• +Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)
• +Nucala ist angezeigt als Zusatztherapeutikum zu intranasalen Kortikosteroiden bei Erwachsenen ab 18 Jahren mit schwerer chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP), die mit intermittierenden systemischen Kortikosteroiden und/oder chirurgischem Eingriff nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
• -Nucala sollte nur von Ärzten angewendet werden, welche mit der Behandlung von schwerem Asthma oder EGPA vertraut sind.
• +Nucala sollte nur von Ärzten angewendet werden, welche mit der Behandlung von schwerem Asthma, CRSwNP oder EGPA vertraut sind.
• +Dauer der Behandlung:
• +Nach spätestens 8 Gaben Nucala sollte der Therapieerfolg beurteilt und über die Fortführung der Behandlung entschieden werden. Zur Beurteilung des Ansprechens auf die Zusatz-Therapie sind eine sorgfältige Erfassung der Asthmakontrolle, des Bedarfs an systemischen Kortikosteroiden und der Exazerbationshäufigkeit vor und unter der Behandlung notwendig. Im Falle eines Ansprechens ist Nucala für die Langzeitbehandlung vorgesehen. Der Nutzen und die Notwendigkeit einer Fortführung der Therapie sollte mindestens jährlich überprüft werden, basierend auf der ärztlichen Beurteilung des Krankheitsschweregrads und der Exazerbationskontrolle.
• +Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)
• +Erwachsene ab 18 Jahren
• +Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg Nucala und wird einmal alle 4 Wochen subkutan verabreicht.
• +Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nucala bei Kindern und Jugendlichen mit CRSwNP unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• +
• -Es wurden keine EGPA-spezifischen klinischen Dosisfindungsstudien durchgeführt (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Studie MEA115921).
• -Es wird empfohlen, zwischen den einzelnen Injektionsstellen einen Abstand von wenigstens 5 cm einzuhalten (s. «Sonstige Hinweise», Hinweise für die Handhabung).
• +Es wurden keine EGPA-spezifischen klinischen Dosisfindungsstudien durchgeführt. (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Studie MEA115921).
• +Die einzelnen Injektionsstellen sollten einen Abstand von wenigstens 5 cm voneinander haben (s. «Sonstige Hinweise», Hinweise für die Handhabung).
• -Ältere Patienten (>65 Jahre)
• +Ältere Patienten (> 65 Jahre)
• -Dauer der Behandlung:
• -Nach spätestens 8 Gaben Nucala sollte der Therapieerfolg beurteilt und über die Fortführung der Behandlung entschieden werden. Zur Beurteilung des Ansprechens auf die Zusatz-Therapie sind eine sorgfältige Erfassung der Asthmakontrolle, des Bedarfs an systemischen Kortikosteroiden und der Exazerbationshäufigkeit vor und unter der Behandlung notwendig. Im Falle eines Ansprechens ist Nucala für die Langzeitbehandlung vorgesehen. Der Nutzen und die Notwendigkeit einer Fortführung der Therapie sollte mindestens jährlich überprüft werden, basierend auf der ärztlichen Beurteilung des Krankheitsschweregrads und der Exazerbationskontrolle.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Für den Menschen liegen keine Daten zur Ausscheidung von Mepolizumab in der Muttermilch vor. In der Milch von Cynomolgus-Affen wurde Mepolizumab jedoch in Konzentrationen von weniger als 0,5% der entsprechenden Plasmakonzentrationen ausgeschieden.
• +Für den Menschen liegen keine Daten zur Ausscheidung von Mepolizumab in der Muttermilch vor. In der Milch von Cynomolgus-Affen wurde Mepolizumab jedoch in Konzentrationen von weniger als 0,5 % der entsprechenden Plasmakonzentrationen ausgeschieden.
• -In klinischen Studien an Patienten mit hochgradigem eosinophilem Asthma waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen während der Behandlung Kopfschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle und Rückenschmerzen. Das Sicherheitsprofil war über alle Behandlungsgruppen hinweg ähnlich, mit Ausnahme der Reaktionen an der Injektionsstelle, die im Vergleich zu Placebo (3%) in der Gruppe mit Mepolizumab 100 mg s.c. häufiger (8%) auftraten. Reaktionen an der Injektionsstelle traten in der Regel zu Beginn der Behandlung, bis zur dritten Injektion, auf; für spätere Injektionen liegen weniger Meldungen vor.
