• -Alpelisib.
• +Alpelisib
• -Filmtablettenkern: cellulosum microcristallinum, mannitolum, carboxymethylamylum natricum A corresp. max. 0.21 mg, 0.63 mg resp. 0.84 mg Natrium pro 50 mg, 150 mg resp. 200 mg Tablette, hypromellosum, magnesii stearas.
• +Filmtablettenkern: cellulosum microcristallinum, mannitolum, carboxymethylamylum natricum A corresp. max. 0.21mg, 0.63mg resp. 0.84mg Natrium pro 50mg, 150mg resp. 200mg Tablette, hypromellosum, magnesii stearas.
• -1 Bei Pankreatitis ist nur eine Dosissenkung zulässig.
• +1Bei Pankreatitis ist nur eine Dosissenkung zulässig.
• -Bei Patienten mit Risikofaktoren für Hyperglykämie sollte der Nüchternglucosewert engmaschiger und wie klinisch indiziert überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine prophylaktische Einnahme von Metformin kann erwogen werden, um die Häufigkeit und den Schweregrad von Hyperglykämien zu verringeren, indem Metformin 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Piqray verabreicht und die Metformindosis auf die maximal verträgliche Dosis titriert wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und „Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten mit Risikofaktoren für Hyperglykämie sollte der Nüchternglucosewert engmaschiger und wie klinisch indiziert überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -> 250 - 500 mg/dl oder > 13,9 - 27,8 mmol/l Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray. Leiten Sie oder intensivieren Sie weiter die Behandlung mit oralen Antidiabetika ein2 und erwägen Sie die Gabe zusätzlicher Antidiabetika (wie Insulin3) für 1-2 Tage, bis die Hyperglykämie zurückgegangen ist, wie klinisch angezeigt. Verabreichen Sie eine intravenöse Hydratation und erwägen Sie eine geeignete Behandlung (z.B. Intervention bei Elektrolyt-/Ketoazidose-/hyperosmolaren Störungen). Wenn der NG innerhalb von 3 bis 5 Tagen bei entsprechender Behandlung mit Antidiabetika auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, setzen Sie Piqray auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort. Wenn der NG innerhalb von 3 bis 5 Tagen trotz entsprechender Behandlung mit Antidiabetika nicht auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, wird die Konsultation eines Facharztes für die Behandlung von Hyperglykämie empfohlen. Wenn der NG innerhalb von 21 Tagen trotz entsprechender Behandlung mit Antidiabetika3 auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, setzen Sie die Piqray-Behandlung dauerhaft ab.
• +> 250 - 500 mg/dl oder > 13,9 - 27,8 mmol/l Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray. Leiten Sie oder intensivieren Sie weiter die Behandlung mit oralen Antidiabetika ein2 und erwägen Sie die Gabe zusätzlicher Antidiabetika (wie Insulin3) für 1-2 Tage, bis die Hyperglykämie zurückgegangen ist, wie klinisch angezeigt. Verabreichen Sie eine intravenöse Hydratation und erwägen Sie eine geeignete Behandlung (z.B. Intervention bei Elektrolyt-/Ketoazidose-/hyperosmolaren Störungen). Wenn der NG innerhalb von 3 bis 5 Tagen bei entsprechender Behandlung mit Antidiabetika auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, setzen Sie Piqray auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort. Wenn der NG innerhalb von 3 bis 5 Tagen trotz entsprechender Behandlung mit Antidiabetika nicht auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, wird die Konsultation eines Facharztes für die Behandlung von Hyperglykämie empfohlen. Wenn der NG innerhalb von 21 Tagen trotz entsprechender Behandlung mit Antidiabetika3 nicht auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, setzen Sie die Piqray-Behandlung dauerhaft ab.
