• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ 1 x ULN und AST > 1 x ULN oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN und beliebiger AST-Wert) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Onpattro wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und sollte bei solchen Patienten nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete klinische Nutzen übersteigt das potenzielle Risiko (siehe »Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ 1 x obere Normgrenze [Upper Limit of Normal, ULN] und Aspartataminotransferase [AST] > 1 x ULN oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN und beliebiger AST-Wert) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Onpattro wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und sollte bei solchen Patienten nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete klinische Nutzen übersteigt das potenzielle Risiko (siehe »Pharmakokinetik»).
• -Um das Risiko von IRRs zu senken, sollten die Patienten am Tag der Onpattro-Infusion Arzneimittel zur Prämedikation erhalten, und zwar mindestens 60 Minuten vor Infusionsbeginn (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wenn es zu einer IRR kommt, sollte eine Verlangsamung oder Unterbrechung der Infusion sowie die Einleitung einer medizinischen Behandlung (z. B. Kortikosteroide oder sonstige symptomatische Behandlung), wie klinisch angezeigt, erwogen werden. Wenn die Infusion unterbrochen wird, kann die Wiederaufnahme bei einer langsameren Infusionsrate erwogen werden, nachdem die Symptome abgeklungen sind. Im Falle einer schweren oder lebensbedrohlichen IRR ist die Infusion von Onpattro abzubrechen.
• +Um das Risiko von IRRs zu senken, sollten die Patienten am Tag der Onpattro-Infusion Arzneimittel zur Prämedikation erhalten, und zwar mindestens 60 Minuten vor Infusionsbeginn (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wenn es zu einer IRR kommt, sollte eine Verlangsamung oder Unterbrechung der Infusion sowie die Einleitung einer medizinischen Behandlung (z. B. Kortikosteroide oder sonstige symptomatische Behandlung), wie klinisch angezeigt, erwogen werden. Wenn die Infusion unterbrochen wird, kann die Wiederaufnahme bei einer langsameren Infusionsrate erwogen werden, nachdem die Symptome abgeklungen sind. Im Falle einer schweren oder lebensbedrohlichen IRR ist die Infusion abzubrechen.
• -Durch Reduktion des Transthyretin (TTR)-Proteins im Serum führt die Behandlung mit Onpattro zu einer Verringerung der Vitamin-A-Spiegel (Retinol) im Serum (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Vor Beginn der Behandlung mit Onpattro sollten Vitamin-A-Spiegel im Serum unterhalb des unteren Normwerts korrigiert werden und etwaige, durch einen Vitamin A Mangel bedingte, okuläre Symptome oder Krankheitszeichen beurteilt werden.
• +Durch Reduktion des Transthyretin (TTR)-Proteins im Serum führt die Behandlung mit Onpattro zu einer Verringerung der Vitamin-A-Spiegel (Retinol) im Serum (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Vor Beginn der Behandlung sollten Vitamin-A-Spiegel im Serum unterhalb des unteren Normwerts korrigiert werden und etwaige, durch einen Vitamin A Mangel bedingte, okuläre Symptome oder Krankheitszeichen beurteilt werden.
• -Es wurden keine formalen klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Es wird nicht davon ausgegangen, dass Onpattro durch Inhibitoren oder Induktoren von Zytochrom P450-Enzymen beeinträchtigt wird oder Arzneimittel-Wechselwirkungen verursacht, mit Ausnahme der induktions- und zeitabhängigen Inhibition von CYP2B6 in vitro. Das Nettoergebnis auf CYP2B6-Substrate (z. B. Bupropion und Efavirenz) in vivo ist nicht bekannt.
• +Es wurden keine formalen klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Bei Dosen, die höher sind als die klinisch relevante Dosis, wurden in vitro eine Induktion sowie eine zeitabhängige Inhibition von CYP2B6 beobachtet. Die Nettowirkung auf CYP2B6-Substrate (z. B. Bupropion und Efavirenz) in vivo ist nicht bekannt.
• +Es wird nicht davon ausgegangen, dass Onpattro Wechselwirkungen mit Inhibitoren oder Induktoren von Zytochrom P450-Enzymen verursacht oder von diesen beeinträchtigt wird.
• +
• -Es ist nicht bekannt, ob Onpattro in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass geringe Mengen der Lipidkomponenten DLin-MC3-DMA und PEG2000-C-DMG in die Milch übergehen (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es ist nicht bekannt, ob Onpattro in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Neugeborene bzw. den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Die zur Verfügung stehenden toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass geringe Mengen der Lipidkomponenten DLin-MC3-DMA und PEG2000-C-DMG in die Milch übergehen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Onpattro behandelten Patienten gemeldet wurden, sind periphere Ödeme (29,7 %) und infusionsbedingte Reaktionen (18,9 %). Die einzige Nebenwirkung, die zum Absetzen von Onpattro führte, war eine infusionsbedingte Reaktion (0,7 %).
