• -Im Rahmen des klinischen Programms zur Entwicklung von Rozlytrek haben in 4 klinischen Studien (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2 und STARTRK-NG) insgesamt 504 Patienten Rozlytrek erhalten. Die Sicherheit von Rozlytrek wurde als integrierte Analyse dieser 4 klinischen Studien bewertet. Die mediane Expositionsdauer gegenüber Rozlytrek betrug 5,5 Monate.
• -Die Sicherheit von Rozlytrek bei erwachsenen Patienten wurde bei insgesamt 475 Patienten mit NTRK-Fusion-positiven, ROS1-positiven oder ALK-positiven soliden Tumoren in den Studien ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2 bewertet.
• -Die Sicherheit von Rozlytrek wurde bei 29 pädiatrischen Patienten und jungen erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren untersucht: 27 Patienten in STARTRK-NG, und 2 Patienten in STARTRK-2. Davon war 1 Patient jünger als 1 Jahr alt, 21 Patienten waren im Alter von 2 bis 11 Jahre, 7 Patienten waren im Alter von 12 bis 17 Jahren.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10 %) waren Abgeschlagenheit (Fatigue) (44,6 %), Obstipation (42,9%), Dysgeusie (42,3%), peripheres Ödem (27,8%), Schwindel (36,1%), Diarrhoe (33,5%), Übelkeit (32,1%), Dyspnoe (27,0%), Parästhesie (19,8%), Schmerzen (24,4%), Anämie (28,2%), Kognitionsstörungen (24,2%), Gewichtszunahme (26,4%), Erbrechen (23,2%), Husten (21,4%), erhöhter Kreatininwert im Blut (25,4%), Pyrexie (20,0%), Arthralgie (19,0%), Myalgie (19,6%), Kopfschmerzen (17,5%), Hypotonie (14,3%), periphere sensorische Neuropathie (15,7%), AST erhöht (17,5%), ALT erhöht (16,1%), Ataxie (15,7%), Schlafstörungen (13,5%), Lungeninfektion (13,1%), Harnwegsinfektion (12,7%), Muskelschwäche (12,3%), verminderter Appetit (11,9%), Verschwommensehen (11,9%), Hautausschlag (11,5%), Neutropenie (11,3%), Bauchschmerzen (11,1%), Harnverhalt (10,9%) und Dysphagie (10,1%).
• -In der untenstehenden Liste sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zusammengefasst, die bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Rozlytrek auftraten (N = 504). Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien sind nach MedDRA-Systemorganklasse gelistet. Es wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000).
• +Im Rahmen des klinischen Programms zur Entwicklung von Rozlytrek haben in 5 klinischen Studien (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2, STARTRK-NG und TAPISTRY) insgesamt 709 Patienten Rozlytrek erhalten. Die Sicherheit von Rozlytrek wurde als integrierte Analyse dieser 5 klinischen Studien bewertet. Die mediane Expositionsdauer gegenüber Rozlytrek betrug 6,4 Monate.
• +Die Sicherheit von Rozlytrek bei erwachsenen Patienten wurde bei insgesamt 653 Patienten mit NTRK-Fusion-positiven, ROS1-positiven oder ALK-positiven soliden Tumoren in den Studien ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2 und TAPISTRY bewertet.
• +Die Sicherheit von Rozlytrek wurde bei 56 pädiatrischen Patienten und jungen erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren untersucht: 53 Patienten in STARTRK-NG, 2 Patienten in STARTRK-2 und 1 Patient in TAPISTRY. Davon waren 11 Patienten jünger als 2 Jahre alt, 35 Patienten waren im Alter von 2 bis 11 Jahre, 10 Patienten waren im Alter von 12 bis 17 Jahren.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10 %) waren Abgeschlagenheit (Fatigue) (43,7 %), Obstipation (42,0 %), Schwindel (38,5 %), Dysgeusie (37,9 %), Diarrhoe (36,7 %), Ödem (35,5 %), Gewichtszunahme (33,4 %), Übelkeit (32,2 %), Anämie (30,9 %), erhöhter Kreatininwert im Blut (29,2 %), Dysästhesie (26,9 %), Schmerzen (25,2 %), Erbrechen (25,1 %), Dyspnoe (25,0 %), Kognitionsstörungen (23,8 %), Arthralgie (20,6 %), Pyrexie (20,3 %), Husten (20,0 %), AST erhöht (19,9 %), Myalgie (19,6 %), ALT erhöht (19,3 %), Hypotonie (16,8 %), Kopfschmerzen (16,5 %), periphere sensorische Neuropathie (15,9 %), Harnwegsinfektion (15,9 %), Ataxie (15,7 %), Hyperurikämie (14,5 %), Neutropenie (14,0 %), Schlafstörungen (13,7 %), verminderter Appetit (13,0 %), Hautausschlag (13,0 %), Lungeninfektion (12,8 %), Bauchschmerzen (12,1 %), Verschwommensehen (11,4 %), Muskelschwäche (11,0 %), Dysphagie (10,9 %) und Harnverhalt (10,7 %).
• +In der untenstehenden Liste sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zusammengefasst, die bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Rozlytrek auftraten (N = 709). Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien sind nach MedDRA-Systemorganklasse gelistet. Es wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000).
• -Sehr häufig: Lungeninfektion1 (13,1 %; Grad ≥3: 6,0 %*), Harnwegsinfektion (12,7 %; Grad ≥3: 2,6 %).
• +Sehr häufig: Lungeninfektion1 (12,8 %; Grad ≥3: 5,8 %*), Harnwegsinfektion (15,9 %; Grad ≥3: 3,1 %).
• -Sehr häufig: Anämie (28,2 %; Grad ≥3: 9,7 %) einschliesslich vermindertes Hämoglobin, Neutropenie2 (11,3 %; Grad ≥3: 4,4 %).
• +Sehr häufig: Anämie (30,9 %; Grad ≥3: 9,4 %) einschliesslich vermindertes Hämoglobin, Neutropenie2 (14,0 %; Grad ≥3: 6,3 %).