• +In klinischen Studien an Patienten mit hochgradigem eosinophilem Asthma waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen während der Behandlung Kopfschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle und Rückenschmerzen. Das Sicherheitsprofil war über alle Behandlungsgruppen hinweg ähnlich, mit Ausnahme der Reaktionen an der Injektionsstelle, die im Vergleich zu Placebo (3 %) in der Gruppe mit Mepolizumab 100 mg s.c. häufiger (8 %) auftraten. Reaktionen an der Injektionsstelle traten in der Regel zu Beginn der Behandlung, bis zur dritten Injektion, auf; für spätere Injektionen liegen weniger Meldungen vor.
• -Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind konventionsgemäss folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit kann auf Basis der vorhandenen Daten nicht angegeben werden).
• +Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind konventionsgemäss folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit kann auf Basis der vorhandenen Daten nicht angegeben werden).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (20%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (20 %).
• +CRSwNP
• +In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 52-wöchigen Studie an Probanden mit CRSwNP (100 mg Mepolizumab n= 206, Placebo n= 201) wurden im Vergleich zu den Studien bei schwerem Asthma keine weiteren unerwünschten Wirkungen festgestellt.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: R03DX09
• -Wirkmechanismus
• +ATC-Code
• +R03DX09
• +Wirkungsmechanismus
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• -In klinischen Studien wurde nach einer Behandlung mit Mepolizumab eine Verminderung der Eosinophilenzahl im Blut beobachtet. Grössenordnung und Dauer dieser Verminderung waren nach subkutaner Gabe von 12.5 mg-125 mg dosisabhängig. Nach subkutaner Verabreichung von 100 mg in vierwöchigen Abständen über insgesamt 32 Wochen war die Zahl der Eosinophilen im Blut im geometrischen Mittel auf 40 Zellen/µL zurückgegangen. Das entspricht einer geometrisch gemittelten Reduktion von 84% gegenüber Placebo. Dieser Rückgang wurde grössenordnungsmässig bereits innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen beobachtet.
• +Pharmakodynamik
• +In klinischen Studien wurde nach einer Behandlung mit Mepolizumab eine Verminderung der Eosinophilenzahl im Blut beobachtet. Grössenordnung und Dauer dieser Verminderung waren nach subkutaner Gabe von 12.5 mg-125 mg dosisabhängig.
• +Bei Patienten mit schwerem Asthma ging nach subkutaner Verabreichung von 100 mg in vierwöchigen Abständen über insgesamt 32 Wochen die Zahl der Eosinophilen im Blut im geometrischen Mittel auf 40 Zellen/µL zurück. Das entspricht einer geometrisch gemittelten Reduktion von 84% gegenüber Placebo. Dieser Rückgang wurde grössenordnungsmässig bereits innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen beobachtet.
• +Bei Patienten mit CRSwNP ging nach subkutaner Verabreichung von100 mg alle 4 Wochen über einen Zeitraum von 52 Wochen die Eosinophilenzahl im Blut auf einen geometrischen Mittelwert von 60 Zellen/µL zurück. Dies entspricht einer geometrisch gemittelten Reduktion um 83% vs Placebo. Dieser Rückgang wurde innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen beobachtet und blieb während der Therapiedauer erhalten.
• +
• -Aufgrund des immunogenen Potenzials von protein- oder peptidbasierten Therapeutika können die Patienten nach der Behandlung Antikörper gegen Mepolizumab entwickeln. Insgesamt entwickelten 15/260 (6%) der mit mindestens einer subkutanen Dosis in Höhe von 100 mg behandelten Personen Antikörper gegen Mepolizumab.
• -Insgesamt entwickelten 1/68 (1%) der mit mindestens einer subkutanen Mepolizumab-Dosis von 300 mg behandelten EGPA-Patienten Antikörper gegen Mepolizumab.
• -Bei einer erwachsenen Person mit schwerem Asthma wurden neutralisierende Antikörper festgestellt.
• +Aufgrund des immunogenen Potenzials von protein- oder peptidbasierten Therapeutika können die Patienten nach der Behandlung Antikörper gegen Mepolizumab entwickeln.
• +Insgesamt entwickelten 15/260 (6 %) der mit mindestens einer subkutanen Dosis in Höhe von 100 mg behandelten Patienten mit schwerem Asthma Antikörper gegen Mepolizumab.
• +Insgesamt entwickelten 6/196 (3 %) der mit mindestens einer subkutanen Mepolizumab-Dosis von 100 mg behandelten CRSwNP-Patienten Antikörper gegen Mepolizumab.
• +Insgesamt entwickelten 1/68 (1 %) der mit mindestens einer subkutanen Mepolizumab-Dosis von 300 mg behandelten EGPA-Patienten Antikörper gegen Mepolizumab.
