• -Nucala sollte nur von Ärzten angewendet werden, welche mit der Behandlung von schwerem Asthma, CRSwNP oder EGPA vertraut sind.
• +Hypereosinophilie-Syndrom (HES)
• +Nucala ist angezeigt als Zusatztherapeutikum zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit Hypereosinophilie-Syndrom ohne FIP1L1-PDGFRα Fusion (F/P negatives HES) (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Nucala sollte nur von Ärzten angewendet werden, welche mit der Behandlung von schwerem Asthma, CRSwNP, EGPA oder HES vertraut sind.
• -Es wurden keine EGPA-spezifischen klinischen Dosisfindungsstudien durchgeführt. (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Studie MEA115921).
• +Es wurden keine EGPA-spezifischen klinischen Dosisfindungsstudien durchgeführt. (siehe Rubrik Eigenschaften/Wirkungen, Studie MEA115921).
• +Hypereosinophilie-Syndrom (HES)
• +Die einzelnen Injektionsstellen sollten einen Abstand von wenigstens 5 cm voneinander haben (s. «Sonstige Hinweise», Hinweise für die Handhabung).
• +Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren
• +Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg Nucala und wird einmal alle 4 Wochen subkutan verabreicht.
• +Kinder unter 12 Jahren
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nucala bei Kindern unter 12 Jahren wurde nicht untersucht.
• +HES
• +In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten 32-wöchigen Studie an HES-Patienten (300 mg Mepolizumab n = 54, Placebo n = 54) zeigten sich unter Mepolizumab gegenüber Placebo mehr Infekte (37/54 vs 28/54). Die Mehrzahl davon waren Infektionen der oberen Atemwege. Das Sicherheitsprofil von Mepolizumab in HES-Patienten (n=102) in der offenen 20-wöchigen Verlängerungsstudie war ähnlich wie das Sicherheitsprofil in der pivotalen Placebo-kontrollierten Studie. Im Vergleich zu den Studien bei schwerem Asthma wurden keine weiteren unerwünschten Wirkungen festgestellt.
• +
• -Selten: Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie.
• +Selten: Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie
• +Bei Patienten mit HES ging nach subkutaner Verabreichung von 300 mg alle 4 Wochen über einen Zeitraum von 32 Wochen die Zahl der Eosinophilen im Blut auf einen geometrischen Mittelwert von 70 Zellen/µl zurück. Das entspricht einer geometrisch gemittelten Reduktion um 92 % vs Placebo. Diese Reduktionsgrössenordnung wurde für weitere 20 Wochen beibehalten in Patienten, die mit der Mepolizumab-Behandlung in der offenen Verlängerung weiterfuhren.
• +Insgesamt entwickelten 1/53 (2 %) der mit mindestens einer subkutanen Mepolizumab-Dosis von 300 mg behandelten HES-Patienten Antikörper gegen Mepolizumab.
• -Tabelle 1: Häufigkeit klinisch relevanter Exazerbationen nach 52 Wochen bei der Intent-to-treat-Population
• +Tabelle 1: Häufigkeit klinisch relevanter Exazerbationen nach 52 Wochen bei der Intent-totreat-Population
• -90%–100% 16 (23%) 7 (11%)
• -75%–<90% 12 (17%) 5 (8%)
• -50%–<75% 9 (13%) 10 (15%)
• ->0%–<50% 7 (10%) 7 (11%)
• -Keine OCS-Reduktion/unzureichende Asthmakontrolle/Behandlungsabbruch 25 (36%) 37 (56%)
• +90 %–100 % 16 (23 %) 7 (11 %)
• +75 %–< 90 % 12 (17 %) 5 (8 %)
• +50 %–< 75 % 9 (13 %) 10 (15 %)
• +> 0 %–< 50 % 7 (10 %) 7 (11 %)
• +Keine OCS-Reduktion/ unzureichende Asthmakontrolle/ Behandlungsabbruch 25 (36 %) 37 (56 %)
• -Mindestens 50%ige Reduktion 37 (54%) 22 (33%)
• +Mindestens 50%ige Reduktion 37 (54 %) 22 (33 %)
• -Auf ≤5 mg/Tag 37 (54%) 21 (32%)
• +Auf ≤5 mg/Tag 37 (54 %) 21 (32 %)
• -Auf null 10 (14%) 5 (8%)
• +Auf null 10 (14 %) 5 (8 %)
• -Endoskopischer Gesamt-Score in Woche 52 a
• +Endoskopischer Gesamt-Score in Woche 52 a
• -VAS-Score für die nasale Obstruktion (Wochen 49 bis 52) a
• +VAS-Score für die nasale Obstruktion (Wochen 49 bis 52) a