• -Sehr häufig: Gewichtszunahme (26,4 %; Grad ≥3: 7,3 %), Verminderter Appetit (11,9 %; Grad ≥3: 0,2 %).
• -Häufig: Dehydrierung, Hyperurikämie.
• +Sehr häufig: Gewichtszunahme (33,4 %; Grad ≥3: 10,2 %), verminderter Appetit (13,0 %; Grad ≥3: 0,7 %), Hyperurikämie (14,5 %; Grad ≥3: 0,1 %).
• +Häufig: Dehydrierung.
• -Sehr häufig: Dysgeusie (42,3 %; Grad ≥3: 0,4 %), Schwindel3 (39,7 %; Grad ≥3: 1,2 %), Dysästhesie4 (29,0 %; Grad ≥3: 0,2 %), Kognitionsstörungen5 (24,2 %; Grad ≥3: 4,4 %), Periphere sensorische Neuropathie6 (15,7 %; Grad ≥3: 1,0 %), Kopfschmerzen (17,5 %; Grad ≥3: 1,0 %); Ataxie7 (15,7 %; Grad ≥3: 0,8 %), Schlafstörungen8 (13,5 %; Grad ≥3: 0,4 %).
• +Sehr häufig: Dysgeusie (37,9 %; Grad ≥3: 0,3 %), Schwindel3 (38,5 %; Grad ≥3: 1,7 %), Dysästhesie4 (26,9 %; Grad ≥3: 0,6 %), Kognitionsstörungen5 (23,8 %; Grad ≥3: 4,4 %), Periphere sensorische Neuropathie6 (15,9 %; Grad ≥3: 1,0 %), Kopfschmerzen (16,5 %; Grad ≥3: 0,7 %); Ataxie7 (15,7 %; Grad ≥3: 1,6 %), Schlafstörungen8 (13,7 %; Grad ≥3: 0,4 %).
• -Sehr häufig: Verschwommensehen10 (11,9 %; Grad ≥3: 0,4 %).
• -Häufig: Photophobie (4,2 %; Grad ≥3: 0,0 %), Diplopie (2,6 %; Grad ≥3: 0,4 %).
• +Sehr häufig: Verschwommensehen10 (11,4 %; Grad ≥3: 0,3 %).
• +Häufig: Photophobie (4,9 %; Grad ≥3: 0,0 %), Diplopie (2,1 %; Grad ≥3: 0,3 %).
• -Sehr häufig: Hypotonie12 (16,5 %; Grad ≥3: 2,4 %).
• +Sehr häufig: Hypotonie12 (16,8 %; Grad ≥3: 2,3 %).
• -Sehr häufig: Dyspnoe (27,0 %; Grad ≥3: 5,8 %*), Husten (21,4 %; Grad ≥3: 0,63 %).
• +Sehr häufig: Dyspnoe (25,0 %; Grad ≥3: 5,4 %*), Husten (20,0 %; Grad ≥3: 0,4 %).
• -Sehr häufig: Obstipation (42,9 %; Grad ≥3: 0,4 %), Diarrhö (33,5 %; Grad ≥3: 2,6 %), Übelkeit (32,1 %; Grad ≥3: 0,8 %), Erbrechen (23,2 %; Grad ≥3: 1,2 %), Bauchschmerzen (11,1 %; Grad ≥3: 0,6 %), Dysphagie (10,1 %; Grad ≥3: 0,4 %).
• +Sehr häufig: Obstipation (42,0 %; Grad ≥3: 0,4 %), Diarrhö (36,7 %; Grad ≥3: 2,4 %), Übelkeit (32,2 %; Grad ≥3: 0,7 %), Erbrechen (25,1 %; Grad ≥3: 1,1 %), Bauchschmerzen (12,1 %; Grad ≥3: 0,6 %), Dysphagie (10,9 %; Grad ≥3: 0,4 %).
• -Sehr häufig: AST erhöht (17,5 %; Grad ≥3: 3,4 %), ALT erhöht (16,1 %; Grad ≥3: 3,4 %).
• +Sehr häufig: AST erhöht (19,9 %; Grad ≥3: 2,8 %), ALT erhöht (19,3 %; Grad ≥3: 3,1 %).
• -Sehr häufig: Hautausschlag13 (11,5 %; Grad ≥3: 1,4 %).
• +Sehr häufig: Hautausschlag13 (13,0 %; Grad ≥3: 1,4 %).
• -Sehr häufig: Arthralgie (19,0 %; Grad ≥3: 0,6 %), Myalgie (19,6 %; Grad ≥3: 0,6 %), Muskelschwäche (12,3 %; Grad ≥3: 1,2 %).
• +Sehr häufig: Arthralgie (20,6 %; Grad ≥3: 0,6 %), Myalgie (19,6 %; Grad ≥3: 1,0 %), Muskelschwäche (19,6 %; Grad ≥3: 1,0 %).
• -Sehr häufig: Erhöhter Kreatininwert im Blut (25,4 %; Grad ≥3: 0,6 %), Harnverhalt15 (10.9 %; Grad ≥3: 0.6 %).
• +Sehr häufig: Erhöhter Kreatininwert im Blut (29,2 %; Grad ≥3: 1,1 %), Harnverhalt15 (10,7 %; Grad ≥3: 0,6 %).
• -Sehr häufig: Abgeschlagenheit (Fatigue)16 (45.0 %; Grad ≥3: 5,0 %), Ödem17 (37,3 %; Grad ≥3: 1,4 %), Schmerzen18 (24,4 %; Grad ≥3: 1,6 %), Pyrexie (20,0 %; Grad ≥3: 0,8 %).
• +Sehr häufig: Abgeschlagenheit (Fatigue)16 (43,7 %; Grad ≥3: 4,9 %), Ödem17 (35,5 %; Grad ≥3: 1,7 %), Schmerzen18 (25,2 %; Grad ≥3: 1,7 %), Pyrexie (20,3 %; Grad ≥3: 0,8 %).
