom P 450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Der aktive Hauptmetabolit ist das N-demethylierte (S18982) Derivat, dessen Plasmaspiegel bei rund 40% bezogen auf den Hauptbestandteil bei ähnlichen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften liegt. Der Metabolismus dieses aktiven Metaboliten erfolgt ebenso über CYP3A4.
• +Ivabradin hat nur eine geringe Affinität zu CYP3A4 und zeigt keine signifikante Hemmung oder enzymatische Induktion dieses Cytochroms. Daher ist eine Veränderung des CYP3A4-Substrat-Metabolismus oder der Plasmakonzentrationen unwahrscheinlich. Umgekehrt können starke Hemmer und Induktoren von CYP3A4 die Ivabradin-Plasmakonzentrationen erheblich beeinflussen (siehe Kapitel «Interaktionen»).
• -Eine Analyse des Zusammenhanges zwischen PK/PD ergibt, dass die Herzfrequenzsenkung nahezu linear zur steigenden Ivabradin- und S 18982 Plasmakonzentration bei Dosen von bis zu 15-20 mg zweimal täglich ist. Bei höheren Dosen ist die Herzfrequenzsenkung nicht mehr proportional zu den Ivabradin Plasmakonzentrationen und scheint ein Plateau zu erreichen. Eine hohe Exposition von Ivabradin, die im Zusammenhang mit einer Ivabradin-Gabe in Kombination mit starken CYP3A4- Hemmern auftreten kann, könnte zu einer übermässigen Herzfrequenzsenkung führen, wohingegen dieses Risiko mit mässigen CYP3A4-Hemmern geringer ist (siehe Kapitel «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).
• +Eine Analyse des Zusammenhanges zwischen PK/PD ergibt, dass die Herzfrequenzsenkung nahezu linear zur steigenden Ivabradin- und S18982 Plasmakonzentration bei Dosen von bis zu 15-20 mg zweimal täglich ist. Bei höheren Dosen ist die Herzfrequenzsenkung nicht mehr proportional zu den Ivabradin Plasmakonzentrationen und scheint ein Plateau zu erreichen. Eine hohe Exposition von Ivabradin, die im Zusammenhang mit einer Ivabradin-Gabe in Kombination mit starken CYP3A4- Hemmern auftreten kann, könnte zu einer übermässigen Herzfrequenzsenkung führen, wohingegen dieses Risiko mit mässigen CYP3A4-Hemmern geringer ist (siehe Kapitel «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).
• -Stabilität
• +Haltbarkeit
• -7,5 mg Filmtabletten (nicht teilbar): 56, 112 Tabletten (B)
• +7.5 mg Filmtabletten (nicht teilbar): 56, 112 Tabletten (B)
• -Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen
• +Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.
• -Oktober 2018.
• -
• +Januar 2023.
• +[Version 102 D]
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