• +Über alle Indikationen wurden bei einer erwachsenen Person (mit schwerem Asthma) neutralisierende Antikörper festgestellt.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• +Klinische Wirksamkeit
• -Prozent Senkung 48% 39% 52%
• +Prozent Senkung 48 % 39 % 52 %
• -p-Wert <0,001 <0,001 <0,001 -
• +p-Wert < 0,001 < 0,001 < 0,001 -
• -Schweres eosinophiles Asthma lag definitionsgemäss vor bei einer Eosinophilenzahl im peripheren Blut von ≥150 Zellen/μL innerhalb der 6 Wochen vor der Randomisierung (erste Dosis) oder einer Eosinophilenzahl im Blut von ≥300 Zellen/μL innerhalb des der Randomisierung vorangegangenen Jahres. Die Patienten erhielten über 32 Wochen hinweg jeweils einmal alle vier Wochen entweder Mepolizumab 100 mg subkutan (s.c.), Mepolizumab 75 mg intravenös (i.v.) oder ein Placebo. Die Ergebnisse für den primären Studienendpunkt, die Verminderung der Häufigkeit klinisch relevanter Asthma-Exazerbationen, fielen statistisch signifikant aus (p <0,001).
• +Schweres eosinophiles Asthma lag definitionsgemäss vor bei einer Eosinophilenzahl im peripheren Blut von ≥150 Zellen/μL innerhalb der 6 Wochen vor der Randomisierung (erste Dosis) oder einer Eosinophilenzahl im Blut von ≥300 Zellen/μL innerhalb des der Randomisierung vorangegangenen Jahres. Die Patienten erhielten über 32 Wochen hinweg jeweils einmal alle vier Wochen entweder Mepolizumab 100 mg subkutan (s.c.), Mepolizumab 75 mg intravenös (i.v.) oder ein Placebo. Die Ergebnisse für den primären Studienendpunkt, die Verminderung der Häufigkeit klinisch relevanter Asthma-Exazerbationen, fielen statistisch signifikant aus (p < 0,001).
• -Prozent Senkung Verhältnisrate (95%-KI) 53% 0,47 (0,35; 0,64) -
• -p-Wert <0,001
• +Prozent Senkung Verhältnisrate (95%-KI) 53 % 0,47 (0,35; 0,64) -
• +p-Wert < 0,001
• -Prozent Senkung Verhältnisrate (95%-KI) 61% 0,39 (0,18; 0,83) -
• +Prozent Senkung Verhältnisrate (95%-KI) 61 % 0,39 (0,18; 0,83) _
• -Prozent Senkung Verhältnisrate (95%-KI) 69% 0,31 (0,11; 0,91) -
• +Prozent Senkung Verhältnisrate (95%-KI) 69 % 0,31 (0,11; 0,91) _
• -p-Wert <0,001
• +p-Wert < 0,001
• -Die Studienpopulation aus insgesamt 135 Patienten war wie folgt charakterisiert: Durchschnittsalter 50 Jahre, 55% der Teilnehmer waren weiblich, 48% nahmen seit mindestens 5 Jahren orale Kortikosteroide und erhielten bei Studienbeginn ein mittleres Prednisolonäquivalent von ca. 13 mg pro Tag.
• +Die Studienpopulation aus insgesamt 135 Patienten war wie folgt charakterisiert: Durchschnittsalter 50 Jahre, 55 % der Teilnehmer waren weiblich, 48 % nahmen seit mindestens 5 Jahren orale Kortikosteroide und erhielten bei Studienbeginn ein mittleres Prednisolonäquivalent von ca. 13 mg pro Tag.
• -Ausserdem wurde anhand des SGRQ die gesundheitsbezogene Lebensqualität ermittelt. Nach 24 Wochen war in Bezug auf den mittleren SGRQ-Score unter Nucala eine signifikante Verbesserung gegenüber Placebo feststellbar: -5,8 (95%-KI: -10,6; -1,0; p = 0,019). In Woche 24 war der Anteil der Patienten mit klinisch bedeutsamer Abnahme des SGRQ-Score (definiert als Rückgang um mindestens 4 Einheiten gegenüber dem Ausgangswert) unter Nucala höher (58%, 40/69) als unter Placebo (41%, 27/66).
• +Ausserdem wurde anhand des SGRQ die gesundheitsbezogene Lebensqualität ermittelt. Nach 24 Wochen war in Bezug auf den mittleren SGRQ-Score unter Nucala eine signifikante Verbesserung gegenüber Placebo feststellbar: -5,8 (95%-KI: -10,6; -1,0; p = 0,019). In Woche 24 war der Anteil der Patienten mit klinisch bedeutsamer Abnahme des SGRQ-Score (definiert als Rückgang um mindestens 4 Einheiten gegenüber dem Ausgangswert) unter Nucala höher (58 %, 40/69) als unter Placebo (41 %, 27/66).