• -In den klinischen Studien wurde über verschiedene kognitive Symptome berichtet (siehe «Allgemein Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dazu gehörten Ereignisse, die als Kognitionsstörungen (6,3 %), Verwirrtheitszustand (7,3 %), Aufmerksamkeitsstörung (3,8 %), Gedächtnisstörung (4,2 %), Amnesie (2,8 %), psychische Veränderungen (1,2 %), Halluzinationen (1,0 %), Delirium (0,8 %), visuelle Halluzination (0,4 %) und psychische Störung (0,2 %) angegeben wurden. Grad-3-Ereignisse wurden bei 4,4 % der Patienten berichtet. In der pädiatrischen Population wiesen 3,4 % (1/29) eine Aufmerksamkeitsstörung mit Schweregrad 1 auf. Bei Patienten mit Hirnmetastasen zum Studienbeginn waren diese Ereignisse häufiger (29,7 %) als bei solchen ohne Hirnmetastasen (23,1 %).
• +In den klinischen Studien wurde über verschiedene kognitive Symptome berichtet (siehe «Allgemein Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dazu gehörten Ereignisse, die als Kognitionsstörungen (6,3 %), Verwirrtheitszustand (7,1 %), Aufmerksamkeitsstörung (4,5 %), Gedächtnisstörung (4,7 %), Amnesie (2,3 %), psychische Veränderungen (1,1 %), Halluzinationen (0,7 %), Delirium (0,8 %), visuelle Halluzination (0,3 %) und psychische Störung (0,1 %) angegeben wurden. Grad-3-Ereignisse wurden bei 4,4 % der Patienten berichtet. In der pädiatrischen Population wiesen 3,6 % (2/56) eine Aufmerksamkeitsstörung mit Schweregrad 1 auf. Bei Patienten mit Hirnmetastasen zum Studienbeginn waren diese Ereignisse häufiger (29,3 %) als bei solchen ohne Hirnmetastasen (22,8 %).
• -Laboranomalien mit Erhöhung der AST jeglichen Grades traten bei 43,3 % der Patienten auf, und Erhöhungen der ALT jeglichen Grades traten bei 38,4 % auf. Eine Erhöhung der AST oder ALT vom Grad 3 bis 4 trat bei 3,3 % bzw. 3,1 % der Patienten auf. Die Inzidenz könnte unterschätzt sein, da bei 5 % der Patienten nach der Behandlung keine Leberfunktionstests durchgeführt wurden. Bei 0,4 % bzw. 0,2% der Patienten traten Ereignisse mit Erhöhung der AST oder ALT auf, die zu Dosisreduktionen führten. Bei 2,4 % der Patienten kam es aufgrund unerwünschter Ereignisse mit erhöhter AST oder ALT zu Dosis-Unterbrechungen.
• +Laboranomalien mit Erhöhung der AST jeglichen Grades traten bei 46,2 % der Patienten auf, und Erhöhungen der ALT jeglichen Grades traten bei 43,7 % auf. Eine Erhöhung der AST oder ALT vom Grad 3 bis 4 trat bei 3,3 % bzw. 3,0 % der Patienten auf. Die Inzidenz könnte unterschätzt sein, da bei 5 % der Patienten nach der Behandlung keine Leberfunktionstests durchgeführt wurden. Bei 0,6 % bzw. 0,7 % der Patienten traten Ereignisse mit Erhöhung der AST oder ALT auf, die zu Dosisreduktionen führten. Bei 2,4 % bzw 2,3 % der Patienten kam es aufgrund unerwünschter Ereignisse mit erhöhter AST oder ALT zu Dosis-Unterbrechungen.
• -Bei 5,3 % (N = 475) der erwachsenen Patienten und bei 20,7 % (N = 29) der pädiatrischen Patienten traten Frakturen auf. Im Allgemeinen fand keine ausreichende Abklärung in Bezug auf den Zusammenhang mit dem Tumor an der Frakturstelle statt, jedoch wurde bei einigen Patienten über radiologische Anomalien berichtet, die möglicherweise auf eine Tumorbeteiligung hinweisen. Sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten handelte es sich meist um Hüftfrakturen oder um andere Frakturen der unteren Extremitäten (z.B. Femur- oder Tibiaschaft). Bei 2 pädiatrischen Patienten traten bilaterale Schenkelhalsfrakturen auf. Bei keinem Patienten wurde Rozlytrek aufgrund von Frakturen abgesetzt.
• -Bei erwachsenen Patienten traten manche Frakturen infolge eines Sturzes oder eines anderen Traumas des betroffenen Bereichs auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Fraktur betrug bei Erwachsenen 3,42 Monate (Bereich: 0,26 Monate bis 18,5 Monate). Bei 36,0 % der erwachsenen Patienten wurde die Gabe von Rozlytrek aufgrund von Frakturen unterbrochen.
• -Bei pädiatrischen Patienten traten alle Frakturen bei minimalem oder keinem Trauma auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Fraktur betrug bei pädiatrischen Patienten 3,38 Monate (Bereich: 1,77 Monate bis 7,39 Monate). Bei 33,3 % der pädiatrischen Patienten wurde die Gabe von Rozlytrek aufgrund von Frakturen unterbrochen.
• +Bei 8,0 % (N = 653) der erwachsenen Patienten und bei 23,2 % (N = 56) der pädiatrischen Patienten traten Frakturen auf. Im Allgemeinen fand keine ausreichende Abklärung in Bezug auf den Zusammenhang mit dem Tumor an der Frakturstelle statt, jedoch wurde bei einigen Patienten über radiologische Anomalien berichtet, die möglicherweise auf eine Tumorbeteiligung hinweisen. Sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten handelte es sich meist um Hüftfrakturen oder um andere Frakturen der unteren Extremitäten (z.B. Femur- oder Tibiaschaft). Bei 2 pädiatrischen Patienten traten bilaterale Schenkelhalsfrakturen auf.