• -≥3-Punkt-Verbesserung, n (%) 73 (36) 124 (60)
• +≥3-Punkt-Verbesserung, n (%) 73 (36) 124.0 (60)
• -Korrigierter Behandlungsunterschied bei den Medianen (95%-KI) d ≥2,5-Punkte-Verbesserung (%) 40 -3,18 (-4,10, -2,26) 64
• +Korrigierter Behandlungsunterschied bei den Medianen (95%-KI) d -3,18 (-4,10, -2,26)
• +≥2,5-Punkte-Verbesserung (%) 40 64
• -Korrigierter Behandlungsunterschied bei den Medianen (95%-KI) d ≥28-Punkte-Verbesserung (%)g 32 -16,49 (-23,57, -9,42) 54
• +Korrigierter Behandlungsunterschied bei den Medianen (95%-KI) d -16,49 (-23,57, -9,42)
• +≥28-Punkte-Verbesserung (%) g 32 54
• -Korrigierter Behandlungsunterschied bei den Medianen (95%-KI) d ≥2-Punkte-Verbesserung (%)h 40 -2,68 (-3,44, -1,91) 66
• +Korrigierter Behandlungsunterschied bei den Medianen (95%-KI) d -2,68 (-3,44, -1,91)
• +≥2-Punkte-Verbesserung (%) h 40 66
• -Korrigierter Behandlungsunterschied bei den Medianen (95%-KI) d ≥3-Punkte-Verbesserung (%)h 19 -0,37 (-0,65, -0,08) 36
• +Korrigierter Behandlungsunterschied bei den Medianen (95%-KI) d -0,37 (-0,65, -0,08)
• +≥3-Punkte-Verbesserung (%) h 19 36
• -Endpunkte der Subgruppe von Patienten mit komorbidemAsthma
• +Endpunkte der Subgruppe von Patienten mit komorbidem Asthma
• -Gesamtremissionsdauer während 52 Wochen
• +Gesamtremissionsdauer während 52 Wochen
• -95%-KI - 2,68; 13,03
• -p-Wert - < 0,001
• +95%-KI ---- 2,68; 13,03
• +p-Wert ---- < 0,001
• -95%-KI - 3,61; 77,56
• -p-Wert - < 0,001
• +95%-KI ---- 3,61; 77,56
• +p-Wert ---- < 0,001
• +Hypereosinophilie-Syndrom (HES)
• +Studie 200622 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 32-wöchige Studie, in der 108 HES-Patienten im Alter von ≥12 Jahren untersucht wurden. Patienten mit nicht-hämatologischem sekundärem HES (z.B. Medikamentenüberempfindlichkeit, parasitäre Infektion, HIV-Infektion, nicht-hämatologisches Malignom) oder F/P positivem HES wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten erhielten subkutan einmal alle 4 Wochen 300 mg Mepolizumab bzw. Placebo, unter Beibehaltung ihrer stabilen HES-Therapie. Einer der 4 eingeschlossenen Jugendlichen erhielt 300 mg Mepolizumab, die anderen 3 erhielten Placebo, alle jeweils 32 Wochen lang. Die Standard-HES-Therapie konnte OCS und Immunsuppressiva oder Zytotoxika umfassen. Die Studienteilnehmer hatten in den letzten12 Monaten mindestens zwei HES-Schübe erlitten und wiesen beim Screening eine Blut-Eosinophilenzahl von ≥1000 Zellen/µl auf.
• +Primärer Endpunkt der Studie 200622 war der Anteil der Studienteilnehmer, die während des 32-wöchigen Behandlungszeitraums einen HES-Schub erlitten. Ein HES-Schub war definiert als Verschlechterung der klinischen Anzeichen und Symptome des HES oder als Anstieg der Eosinophilen (zu mindestens 2 Zeitpunkten), die eine OCS-Erhöhung oder die Dosiserhöhung bzw. die zusätzliche Verabreichung einer zytotoxischen oder immunsuppressiven HES-Therapie erforderlich machten.
• +Die Primäranalyse verglich Patienten der Mepolizumab- und der Placebogruppe, die einen HES-Schub erlitten oder aus der Studie ausschieden. Im Vergleich zur Placebogruppe erlitten in der Gruppe mit 300 mg Mepolizumab während des 32-wöchigen Behandlungszeitraums 50 % weniger Patienten einen HES-Schub oder brachen die Studie ab; 28 % versus 56 % (OR 0,28, 95%-KI 0,12–0,64) (siehe Tabelle 9).
• +Sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zum ersten HES-Schub, der Anteil der Studienteilnehmer, die in Woche 20 bis Woche 32 einen HES-Schub erlitten, die Rate der HES-Schübe und die Änderung des Fatigue-Schweregrads gegenüber dem Ausgangswert. Alle sekundären Endpunkte waren statistisch signifikant und untermauerten den primären Endpunkt (siehe Abbildung 3 und Tabelle 10).