• +Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)
• +Bei der Studie 205687 handelte es sich um eine 52-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der 407 Patienten im Alter über 18 Jahren mit CRSwNP untersucht wurden.
• +Die in die Studie aufgenommenen Patienten mussten für die nasale Obstruktion einen VAS-Symptom-Score (visuelle Analogskala) von >5 (von max. 10 Punkten), einen Gesamt-VAS-Symptom-Score >7 (von max. 10 Punkten) und einen endoskopischen bilateralen NP-Score von 5 (von max. 8 möglichen Punkten; mit einem Mindest-Scorewert von 2 pro Nasenhöhle) aufweisen. Ferner mussten die Patienten in den vorangegangenen 10 Jahren mindestens eine Operation infolge von Nasenpolypen erhalten haben.
• +Die Patienten erhielten eine Dosis 100 mg Mepolizumab oder Placebo, die alle 4 Wochen zusätzlich zur Basistherapie mit intranasalen Kortikosteroiden subkutan verabreicht wurde.
• +Die demografischen Daten und Baseline-Eigenschaften der an Studie 205687 teilnehmenden Patienten sind unten in Tabelle 5 aufgeführt:
• +Tabelle 5: Demographische Daten und Baseline-Eigenschaften der CRSwNP
• + N = 407
• +Alter (Jahre) der Patienten, Mittelwert (SD) 49 (13)
• +Weiblich, n (%) 143 (35)
• +Europäischstämmig, n (%) 379 (93)
• +Dauer (Jahre) der CRSwNP, Mittelwert (SD) 11,4 (8,39)
• +Patienten mit ≥1 vorangegangener Operation, n (%) 407 (100)
• +Patienten mit ≥3 vorangegangenen Operationen, n (%) 124 (30)
• +OCS-Anwendung wegen NP (≥1 Verlauf) in den vergangenen 12 Monaten, n (%) 197 (48)
• +Gesamter endoskopischer NP-Scorea b c, Mittelwert (SD), max. Scorewert = 8 5,5 (1,29)
• +VAS-Scorea d der nasalen Obstruktion, Mittelwert (SD), max. Scorewert = 10 9,0 (0,83)
• +Gesamt-VAS-Symptom-Scorea d, Mittelwert (SD), max. Scorewert = 10 9,1 (0,74)
• +SNOT-22-Gesamtscoree, Mittelwert (SD), Bereich 0-110 64,1 (18,32)
• +Zusammengesetzter VAS-Symptome-Scorea, Mittelwert (SD), max. Scorewert = 10 9,0 (0,82)
• +VAS-Scorea,d des Geruchsverlusts, Mittelwert (SD), max. Scorewert = 10 9,7 (0,72)
• +Asthma, n (%) 289 (71)
• +AERD, n (%) 108 (27)
• +Geometrisches Mittel der Eosinophilen-Zahl bei Baseline, Zellen/mcl (95%-KI) 390 (360, 420)
• +
• +CRSwNP = chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, SD = Standardabweichung, OCS = orales Kortikosteroid, NP = Nasenpolypen, VAS = visuelle Analogskala, SNOT-22 = Sino-Nasal-Outcome-Test, AERD = Aspirin-exazerbierte Atemwegserkrankung
• +a Höhere Scorewerte weisen auf eine höheren Schweregrad der Erkrankung hin.
• +b Wie von unabhängigen verblindeten Bewertern bewertet
• +c Der NP-Score ist die Summe der Scorewerte beider Nasenlöcher (auf einer Skala 0-8), bei denen jedes Nasenloch bewertet wurde (0=keine Polypen; 1=kleine Polypen im mittleren Gehörgang, die nicht unter den unteren Rand der mittleren Nasenmuschel ragen; 2=Polypen, die bis unter den unteren Rand der mittleren Nasenmuschel ragen; 3=grosse Polypen, die den unteren Rand der unteren Nasenmuschel oder Polypen medial zur mittleren Ohrmuschel überragen; 4=grosse Polypen, die eine fast vollständige Verstopfung/Obstruktion des unteren Gehörgangs bewirken).
• +d Täglich von den Patienten anhand einer Skala von 0 bis 10 bewertet (0=kein; 10=extrem schlimm).
• +e SNOT-22 ist ein Test zur Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und umfasst 22 Punkte in 6 Bereichen von Symptomen und Auswirkungen im Zusammenhang mit CRSwNP (nasal, nicht-nasal, Ohr/Gesicht, Schlaf, Müdigkeit, emotionale Folgen). Höhere Scorewerte deuten auf eine schlechtere gesundheitsbezogene Lebensqualität hin.