• +Bei erwachsenen Patienten traten manche Frakturen infolge eines Sturzes oder eines anderen Traumas des betroffenen Bereichs auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Fraktur betrug bei Erwachsenen 7,64 Monate (Bereich: 0,26 Monate bis 45,1 Monate). Bei 28,8 % der erwachsenen Patienten wurde die Gabe von Rozlytrek aufgrund von Frakturen unterbrochen.
• +Bei pädiatrischen Patienten traten alle Frakturen bei minimalem oder keinem Trauma auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Fraktur betrug bei pädiatrischen Patienten 4,27 Monate (Bereich: 2,10 Monate bis 28,65 Monate). Bei 23,1 % der pädiatrischen Patienten wurde die Gabe von Rozlytrek aufgrund von Frakturen unterbrochen, bei 7,7 % wurde die Dosis reduziert und bei 30,8 % abgesetzt.
• -Ataxie (einschliesslich Ataxie, Gleichgewichtsstörung und Störungen des Gangbildes) wurde bei 15,7 % der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Ataxie betrug 0,36 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 28,19 Monate) und die mediane Dauer betrug 0,66 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 11,99 Monate). Bei 67,1% der Patienten war die Ataxie reversibel. Ataxie-bedingte unerwünschte Ereignisse wurden bei älteren Patienten häufiger festgestellt als bei Patienten unter 65 Jahren (23,8 % bzw. 12,8 %).
• +Ataxie (einschliesslich Ataxie, Gleichgewichtsstörung und Störungen des Gangbildes) wurde bei 15,7 % der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Ataxie betrug 0,46 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 31,8 Monate) und die mediane Dauer betrug 0,72 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 17,1 Monate). Bei 63,1 % der Patienten war die Ataxie reversibel. Ataxie-bedingte unerwünschte Ereignisse wurden bei älteren Patienten häufiger festgestellt als bei Patienten unter 65 Jahren (25,7 % bzw. 11,9 %).
• -Vorfälle mit Synkope wurden bei 4,6 % der Patienten berichtet. Bei einigen Patienten wurde über Synkope mit gleichzeitiger Hypotonie, Dehydrierung oder QTc-Verlängerung berichtet.
• +Vorfälle mit Synkope wurden bei 5,1 % der Patienten berichtet. Bei einigen Patienten wurde über Synkope mit gleichzeitiger Hypotonie, Dehydrierung oder QTc-Verlängerung berichtet.
• -Unter den 504 Patienten, die Entrectinib in klinischen Studien erhielten, wurde bei 17 (4,0 %) Patienten mit mindestens einem EKG nach Studienbeginn eine Verlängerung des QTcF-Intervalls von > 60 ms nach Beginn der Entrectinib-Behandlung festgestellt, und 12 (2,8 %) Patienten hatten ein QTcF-Intervall von ≥500 ms.
• +Unter den 709 Patienten, die Entrectinib in klinischen Studien erhielten, wurde bei 34 (5,6 %) Patienten mit mindestens einem EKG nach Studienbeginn eine Verlängerung des QTcF-Intervalls von > 60 ms nach Beginn der Entrectinib-Behandlung festgestellt, und 22 (3,6 %) Patienten hatten ein QTcF-Intervall von >500 ms.
• -Bei 15,7 % der Patienten wurde über eine periphere sensorische Neuropathie berichtet. Die mediane Zeit bis zum Beginn betrug 0,49 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 20,93 Monate) und die mediane Dauer betrug 0,76 Monate (Bereich: 0,07 Monate bis 6,01 Monate). Bei 55,7% der Patienten war die periphere Neuropathie reversibel.
• +Bei 15,9 % der Patienten wurde über eine periphere sensorische Neuropathie berichtet. Die mediane Zeit bis zum Beginn betrug 0,66 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 30,0 Monate) und die mediane Dauer betrug 0,9 Monate (Bereich: 0,07 Monate bis 35,6 Monate). Bei 56,6 % der Patienten war die periphere Neuropathie reversibel.
• -Zu den Visusstörungen, über die in klinischen Studien berichtet wurde, zählten Ereignisse mit verschwommenem Sehen (8,5 %), Diplopie (2,6 %) und Visusbeeinträchtigung (1,6 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Visusstörungen betrug 1,87 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 21,59 Monate). Die mediane Dauer der Visusstörungen betrug 1,02 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 14,49 Monate). Bei 61.7% der Patienten waren die Visusstörungen reversibel.
• +Zu den Visusstörungen, über die in klinischen Studien berichtet wurde, zählten Ereignisse mit verschwommenem Sehen (8,9 %), Diplopie (2,1 %) und Visusbeeinträchtigung (1,4 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Visusstörungen betrug 1,87 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 27,9 Monate). Die mediane Dauer der Visusstörungen betrug 1,25 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 11,1 Monate). Bei 60,5 % der Patienten waren die Visusstörungen reversibel.
• -Insgesamt ist das Sicherheitsprofil von Rozlytrek bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie bei Erwachsenen.
• -Die Sicherheit von Rozlytrek bei pädiatrischen Patienten wurde anhand der Extrapolation von Daten aus drei offenen einarmigen klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion (ALKA, STARTRK-1 und STARTRK-2) sowie von Daten von 29 pädiatrischen Patienten ermittelt.