• +Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Onpattro behandelten Patienten gemeldet wurden, sind periphere Ödeme (29,7 %) und infusionsbedingte Reaktionen (18,9 %). Ein Patient (0,7 %) brach die Behandlung während klinischer Studien aufgrund einer infusionsbedingten Reaktion ab.
• -Symptome von IRRs beinhalten unter anderem: Arthralgie oder Schmerzen (darunter Schmerzen im Rücken, Nacken oder in der Skelettmuskulatur), Hautrötung (darunter Erythem im Gesicht oder Hitzegefühl der Haut), Übelkeit, Bauchschmerzen, Dyspnoe oder Husten, Dysphonie*, Beschwerden oder Schmerzen im Brustraum, Kopfschmerzen, Ausschlag, Pruritus, Schüttelfrost, Schwindel, Müdigkeit, erhöhte Herzfrequenz oder Palpationen, Hypotonie, die auch zu einer Synkope führen kann, Hypertonie, Ödeme des Gesichts.
• +Symptome von IRRs beinhalten unter anderem: Arthralgie oder Schmerzen (darunter Schmerzen im Rücken, Nacken oder in der Skelettmuskulatur), Hautrötung (darunter Erythem im Gesicht oder Hitzegefühl der Haut), Übelkeit, Bauchschmerzen, Dyspnoe oder Husten, Dysphonie* Beschwerden oder Schmerzen im Brustraum, Kopfschmerzen, Ausschlag, Pruritus, Schüttelfrost, Schwindel, Müdigkeit, erhöhte Herzfrequenz oder Palpationen, Hypotonie, die auch zu einer Synkope führen kann, Hypertonie, Ödeme des Gesichts.
• -In der Studie erhielten 148 Patienten Onpattro und 77 Patienten Placebo. Das mediane Patientenalter bei Baseline betrug 62 (Bereich von 24 bis 83) Jahre. 74 % der Patienten waren männlich und 26 % waren weiblich. Es waren neununddreißig (39) verschiedene TTR-Mutationen vorhanden; die häufigsten (≥ 5 %) waren V30M (43 %), A97S (9 %), T60A (7 %), E89Q (6 %) und S50R (5 %). Etwa 10 % der Patienten hatten die V30M-Mutation und wiesen ein frühes Auftreten von Symptomen auf (< 50 Jahre). Bei Baseline waren 46 % der Patienten von einer Erkrankung im FAP Stadium 1 (uneingeschränkte Gehfähigkeit; vorwiegend leichte sensorische, motorische und autonome Neuropathie in den unteren Gliedmaßen) und 53 % von einer Erkrankung im FAP Stadium 2 (auf Hilfe beim Gehen angewiesen; vorwiegend mittelschwer fortgeschrittene Einschränkung an den unteren und oberen Gliedmaßen sowie dem Rumpf) betroffen. Etwa die Hälfte (53%) der Patienten waren zuvor mit Tafamidis-Meglumin oder Diflunisal (in der Schweiz nicht zugelassen) behandelt worden. Neunundvierzig Prozent (49 %) bzw. 50 % der Patienten wiesen Klasse I bzw. II gemäß New York Heart Association (NYHA) auf. Etwa die Hälfte der Patienten (56 %) erfüllte die vordefinierten Kriterien für eine kardiale Beteiligung (definiert als LV Wanddicke ≥ 13 mm bei Baseline, und ohne Hypertonie oder Aortenklappen-Erkrankung in der Vorgeschichte). Die demografischen und Baseline-Eigenschaften der Patienten waren zwischen den Behandlungsgruppen ausgewogen, mit der Ausnahme, dass ein größerer Patientenanteil in der Onpattro-Gruppe eine nicht-V30M-Mutation (62 % vs. 48 %) hatte. Dreiundneunzig Prozent (93 %) der mit Onpattro behandelten und 62 % der mit Placebo behandelten Patienten schlossen 18 Monate der zugewiesenen Behandlung ab.