• +Die koprimären Endpunkte waren die Veränderung des gesamten endoskopischen NP-Scores in Woche 52 gegenüber Baseline und die Veränderung des mittleren VAS-Wertes der nasalen Obstruktion in den Wochen 49-52 gegenüber Baseline.
• +Patienten, die Mepolizumab erhalten hatten, wiesen im Vergleich zu Placebo signifikant grössere Verbesserungen (Reduktionen) beim endoskopischen NP-Gesamtscore in Woche 52 und beim VAS-Score bei nasaler Obstruktion in den Wochen 49-52 auf (siehe Tabelle 6).
• +Tabelle 6: Analysen der koprimären Endpunkte (Intent-To-Treat-Population)
• + Placebo (N=201) Mepolizumab 100 mg s.c. (N=206)
• +Endoskopischer Gesamt-Score in Woche 52 a
• +Medianer Score an Baseline (min, max) 6,0 (0, 8) 5,0 (2, 8)
• +Mediane Änderung gegenüber Baseline 0,0 -1,0
• +p-Wert b <0,001
• +Korrigierter Behandlungsunterschied bei den Medianen (95%-KI) c -0,73 (-1,11, -0,34)
• +≥1-Punkt-Verbesserung, n (%) 57 (28) 104 (50)
• +≥2-Punkt-Verbesserung, n (%) 26 (13) 74 (36)
• +VAS-Score für die nasale Obstruktion (Wochen 49 bis 52) a
• +Medianer Score an Baseline (min, max) 9,14 (5,31, 10,00) 9,01 (6,54, 10,00)
• +Mediane Änderung gegenüber Baseline -0,82 -4,41
• +p-Wert b <0,001
• +Korrigierter Behandlungsunterschied bei den Medianen (95%-KI) c -3,14 (-4,09, -2,18)
• +>1-Punkt-Verbesserung, n (%) 100 (50) 146 (71)
• +≥3-Punkt-Verbesserung, n (%) 73 (36) 124 (60)
• +
• +a Studienteilnehmer mit einer Nasenoperation/Sinuplastik vor dem Studientermin wiesen den schlechtesten beobachteten Scorewert der Situation vor der Nasenoperation/Sinuplastik zu. Teilnehmer, die ohne Nasenoperation/Sinuplastik aus der Studie ausschieden, wiesen ihren schlechtesten beobachteten Scorewerte der Situation vor dem Studienabbruch zu.
• +b Auf Basis des Wilcoxon-Rangsummentests.
• +c Quantile Regression mit Kovariaten der Behandlungsgruppe, der geografischen Region, des Baseline-Scorewerts und der log(e)-Eosinophilenzahl im Blut an Baseline.
• +Abbildung 1: Abbildung des gesamten endoskopischen Nasenpolypen-Scores (zentral abgelesen) Responders per Kontrolle
• +(image)
• +Alle sekundären Endpunkte waren statistisch signifikant und unterstützten die koprimären Endpunkte. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Zeit bis zur ersten NP-Operation bis Woche 52 (siehe Abbildung 1). Daten zu den anderen sekundären Endpunkten sind in Tabelle 7 aufgeführt.
• +Zeit bis zur ersten NP-Operation
• +Über den gesamten Behandlungszeitraum von 52 Wochen war bei den Patienten der Mepolizumab-Gruppe die Wahrscheinlichkeit geringer, sich einer NP-Operation unterziehen zu müssen, als bei den Patienten in der Placebo-Gruppe (als Operation wurde jeder Eingriff definiert, bei dem Instrumente eingesetzt wurden, die zu einer Inzision und Entfernung von Gewebe [Polypektomie] in der Nasenhöhle führten).
• +Bis Woche 52 hatten sich 18 Patienten (9 %) in der Mepolizumab-Gruppe einer NP-Operation unterzogen, wohingegen dieser Wert in der Placebo-Gruppe bei 46 Patienten (23 %) lag.
• +Bei Patienten, die Mepolizumab erhielten, war die Zeit bis zur ersten NP-Operation im Vergleich zu Placebo länger. Das Operationsrisiko während des Behandlungszeitraums war bei Patienten, die mit Mepolizumab behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, um 57 % niedriger und somit signifikant geringer (Hazard Ratio: 0,43; 95%-KI 0,25, 0,76; unbereinigt/bereinigt p=0,003), eine Post-hoc-Analyse ergab eine 61%-ige Verringerung der Wahrscheinlichkeit einer Operation (Odds Ratio: 0,39, 95%-KI: 0,21, 0,72; p= 0,003.