• -Unerwünschte Wirkungen und Laboranomalien jeglichen Grades, die bei pädiatrischen Patienten im zu einem um mindestens 10 % höheren Anteil als bei erwachsenen Patienten auftraten, waren: Übelkeit (51,7 % [15] vs. 30,9 % [147]), Anämie (58,6 % [17] vs. 26,3 % [125]), Gewichtszunahme (44,8 % [13] vs. 25,3 % [120]), erhöhter Kreatininspiegel im Blut (48,3 % [14] vs. 24,0 % [114]), Schmerzen (37,9 % [11] vs. 23,6 % [112]), Husten (41,4 % [12] vs. 20,2 % [96]), Pyrexie (48,3 % [14] vs. 18,3 % [87]), Kopfschmerzen (37,9 % [11] vs. 16,2 % [77]), AST erhöht (51,7 % [15] vs. 15,4 % [73]), ALT erhöht (51,7 % [15] vs. 13,9 % [66]), Appetitmangel (27,6 % [8] vs. 10,9 % [52]), Bauchschmerzen (20,7 % [6] vs. 10,5 % [50]), Neutropenie (37,9 % [11] vs. 9,7 % [46]), Harnverhalt (20,7 % [6] vs. 10,3 % [49]), Stimmungsschwankungen (27,6 % [8] vs. 8,0 % [38]), Dehydrierung (20,7 % [6] vs. 7,2 % [34]), Frakturen (20,7 % [6] vs. 5,3 % [25]).
• +Insgesamt ist das Sicherheitsprofil von Rozlytrek bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie bei Erwachsenen. Das Risiko für Neutropenie und Anämie war im Vergleich zu Erwachsenen erhöht.
• +Die Sicherheit von Rozlytrek bei pädiatrischen Patienten wurde anhand der Extrapolation von Daten aus vier offenen einarmigen klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2 und TAPISTRY) sowie von Daten von 56 pädiatrischen Patienten ermittelt.
• +Unerwünschte Wirkungen und Laboranomalien jeglichen Grades, die bei pädiatrischen Patienten im zu einem um mindestens 10 % höheren Anteil als bei erwachsenen Patienten auftraten, waren:
• +Gewichtszunahme (44,6 % [25] vs. 32,5 % [212]), Anämie (42,9 % [25] vs. 29,9 % [195]), Erbrechen (41,1 % [23] vs. 23,7 % [48]), Pyrexie (41,1 % [23] vs. 18,5 % [121]), Husten (35,7 % [20] vs. 18,7 % [122]), Neutropenie (39,3 % [22] vs. 11,8 % [77]), ALT erhöht (37,5 % [21] vs. 17,8 % [116]), AST erhöht (35,7 % [20] vs. 18,5 % [121]), verminderter Appetit (26,8 % [15] vs. 11,8 % [77]), Frakturen (23,2 % [13] vs. 8,0 % [52]), Bauchschmerzen (21,4 % [12] vs. 11,3 % [74]) und Harnverhalt (21,4 % [12] vs. 9,8 % [64]).
• -Die hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbare Analysegruppe umfasste insgesamt 74 erwachsene Patienten mit bestätigtem NTRK-Fusion-positiven Tumoren, die mit Rozlytrek behandelt wurden, keine Vorbehandlung mit einem TRK-Inhibitor erhalten hatten, bei denen die Erkrankung zum Studienbeginn messbar war (per Prüfarztbeurteilung) und die ≥6 Monate nachbeobachtet wurden. Der NTRK-Fusion-positive Status wurde anhand eines validierten molekularbiologischen Tests auf Nukleinsäurebasis festgestellt, der vor der Aufnahme in die Studie in einem CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)-zertifizierten oder entsprechend akkreditierten Labor durchgeführt wurde.
• -Die demographischen und krankheitsspezifischen Charakteristika der hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Patientengruppe waren: 47,3 % Männer, Durchschnittsalter 57 Jahre (Bereich: 21 bis 83 Jahre), 70,0 % Weisse, 17,6 % Asiaten, 5,5 % mit hispanischer Abstammung oder Latinos und 59,7 % lebenslange Nichtraucher. Der ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performancestatus zum Studienbeginn betrug 0 (40,5 %), 1 (45,9 %) oder 2 (13,5 %). Die meisten Patienten (97,3 %) wiesen Metastasen auf [die häufigsten Stellen waren Lunge (60,8 %), Lymphknoten (52,7 %) und Gehirn (25,7 %)], bei 2,7 % der Patienten war die Erkrankung lokal fortgeschritten. 86,5 % der Patienten hatten vorgängig eine Behandlung gegen ihre Tumorerkrankung erhalten, darunter eine chirurgische Behandlung (82,4 %), Radiotherapie (63,5 %) oder Chemotherapie (81,1 %), 13,5 % der Patienten hatten vorgängig keine systemischen Therapien erhalten. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug insgesamt 12,32 Monate.
• -Von 74 Patienten waren 47 Responder mit einer ORR von 63,5 % (95-%-KI 51,5, 74,4), davon war bei 6,8 % ein vollständiges und bei 56,8 % ein teilweises Ansprechen zu beobachten. Von den 47 Respondern trat bei 44,7 % (n=21) der Patienten ein Ereignis auf, die mediane Dauer des Ansprechens betrug dabei 12,9 Monate (95-%-KI 9,3, NE). Nach 6 Monaten war bei 71 % (95-%-KI 58, 85), nach 9 Monaten bei 65 % (95-%-KI 51, 80) und nach 12 Monaten war bei 55 % der Patienten ein andauerndes Ansprechen festzustellen (95-%-KI 39, 72).
• +Die hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbare Analysegruppe umfasste insgesamt 150 erwachsene Patienten mit bestätigtem NTRK-Fusion-positiven Tumoren, die mit Rozlytrek behandelt wurden, keine Vorbehandlung mit einem TRK-Inhibitor erhalten hatten, bei denen die Erkrankung zum Studienbeginn messbar war (per Prüfarztbeurteilung) und die ab der ersten Tumorbeurteilung nach Behandlungsbeginn ≥12 Monate nachbeobachtet wurden. Der NTRK-Fusion-positive Status wurde anhand eines validierten molekularbiologischen Tests auf Nukleinsäurebasis festgestellt, der vor der Aufnahme in die Studie in einem CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)-zertifizierten oder entsprechend akkreditierten Labor durchgeführt wurde.