• +Tabelle 9: Ergebnisse für den primären Endpunkt / Ergebnisse der Primäranalyse in der Intent-to-Treat-Population (Studie 200622)
• + Mepolizumab N = 54 Placebo N = 54
• +Anteil der Studienteilnehmer, die einen HES-Schub erlitten
• +Studienteilnehmer mit ≥1 HES-Schub oder Studienabbruch (%) 15 (28) 30 (56)
• +Studienteilnehmer mit ≥1 HES-Schub (%) 14 (26) 28 (52)
• +Studienteilnehmer ohne HES-Schub, die die Studie abbrachen (%) 1 (2) 2 (4)
• +Odds Ratio (95%-KI) 0,28 (0,12–0,64)
• +p-Wert im CMH 0,002
• +
• +CMH = Cochran-Mantel-Haenszel
• +Zeit bis zum ersten Schub
• +Bei Studienteilnehmern unter 300 mg Mepolizumab war die Zeit bis zum ersten HES-Schub im Vergleich zu Patienten unter Placebo signifikant länger. Das Risiko eines ersten HES-Schubs während des Behandlungszeitraums war bei Patienten unter Mepolizumab um 66 % niedriger als bei Patienten unter Placebo (Hazard Ratio: 0,34, 95%-KI 0,18–0,67, p = 0,002).
• +Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve für die Zeit bis zum ersten HES-Schub
• +(image)
• +Tabelle 10 Ergebnisse für andere sekundäre Endpunkte in der Intent-to-Treat-Population (Studie 200622)
• + Mepolizumab N = 54 Placebo N = 54
• +HES-Schübe in Woche 20 und bis einschliesslich Woche 32
• +Studienteilnehmer mit ≥1 HES-Schub oder Studienabbruch (%) 9 (17) 19 (35)
• +Odds Ratio (95%-KI) 0,33 (0,13–0,85)
• +CMH-p-Wert (nicht bereinigt/bereinigt)a 0,02/0,02
• +Rate der HES-Schübe
• +Geschätzte jährliche Durchschnittsrate 0,50 1,46
• +Ratenverhältnis (95%-KI) 0,34 (0,19–0,63)
• +Wilcoxon-p-Wert (nicht bereinigt/bereinigt)a 0,002/0,02
• +Änderung des Fatigue-Schweregrads gegenüber dem Ausgangswert, basierend auf Item 3 des Brief Fatigue Inventory (BFI) (schwerste Fatigue-Ausprägung während der letzten 24 Stunden) in Woche 32b
• +Mediane Änderung beim BFI-Item 3 -0,66 0,32
• +Vergleich (Mepolizumab vs. Placebo) der p-Werte (nicht bereinigt/bereinigt)a 0,036/0,036
• +
• +a Bereinigte p-Werte, basierend auf einer vorab festgelegten Hierarchie von Endpunkten.
• +b Patienten mit fehlenden Daten wurden eingeschlossen unter Verwendung des schlechtesten beobachteten Werts.
• +CMH = Cochran-Mantel-Haenszel
• +Offene Verlängerungsphase bei HES
• +Geeignete Patienten, darunter 4 Jugendliche, fuhren nach Abschluss der Studie 200622 mit der 20-wöchigen offenen Verlängerungsstudie 205203 fort, in der das langfristige Sicherheitsprofil untersucht wurde und zusätzliche Daten zum klinischen Nutzen von Mepolizumab bei HES-Patienten über 32 Wochen hinaus gewonnen wurden.
• +Die in Studie 200622 beobachtete Wirkung der Mepolizumab-Behandlung auf die Reduktion der HES-Schübe wurde aufrechterhalten bei den Patienten, welche die Mepolizumab-Behandlung in Studie 205203 fortsetzten, in der bei 94 % (47/50) der Patienten keine Schübe auftraten.
• +In den Wochen 16 bis 20 hatten 28 % aller Patienten, die in den Wochen 0 bis 4 eine durchschnittliche OCS-Dosis von > 0 mg/Tag (Prednison oder Äquivalent) erhalten hatten, eine durchschnittliche tägliche OCS-Dosisreduktion von ≥50 % erreicht. Wirksamkeitsdaten aus dieser Studie deuten darauf hin, dass der klinische Nutzen von Mepolizumab über 52 Wochen anhält und eine Verringerung der OCS-Behandlung bei HES-Patienten ermöglicht.
• +
• -Nach subkutaner Verabreichung an Patienten mit mittel- bis hochgradigem Asthma zeigte Mepolizumab im Bereich zwischen 12,5 mg und 250 mg eine dosisproportionale Pharmakokinetik. Die Pharmakokinetik von Mepolizumab stimmte bei Patienten mit Asthma, CRSwNP oder EGPA überein.
• +Nach subkutaner Verabreichung an Patienten mit mittel- bis hochgradigem Asthma zeigte Mepolizumab im Bereich zwischen 12,5 mg und 250 mg eine dosisproportionale Pharmakokinetik. Die Pharmakokinetik von Mepolizumab stimmte bei Patienten mit Asthma, CRSwNP, EGPA oder HES überein.
• -September 2021
• +Oktober 2021