• +Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für die Zeit bis zur ersten Nasenpolypen-OP
• +(image)
• +Tabelle 7: Ergebnisse der anderen sekundären Endpunkte in der Intent-To-Treat-Population
• + Placebo (N=201) Mepolizumab (N=206)
• +Gesamter VAS-Score (Wochen 49-52) a
• +Medianer Score an Baseline (min, max) 9,20 (7,21, 10,00) 9,12 (7,17, 10,00)
• +Mediane Änderung gegenüber Baseline -0,90 -4,48
• +Unbereinigter/bereinigter p-Wert b,c <0,001/0,003
• +Korrigierter Behandlungsunterschied bei den Medianen (95%-KI) d ≥2,5-Punkte-Verbesserung (%) 40 -3,18 (-4,10, -2,26) 64
• +SNOT-22-Gesamtscore in Woche 52 a, g
• +n 198 205
• +Medianer Score an Baseline (min, max) 64,0 (19, 110) 64,0 (17, 105)
• +Mediane Änderung gegenüber Baseline -14,0 -30,0
• +Unbereinigter/bereinigter p-Wert b,c <0,001/0,003
• +Korrigierter Behandlungsunterschied bei den Medianen (95%-KI) d ≥28-Punkte-Verbesserung (%)g 32 -16,49 (-23,57, -9,42) 54
• +Patienten, die wegen Nasenpolypen bis Woche 52 systemische Steroide benötigen
• +Anzahl der Patienten mit ≥1 Verlauf 74 (37) 52 (25)
• +Odds Ratio zu Placebo (95%-KI) 0,58 (0,36, 0,92)
• +Unbereinigter/bereinigter p-Wert c, e 0,020/0,020
• +Zusammengesetzter VAS-Score – nasale Symptome (Wochen 49-52) a,f
• +Medianer Score an Baseline (min, max) 9,18 (6,03, 10,00) 9,11 (4,91, 10,00)
• +Mediane Änderung gegenüber Baseline -0,89 -3,96
• +Unbereinigter/bereinigter p-Wert b,c <0,001/0,020
• +Korrigierter Behandlungsunterschied bei den Medianen (95%-KI) d ≥2-Punkte-Verbesserung (%)h 40 -2,68 (-3,44, -1,91) 66
• +VAS-Score für den Geruchsverlust (Wochen 49-52) a
• +Medianer Score an Baseline (min, max) 9,97 (6,69, 10,00) 9,97 (0,94, 10,00)
• +Mediane Änderung gegenüber Baseline 0,00 -0,53
• +Unbereinigter/bereinigter p-Wert b,c <0,001/0,020
• +Korrigierter Behandlungsunterschied bei den Medianen (95%-KI) d ≥3-Punkte-Verbesserung (%)h 19 -0,37 (-0,65, -0,08) 36
• +
• +a Patienten mit einer Nasenoperation/Sinuplastik vor dem Studientermin wiesen den schlechtesten beobachteten Scorewert der Situation vor der Nasenoperation/Sinuplastik zu. Teilnehmer, die ohne Nasenoperation/Sinuplastik aus der Studie ausschieden, wiesen ihren schlechtesten beobachteten Scorewerte der Situation vor dem Studienabbruch zu.
• +b Auf Basis des Wilcoxon-Rangsummentests.
• +c Multiplizität kontrolliert mithilfe von Tests der sekundären Endpunkte gemäss einer vordefinierten Hierarchie.
• +d Quantile Regression mit Kovariaten der Behandlungsgruppe, der geografischen Region, des Baseline-Scorewerts und der log(e)-Eosinophilenzahl im Blut an Baseline.
• +e Analyse unter Verwendung eines logistischen Regressionsmodells mit Kovariaten der Behandlungsgruppe, der geografischen Region, der Anzahl der OCS-Verläufe für NP in den letzten 12 Monaten (0, 1, >1 als Ordinalzahl), des ENP-Gesamtscores an Baseline (zentral gelesen), des VAS-Scores für nasale Obstruktion und der log(e)-Eosinophilenzahl im Blut an Baseline.
• +f Zusammengesetzter VAS-Score für nasale Obstruktion, Nasenausfluss, Rachenschleim und Geruchsverlust.
• +g In allen 6 Bereichen der Symptome und Auswirkungen im Zusammenhang mit CRSwNP wurde eine Verbesserung festgestellt.
• +h Der Schwellenwert für die Verbesserung jedes einzelnen Endpunktes wurde als sinnvolle intraindividuelle Veränderung bestimmt.
• +Endpunkte der Subgruppe von Patienten mit komorbidemAsthma
• +Bei 289 (71 %) Patienten mit komorbidem Asthma ergaben vordefinierte Analysen im Vergleich zu Placebo bei den Patienten, die 100 mg Mepolizumab erhielten, Verbesserungen bei den koprimären Endpunkten, die mit denen der Gesamtpopulation übereinstimmten.