• +Die demographischen und krankheitsspezifischen Charakteristika der hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Patientengruppe waren: 49,3 % Männer, Durchschnittsalter 59 Jahre (Bereich: 21 bis 88 Jahre), 58,7 % Weisse, 26 % Asiaten, 5,4 % mit hispanischer Abstammung oder Latinos und 63 % lebenslange Nichtraucher. Der ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performancestatus zum Studienbeginn betrug 0 (41,3 %), 1 (50 %) oder 2 (8,7 %). Die meisten Patienten (95,3 %) wiesen Metastasen auf [die häufigsten Stellen waren Lunge (60,7 %), Lymphknoten (54,7 %), Knochen (27,3 %), Leber (36 %) und Gehirn (20 %)], bei 4,7 % der Patienten war die Erkrankung lokal fortgeschritten. Aufgrund ihres Krebsleidens wurden 81,3 % der Patienten operiert und 60,7 % hatten eine Strahlentherapie erhalten. 77,3 % der Patienten hatten vorgängig eine systemische Therapie, einschliesslich von Chemotherapie, gegen ihre Tumorerkrankung erhalten, (69,3 %). 34 % der Patienten hatten vorgängig keine systemischen Therapien erhalten. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug insgesamt 30,6 Monate.
• +Von 150 Patienten waren 92 Responder mit einer ORR von 61,3 % (95-%-KI 53,0, 69,2), davon war bei 16,7 % ein vollständiges und bei 44,7 % ein teilweises Ansprechen zu beobachten. Von den 92 Respondern trat bei 54,3 % (n=50) der Patienten ein Ereignis auf, die mediane Dauer des Ansprechens betrug dabei 20 Monate (95-%-KI 13,2, 31,1). Nach 6 Monaten war bei 83 % (95-%-KI 75, 91), nach 9 Monaten bei 77 % (95-%-KI 68, 86) und nach 12 Monaten war bei 66 % der Patienten ein andauerndes Ansprechen festzustellen (95-%-KI 56, 76).
• -Tumortyp N=74 ORR DOR Bereich (Monate)
• +Tumortyp N=150 ORR DOR Bereich (Monate)
• -Sarkom 16 9 (56,3) (29,9, 80,3) 2,8, 15,1
• -Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom 13 9 (69,2) (38,6, 90,9) 1,4*, 25,9*
• -Speicheldrüsenkarzinom (MASC) 13 12 (92,3) (64,0, 99,8) 2,8, 22,1*
• -Mammakarzinom (sekretorisch) 4 4 (100) (39,8, 100) 5,5, 20,2*
• -Mammakarzinom (nicht-sekretorisch) 2 Fehlt, PR NA 4,2
• -Schilddrüsenkarzinom 7 3 (42,9) (9,9, 81,6) 5,6, 10,9*
• -Kolorektalkarzinom 7 2 (28,6) (3,7, 71) 7,9*, 15,2
• -Neuroendokrines Karzinom 4 2 (50,0) (6,8, 93,2) 1,9*, 9,2*
• -Pankreaskarzinom 3 2 (66,7) (9,4, 99,2) 7,1, 12,9
• +Sarkom 32 19 (59,4) (40,6, 76,3) 2,8, 44,6*
• +Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom 31 20 (64,5) (45,4, 80,8) 3,7, 58,8*
• +Speicheldrüsenkarzinom (MASC) 26 22 (84,6) (65,1, 95,6) 2,8, 49,7*
• +Mammakarzinom (sekretorisch) 6 5 (83,3) (35,9, 99,6) 5,5, 53,4*
• +Mammakarzinom (nicht-sekretorisch) Mammakarzinom (nicht weiter spezifiziert) 2 1 NE, PR NE NA NA 4,2 NA
• +Schilddrüsenkarzinom 16 10 (62,5) (35,4, 84,8) 5,6, 44,2*
• +Kolorektalkarzinom 11 3 (27,3) (6,0, 61,0) 1,9*, 20,0
• +Neuroendokrines Karzinom Kopf und Hals 5 5 2 (40,0) 3 (60,0) (5,3, 85,3) (14,7, 94,7) 11,1, 31,1 4,0, 32,6*
• +Pankreaskarzinom Unbekannter Primärtumor (CUP) 4 3 3 (75,0) 1 (33,3) (19,4, 99,4) (0,8, 90,6) 7,1, 12,9 9,1
• -Endometriumkarzinom 1 PR NA 26,0*
• +Endometriumkarzinom 1 PR NA 38,2
• -Gastrointestinalkarzinom (andere) 1 PR NA 5,6*
• -Neuroblastom 1 Fehlt NA NA
• -* Zensiert ORR: Objektive Ansprechrate; DOR: Dauer des Ansprechens; MASC; MASC: Mammary Analogue Secretory Carcinoma (Mamma-analoges Speicheldrüsenkarzinom) Die Konfidenzintervalle (KI) wurden mit dem Clopper-Pearson-Verfahren berechnet.
• +Gastrointestinalkarzinom (andere) 1 CR NA 30,4*
• +Neuroblastom Prostata Peniskarzinom Krebs der Nebennieren 1 1 1 1 Fehlt PD PD PD NA NA NA NA NA NA NA NA
• +* Zensiert ORR: Objektive Ansprechrate; DOR: Dauer des Ansprechens; MASC; MASC: Mammary Analogue Secretory Carcinoma (Mamma-analoges Speicheldrüsenkarzinom); NE: nicht abschätzbar Die Konfidenzintervalle (KI) wurden mit dem Clopper-Pearson-Verfahren berechnet.
• -Bei 30 von 74 Patienten, bei denen vor der Rozlytrek-Therapie eine umfassende molekulare Charakterisierung vorgenommen wurde, betrug die ORR 56,7 % (37,4, 74,5); bei 24 von 30 Patienten, die zusätzlich zur NTRK-Genfusion andere Genomabweichungen aufwiesen, betrug die ORR 50 % (29,1, 70,9) und bei 6 von 30 Patienten, die keine zusätzliche Genomabweichung aufwiesen, betrug die ORR 83,3 % (35,9, 99,6).