• +In der Studie erhielten 148 Patienten Onpattro und 77 Patienten Placebo. Das mediane Patientenalter bei Baseline betrug 62 (Bereich von 24 bis 83) Jahre. 74 % der Patienten waren männlich und 26 % waren weiblich. Es waren neununddreißig (39) verschiedene TTR-Mutationen vorhanden; die häufigsten (≥ 5 %) waren V30M (43 %), A97S (9 %), T60A (7 %), E89Q (6 %) und S50R (5 %). Etwa 10 % der Patienten hatten die V30M-Mutation und wiesen ein frühes Auftreten von Symptomen auf (< 50 Jahre). Bei Baseline waren 46 % der Patienten von einer Erkrankung im FAP Stadium 1 (uneingeschränkte Gehfähigkeit; vorwiegend leichte sensorische, motorische und autonome Neuropathie in den unteren Gliedmaßen) und 53 % von einer Erkrankung im FAP Stadium 2 (auf Hilfe beim Gehen angewiesen; vorwiegend mittelschwer fortgeschrittene Einschränkung an den unteren und oberen Gliedmaßen sowie dem Rumpf) betroffen. Etwa die Hälfte (53%) der Patienten waren zuvor mit Tafamidis-Meglumin oder Diflunisal (in der Schweiz nicht zugelassen) behandelt worden. Neunundvierzig Prozent (49 %) bzw. 50 % der Patienten wiesen Klasse I bzw. II gemäß New York Heart Association (NYHA) auf. Etwa die Hälfte der Patienten (56 %) erfüllte die vordefinierten Kriterien für eine kardiale Beteiligung (definiert als linksventrikuläre [LV]-Wanddicke ≥ 13 mm bei Baseline, und ohne Hypertonie oder Aortenklappen-Erkrankung in der Vorgeschichte). Die demografischen und Baseline-Eigenschaften der Patienten waren zwischen den Behandlungsgruppen ausgewogen, mit der Ausnahme, dass ein größerer Patientenanteil in der Onpattro-Gruppe eine nicht-V30M-Mutation (62 % vs. 48 %) hatte. Dreiundneunzig Prozent (93 %) der mit Onpattro behandelten und 62 % der mit Placebo behandelten Patienten schlossen 18 Monate der zugewiesenen Behandlung ab.
• -Die Leber und Milz waren die primären Zielorgane der Toxizität sowohl bei Ratten als auch Affen. Die intravenöse Verabreichung von Onpattro führte zu Anstiegen der Lebermarker im Serum (ALT, AST, ALP und/oder Gesamtbilirubin) und histopathologischen Befunden in der Leber (hepatozelluläre/Einzelzellnekrose, Entzündung, Pigmentablagerung und/oder monozytäre Infiltration) bei Dosen > 100 Mikrogramm pro kg alle 4 Wochen bzw. > 1,0 mg/kg alle 3 Wochen bei Ratten bzw. Affen. In der Milz wurde bei Ratten eine lymphoide Atrophie/Nekrose und Histiozytose in der weißen Pulpa beobachtet, und bei Affen eine Hypozellularität der roten Pulpa.
• +Die Leber und Milz waren die primären Zielorgane der Toxizität sowohl bei Ratten als auch Affen. Die intravenöse Verabreichung von Onpattro führte zu Anstiegen der Lebermarker im Serum (Alaninaminotransferase [ALT], AST, alkalische Phosphatase [ALP] und/oder Gesamtbilirubin) und histopathologischen Befunden in der Leber (hepatozelluläre/Einzelzellnekrose, Entzündung, Pigmentablagerung und/oder monozytäre Infiltration) bei Dosen > 100 Mikrogramm pro kg alle 4 Wochen bzw. > 1,0 mg/kg alle 3 Wochen bei Ratten bzw. Affen. In der Milz wurde bei Ratten eine lymphoide Atrophie/Nekrose und Histiozytose in der weißen Pulpa beobachtet, und bei Affen eine Hypozellularität der roten Pulpa.
• -Bei Kaninchen wurden bei Anwendung von Onpattro Spontanaborte, ein verringertes embryofetales Überleben und ein verringertes Körpergewicht der Feten beobachtet, wenn mütterlich toxische Dosen von ≥ 1 mg/kg (HED 3,2-mal höher als die RHD) verabreicht wurden. Da Patisiran bei Kaninchen nicht pharmakologisch aktiv ist, sind diese Auswirkungen nicht auf die Rückgänge von TTR, Thyroxin oder Vitamin A zurückzuführen.
• +Bei Kaninchen wurden bei Anwendung von Onpattro Spontanaborte, ein verringertes embryofetales Überleben und ein verringertes Körpergewicht der Feten beobachtet, wenn mütterlich toxische Dosen von ≥ 1 mg/kg (äquivalente Dosis beim Menschen [Human Equivalent Dose, HED] 3,2-mal höher als die empfohlene Dosis für den Menschen [Recommended Human Dose, RHD]) verabreicht wurden. Da Patisiran bei Kaninchen nicht pharmakologisch aktiv ist, sind diese Auswirkungen nicht auf die Rückgänge von TTR, Thyroxin oder Vitamin A zurückzuführen.
• -Onpattro 5 ml Konzentrat in einer Glas-Durchstechflasche vom Typ I mit einem Chlorbutylstopfen und einer Flip-off-Kappe aus Aluminium. (B)
• -Packungen mit 1 Durchstechflasche.
• -
• +Packungen mit 1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat (Glas-Durchstechflasche vom Typ I mit einem Chlorbutylstopfen und einer Flip-off-Kappe aus Aluminium). (B)