• -Im Vergleich zu Placebo erreichten die Teilnehmer unter Mepolizumab 300 mg eine signifikant längere Gesamtremissionsdauer. Darüber hinaus war der Anteil der Teilnehmer in Remission sowohl in Woche 36 als auch in Woche 48 unter Mepolizumab 300 mg signifikant höher als unter Placebo (Tabelle 5).
• -Tabelle 5: Analysen zu den koprimären Endpunkten (ITT-Population)
• +Im Vergleich zu Placebo erreichten die Teilnehmer unter Mepolizumab 300 mg eine signifikant längere Gesamtremissionsdauer. Darüber hinaus war der Anteil der Teilnehmer in Remission sowohl in Woche 36 als auch in Woche 48 unter Mepolizumab 300 mg signifikant höher als unter Placebo (Tabelle 8).
• +Tabelle 8: Analysen zu den koprimären Endpunkten (ITT-Population)
• ->0 bis <12 Wochen 8 (12) 8 (12)
• -12 bis <24 Wochen 3 (4) 9 (13)
• -24 bis <36 Wochen 0 10 (15)
• +> 0 bis < 12 Wochen 8 (12) 8 (12)
• +12 bis < 24 Wochen 3 (4) 9 (13)
• +24 bis < 36 Wochen 0 10 (15)
• -p-Wert - <0,001
• +p-Wert - < 0,001
• -p-Wert - <0,001
• +p-Wert - < 0,001
• -Odds Ratio >1 spricht zugunsten von Mepolizumab
• -Teilnehmer unter Mepolizumab 300 mg erreichten eine signifikant längere Gesamtremissionsdauer (p <0,001), und der Anteil der Teilnehmer in Remission war bei Anwendung der Remissionsdefinition für den sekundären Endpunkt (BVAS = 0 plus Prednisolon/Prednison ≤7,5 mg/Tag) sowohl in Woche 36 als auch in Woche 48 unter Mepolizumab 300 mg höher als unter Placebo (p <0,001).
• +Odds Ratio > 1 spricht zugunsten von Mepolizumab
• +Teilnehmer unter Mepolizumab 300 mg erreichten eine signifikant längere Gesamtremissionsdauer (p < 0,001), und der Anteil der Teilnehmer in Remission war bei Anwendung der Remissionsdefinition für den sekundären Endpunkt (BVAS = 0 plus Prednisolon/Prednison ≤7,5 mg/Tag) sowohl in Woche 36 als auch in Woche 48 unter Mepolizumab 300 mg höher als unter Placebo (p < 0,001).
• -Im Vergleich zu Placebo war die Zeit bis zum ersten Rezidiv (definiert als durch Vaskulitis, Asthma oder sinonasale Symptome bedingte Verschlechterung, die eine Dosiserhöhung der Kortikosteroide bzw. der Immunsuppressiva oder eine Hospitalisierung erfordert), bei Teilnehmern unter Mepolizumab 300 mg signifikant länger (p <0,001). Darüber hinaus war die annualisierte Rezidivrate bei Teilnehmern unter Mepolizumab um 50% geringer als bei Teilnehmern unter Placebo: 1,14 vs. 2,27.
• +Im Vergleich zu Placebo war die Zeit bis zum ersten Rezidiv (definiert als durch Vaskulitis, Asthma oder sinonasale Symptome bedingte Verschlechterung, die eine Dosiserhöhung der Kortikosteroide bzw. der Immunsuppressiva oder eine Hospitalisierung erfordert), bei Teilnehmern unter Mepolizumab 300 mg signifikant länger (p < 0,001). Darüber hinaus war die annualisierte Rezidivrate bei Teilnehmern unter Mepolizumab um 50 % geringer als bei Teilnehmern unter Placebo: 1,14 vs. 2,27.
• -Im Vergleich zu Teilnehmern unter Placebo erhielten Teilnehmer unter Mepolizumab 300 mg in den Wochen 48 bis 52 eine geringere mittlere Tagesdosis an oralen Kortikosteroiden (p <0,001). In der Gruppe mit Mepolizumab 300 mg konnten 12 Teilnehmer (18%) die Behandlung mit oralen Kortikosteroiden gänzlich ausschleichen, gegenüber nur 2 Teilnehmern (3%) in der Placebogruppe.
• +Im Vergleich zu Teilnehmern unter Placebo erhielten Teilnehmer unter Mepolizumab 300 mg in den Wochen 48 bis 52 eine geringere mittlere Tagesdosis an oralen Kortikosteroiden (p < 0,001). In der Gruppe mit Mepolizumab 300 mg konnten 12 Teilnehmer (18 %) die Behandlung mit oralen Kortikosteroiden gänzlich ausschleichen, gegenüber nur 2 Teilnehmern (3 %) in der Placebogruppe.