• +Bei 78 von 150 Patienten, bei denen vor der Rozlytrek-Therapie eine umfassende molekulare Charakterisierung vorgenommen wurde, betrug die ORR 53,8 % (42,2, 65,2); bei 61 von den 78 Patienten, die zusätzlich zur NTRK-Genfusion andere Genomabweichungen aufwiesen, betrug die ORR 47,5 % (34,6, 60,7) und bei 17 von den 78 Patienten, die keine zusätzliche Genomabweichung aufwiesen, betrug die ORR 76,5 % (50,1, 93,2).
• -Bei 16 der 74 erwachsenen Patienten mit NTRK-Fusion-positivem solidem Tumor in der hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Analysegruppe waren per BICR zum Studienbeginn ZNS-Metastasen festgestellt worden, darunter 8 Patienten mit messbaren ZNS-Läsionen.
• -Die intrakranielle ORR (IC-ORR) betrug 62,5 % (95-%-KI 24,5, 91,5), wobei in einem Fall ein vollständiges Ansprechen (CR) und in vier Fällen ein teilweises Ansprechen (PR) beobachtet wurde.
• +Bei 22 der 150 erwachsenen Patienten mit NTRK-Fusion-positivem solidem Tumor in der hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Analysegruppe waren per BICR zum Studienbeginn ZNS-Metastasen festgestellt worden, darunter 13 Patienten mit messbaren ZNS-Läsionen.
• +Die intrakranielle ORR (IC-ORR) betrug 69,2 % (95-%-KI 38,6, 90,9), wobei in drei Fällen ein vollständiges Ansprechen (CR) und in sechs Fällen ein teilweises Ansprechen (PR) beobachtet wurde.
• -Die hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbare Analysegruppe umfasste insgesamt 94 Patienten mit histologisch bestätigtem ROS1-positivem NSCLC, die mit Rozlytrek behandelt wurden, keine Vorbehandlung mit einem ROS1-Inhibitor erhalten hatten, bei denen die Erkrankung zum Studienbeginn messbar war (per Prüfarztbeurteilung) und die ab dem Zeitpunkt des ersten Ansprechens ≥12 Monate nachbeobachtet wurden. Der ROS1-positive Status wurde anhand eines validierten Tests auf Nukleinsäurebasis festgestellt, der vor der Aufnahme in die Studie in einem CLIA-zertifizierten oder entsprechend akkreditierten Labor durchgeführt wurde.
• -Die demographischen und krankheitsspezifischen Charakteristika der hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Patientengruppe waren: 36,2 % Männer, Durchschnittsalter 53 Jahre (Bereich: 27 bis 86 Jahre), 79,8 % der Patienten waren < 65 Jahre alt; 48,9 % Weisse, 43,6 % Asiaten, 5,3 % Schwarze, 2,4 % mit hispanischer Abstammung oder Latinos und 59,6 % lebenslange Nichtraucher. Der ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performancestatus zum Studienbeginn betrug 0 (37,2 %), 1 (51,1 %) oder 2 (11,7 %). Die meisten Patienten (98.9 %) wiesen Metastasen auf, 42,6 % im Gehirn [weitere häufige Stellen waren Lunge (57,4 %) und Lymphknoten (75,5 %)], bei 1,1 % der Patienten war die Erkrankung lokal fortgeschritten und 24,5 % der Patienten hatten vorgängig keine systemischen Therapien erhalten. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug insgesamt 20,9 Monate.
• -Die durch BICR bewerteten primäre Endpunkte waren die objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens (DOR). Von 94 Patienten waren 69 Responder mit einer ORR von 73,4 % (95-%-KI 63,3, 82,0), davon war bei 11,7 % ein vollständiges und bei 61,7 % ein teilweises Ansprechen zu beobachten. Von den 69 Respondern trat bei 52,2 % (n=36) der Patienten ein Ereignis auf, die mediane Dauer des Ansprechens betrug dabei 16,5 Monate (95-%-KI 14,6, 28,6). Nach 6 Monaten war bei 82 % (95-%-KI 72, 91), nach 9 Monaten bei 79 % (95-%-KI 69, 89) und nach 12 Monaten war bei 63 % der Patienten ein andauerndes Ansprechen festzustellen (95-%-KI 53, 73).
• -Bei den hinsichtlich der Wirksamkeit bei ROS1-positivem NSCLC bewertbaren Patienten mit ≥12-monatiger Nachbeobachtung (N = 94) betrug das mediane PFS 16,8 Monate (95-%-KI: 12, 21,4).
• -27 in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten vorgängig eine Crizotinib-Behandlung erhalten. Diese Patienten wurden jedoch aus der Wirksamkeitsevaluation ausgeschlossen. In Patienten mit vorgängiger Crizotinib-Behandlung betrug die systemische ORR 14,8 % (95% CI 4,19, 33,73), alle diese Patienten hatten ein partielles Ansprechen.
• +Die hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbare Analysegruppe umfasste insgesamt 172 Patienten mit histologisch bestätigtem ROS1-positivem NSCLC, die mit Rozlytrek behandelt wurden, keine Vorbehandlung mit einem ROS1-Inhibitor erhalten hatten, bei denen die Erkrankung zum Studienbeginn messbar war (per Prüfarztbeurteilung) und die ab dem Zeitpunkt der ersten Tumorbeurteilung nach Behandlungsbeginn ≥12 Monate nachbeobachtet wurden. Der ROS1-positive Status wurde anhand eines validierten Tests auf Nukleinsäurebasis festgestellt, der vor der Aufnahme in die Studie in einem CLIA-zertifizierten oder entsprechend akkreditierten Labor durchgeführt wurde.
• +Die demographischen und krankheitsspezifischen Charakteristika der hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Patientengruppe waren: 34,3 % Männer, Durchschnittsalter 54,5 Jahre (Bereich: 20 bis 86 Jahre), 75,6 % der Patienten waren < 65 Jahre alt; 41,9 % Weisse, 47,7 % Asiaten, 4,7 % Schwarze, 2,5 % mit hispanischer Abstammung oder Latinos und 64,5 % lebenslange Nichtraucher. Der ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performancestatus zum Studienbeginn betrug 0 (38,4 %), 1 (52,3 %) oder 2 (9,3 %). Die meisten Patienten (98,3 %) wiesen Metastasen auf, 33,1 % im Gehirn [weitere häufige Stellen waren Lunge (57 %) und Lymphknoten (71,5 %)], bei 1,7 % der Patienten war die Erkrankung lokal fortgeschritten und 30,2 % der Patienten hatten vorgängig keine systemischen Therapien erhalten. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug insgesamt 37,8 Monate.
• +Die durch BICR bewerteten primäre Endpunkte waren die objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens (DOR). Von 172 Patienten waren 116 Responder mit einer ORR von 67,4 % (95-%-KI 59,9, 74,4), davon war bei 13,4 % ein vollständiges und bei 54,1 % ein teilweises Ansprechen zu beobachten. Von den 116 Respondern trat bei 65,5 % (n=76) der Patienten ein Ereignis auf, die mediane Dauer des Ansprechens betrug dabei 20,4 Monate (95-%-KI 14,8, 34,8). Nach 6 Monaten war bei 82 % (95-%-KI 75, 89), nach 9 Monaten bei 75 % (95-%-KI 67, 83) und nach 12 Monaten war bei 65 % der Patienten ein andauerndes Ansprechen festzustellen (95-%-KI 56, 74).
• +Bei den hinsichtlich der Wirksamkeit bei ROS1-positivem NSCLC bewertbaren Patienten mit ≥12-monatiger Nachbeobachtung (N = 172) betrug das mediane PFS 16,8 Monate (95-%-KI: 12,2, 22,4).
• +33 in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten vorgängig eine Crizotinib-Behandlung erhalten. Diese Patienten wurden jedoch aus der Wirksamkeitsevaluation ausgeschlossen. In Patienten mit vorgängiger Crizotinib-Behandlung betrug die systemische ORR 15,2 % (95% CI 5,1, 31,9), alle diese Patienten hatten ein partielles Ansprechen.
• -Bei 34 der 94 Patienten (36 %) mit ROS1positivem NSCLC, in der hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Analysegruppe, waren per BICR zum Studienbeginn ZNS-Metastasen festgestellt worden, darunter 18 Patienten mit messbaren ZNS-Läsionen.
• -Die intrakranielle ORR betrug bei diesen Patienten 77,8 % (95-%-KI 52,36, 93,59), wobei in 2 Fällen ein vollständiges Ansprechen (CR) und in 12 Fällen ein teilweises Ansprechen (PR) beobachtet wurde.
• +Bei 51 der 172 Patienten (30 %) mit ROS1positivem NSCLC, in der hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Analysegruppe, waren per BICR zum Studienbeginn ZNS-Metastasen festgestellt worden, darunter 25 Patienten mit messbaren ZNS-Läsionen.
• +Die per BICR beurteilte intrakranielle ORR in dieser Subgruppe mit messbaren ZNS-Läsionen bei Aufnahme in die Studie betrug bei diesen Patienten 80 % (95-%-KI 59,3, 93,2), wobei in 3 Fällen ein vollständiges Ansprechen (CR) und in 17 Fällen ein teilweises Ansprechen (PR) beobachtet wurde.
• -In einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie in juvenilen Ratten von Tag 7 bis Tag 97 nach der Geburt (entspricht beim Menschen einem Zeitraum von nach der Geburt bis ungefähr zum Alter von 16 Jahren) wurden in den Dosierungs- und Regenerationsphasen Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung beobachtet, einschliesslich einer verringerten Körpergewichtszunahme und einer verzögerten Geschlechtsreife (bei ≥4 mg/kg/Tag, Plasmaexposition ca. das 0,1-Fache der klinischen Exposition), Defiziten bei der verhaltensneurologischen Beurteilung, beispielsweise anhand von funktionellen Beobachtungen und Untersuchungen der Lernfähigkeit und des Gedächtnisses (bei ≥8 mg/kg/Tag, Plasmaexposition ca. das 0,2-Fache der klinischen Exposition), und einer verringerten Femurlänge (bei 16 mg/kg/Tag, Plasmaexposition ca. das 0,3-Fache der klinischen Exposition). Die 16 mg/kg/d-Dosis war ausserdem mit schwerer systemischer Toxizität, einschliesslich Mortalität, assoziiert. Weitere Befunde in den juvenilen Tieren waren ähnlich zu Entrectinibinduzierten Befunden in adulten Ratten.
• +In einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie in juvenilen Ratten von Tag 7 bis Tag 97 nach der Geburt (entspricht beim Menschen einem Zeitraum von nach der Geburt bis ungefähr zum Alter von 16 Jahren) wurden in den Dosierungs- und Regenerationsphasen Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung beobachtet, einschliesslich einer verringerten Körpergewichtszunahme und einer verzögerten Geschlechtsreife (bei ≥4 mg/kg/Tag, Plasmaexposition ca. das 0,1-Fache der klinischen Exposition), Defiziten bei der verhaltensneurologischen Beurteilung, beispielsweise anhand von funktionellen Beobachtungen und Untersuchungen der Lernfähigkeit und des Gedächtnisses (bei ≥8 mg/kg/Tag, Plasmaexposition ca. das 0,2-Fache der klinischen Exposition), und einer verringerten Femurlänge (bei 16 mg/kg/Tag, Plasmaexposition ca. das 0,3-Fache der klinischen Exposition). Die 16 mg/kg/d-Dosis war ausserdem mit schwerer systemischer Toxizität, einschliesslich Mortalität, assoziiert. Weitere Befunde in den juvenilen Tieren waren ähnlich zu Entrectinib-induzierten Befunden in adulten Ratten.
• -Mai 2021.
• +November 2022.