• -Nach subkutaner Verabreichung an Patienten mit mittel- bis hochgradigem Asthma zeigte Mepolizumab im Bereich zwischen 12,5 mg und 250 mg eine dosisproportionale Pharmakokinetik. Die Pharmakokinetik von Mepolizumab stimmte bei Patienten mit Asthma und EGPA überein.
• -Die beobachtete Exposition bei 300 mg in EGPA-Patienten betrug ungefähr das Dreifache der beobachteten Exposition bei 100 mg in Patienten mit schwerem Asthma.
• +Nach subkutaner Verabreichung an Patienten mit mittel- bis hochgradigem Asthma zeigte Mepolizumab im Bereich zwischen 12,5 mg und 250 mg eine dosisproportionale Pharmakokinetik. Die Pharmakokinetik von Mepolizumab stimmte bei Patienten mit Asthma, CRSwNP oder EGPA überein.
• +Die systemische Exposition bei subkutaner Verabreichung von 300 mg Mepolizumab betrug ungefähr das Dreifache der Exposition bei 100 mg.
• -Resorption
• +Absorption
• -Nach einmaliger subkutaner Verabreichung an Bauch, Oberschenkel oder Oberarm betrug die absolute Bioverfügbarkeit von Mepolizumab bei gesunden Personen 64%, 71% bzw. 75%. Bei Patienten mit Asthma lag die absolute Bioverfügbarkeit von Mepolizumab nach subkutaner Verabreichung am Oberarm bei 74%. Nach subkutaner Verabreichung in vierwöchigen Abständen wird der Steady State innerhalb von 16 Wochen erreicht. Nach wiederholter subkutaner Verabreichung in vierwöchigen Abständen kommt es am Steady State zu einer Akkumulation um den Faktor 2. Die Pharmakokinetik von Mepolizumab ist unabhängig von der Zeit.
• +Nach einmaliger subkutaner Verabreichung an Bauch, Oberschenkel oder Oberarm betrug die absolute Bioverfügbarkeit von Mepolizumab bei gesunden Personen 64 %, 71 % bzw. 75 %. Bei Patienten mit Asthma lag die absolute Bioverfügbarkeit von Mepolizumab nach subkutaner Verabreichung am Oberarm bei 74%. Nach subkutaner Verabreichung in vierwöchigen Abständen wird der Steady State innerhalb von 16 Wochen erreicht. Nach wiederholter subkutaner Verabreichung in vierwöchigen Abständen kommt es am Steady State zu einer Akkumulation um den Faktor 2. Die Pharmakokinetik von Mepolizumab ist unabhängig von der Zeit.
• -Ältere Patienten (>65 Jahre)
• +Ältere Patienten (> 65 Jahre)
• -Hinweise für die Handhabung
• -Eine genaue Anleitung zur Anwendung des Fertigpens bzw. der Fertigspritze befindet sich in der der Packung beigelegten Gebrauchsanweisung.
• -Der Fertigpen und die Fertigspritze sind zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -Entsorgung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) und bis zum Gebrauch in der Originalpackung vor Licht geschützt aufbewahren. Nicht einfrieren!
• -Der Zeitraum ausserhalb des Kühlschranks darf maximal 7 Tage betragen, wenn der Fertigpen resp. die Fertigspritze vor Licht geschützt und nicht über 30 °C aufbewahrt wurden. Sie sind zu entsorgen, wenn sie länger als 7 Tage ausserhalb des Kühlschranks gelagert wurden.
• +Im Kühlschrank (2°C bis 8°C) und bis zum Gebrauch in der Originalpackung vor Licht geschützt aufbewahren. Nicht einfrieren!
• +Der Zeitraum ausserhalb des Kühlschranks darf maximal 7 Tage betragen, wenn der Fertigpen resp. die Fertigspritze vor Licht geschützt und nicht über 30°C aufbewahrt wurden. Sie sind zu entsorgen, wenn sie länger als 7 Tage ausserhalb des Kühlschranks gelagert wurden.
• +Hinweise für die Handhabung
• +Eine genaue Anleitung zur Anwendung des Fertigpens bzw. der Fertigspritze befindet sich in der der Packung beigelegten Gebrauchsanweisung.
• +Der Fertigpen und die Fertigspritze sind zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• +Entsorgung
• +Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• +
• -Nucala Fertigpen: 67350 (Swissmedic).
• -Nucala Fertigspritze: 67351 (Swissmedic).
• +Nucala Fertigpen 67350 (Swissmedic)
• +Nucala Fertigspritze 67351 (Swissmedic)
• -GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.
• +GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee
• -Februar 2020.
• +September 2021