• -1Für NG-Spiegel: Die Einstufung der Hyperglykämie erfolgt gemäss CTCAE Version 4.03. CTCAE= Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). 2 Eine Behandlung mit geeigneten Antidiabetika, wie Metformin, SGLT2 Inhibitoren oder Insulinsensibilisatoren (wie Thiazolidindionen oder Dipeptidylpeptidase-4-Hemmern), sollte eingeleitet werden. Für die jeweiligen Dosier- und Dosistitrationsempfehlungen sind die jeweiligen Fachinformationen, einschliesslich lokaler Leitlinien für die Diabetesbehandlung, heranzuziehen. Für Metformin wurde in der klinischen Phase-III-Studie die folgende Behandlungsempfehlung gegeben: Die Behandlung mit Metformin 500 mg einmal täglich eingeleitet werden. Je nach Verträglichkeit kann die Metformindosis auf 500 mg zweimal täglich erhöht werden, gefolgt von 500 mg zum Frühstück und 1000 mg zum Abendessen, bei Bedarf gefolgt von einer weiteren Erhöhung auf 1000 mg zweimal täglich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). 3 Wie in der klinischen Phase-III-Studie empfohlen, kann Insulin für 1-2 Tage angewendet werden, bis die Hyperglykämie zurückgegangen ist. Dies ist jedoch bei der Mehrheit der Fälle einer durch Alpelisib induzierten Hyperglykämie möglicherweise nicht notwendig, da die Halbwertszeit von Alpelisib kurz ist und sich die Blutzuckerspiegel nach Abbruch der Behandlung mit Piqray schnell normalisieren dürften.
• +1Für NG-Spiegel: Die Einstufung der Hyperglykämie erfolgt gemäss CTCAE Version 4.03. CTCAE= Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). 2 Eine Behandlung mit geeigneten Antidiabetika, wie Metformin, SGLT2 Inhibitoren oder Insulinsensibilisatoren (wie Thiazolidindionen oder Dipeptidylpeptidase-4-Hemmern), sollte eingeleitet werden. Für die jeweiligen Dosier- und Dosistitrationsempfehlungen sind die jeweiligen Fachinformationen, einschliesslich lokaler Leitlinien für die Diabetesbehandlung, heranzuziehen. Für Metformin wurde in der klinischen Phase-III-Studie die folgende Behandlungsempfehlung gegeben: Die Behandlung mit Metformin 500 mg einmal täglich eingeleitet werden. Je nach Verträglichkeit kann die Metformindosis auf 500 mg zweimal täglich erhöht werden, gefolgt von 500 mg zum Frühstück und 1000 mg zum Abendessen, bei Bedarf gefolgt von einer weiteren Erhöhung auf 1000 mg zweimal täglich (siehe « Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). 3 Wie in der klinischen Phase-III-Studie empfohlen, kann Insulin für 1-2 Tage angewendet werden, bis die Hyperglykämie zurückgegangen ist. Dies ist jedoch bei der Mehrheit der Fälle einer durch Alpelisib induzierten Hyperglykämie möglicherweise nicht notwendig, da die Halbwertszeit von Alpelisib kurz ist und sich die Blutzuckerspiegel nach Abbruch der Behandlung mit Piqray schnell normalisieren dürften.
• -Tabelle 4: Dosisanpassung und Behandlung bei Diarrhö oder Kolitis1
• +Tabelle 4: Dosisanpassung und Behandlung bei Diarrhö oder Kolitis
• -Grad 3: Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray. Leiten Sie eine geeignete medizinischen Therapie und Überwachung entsprechend der klinischen Situation ein bzw. intensivieren Sie eine solche Therapie. Wenn eine Verbesserung auf einen Grad ≤1 eingetreten ist,setzen Sie die Behandlung mit Piqray mit der nächst niedrigeren Dosisstufe fort2,3.
• +Grad 3 Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray. Leiten Sie eine geeignete medizinischen Therapie und Überwachung entsprechend der klinischen Situation ein bzw. intensivieren Sie eine solche Therapie. Wenn eine Verbesserung auf einen Grad ≤1 eingetreten ist,setzen Sie die Behandlung mit Piqray mit der nächst niedrigeren Dosisstufe fort2,3.
• -​Schwere Hautreaktionen
• +Schwere Hautreaktionen
• -Nach Einleitung der Behandlung mit Piqray Wenn sich nach Einleitung der Behandlung mit Piqray eine Hyperglykämie entwickelt Den Nüchternglucosewert in den ersten 2 Wochen mindestens einmal wöchentlich überwachen, danach mindestens einmal alle 4 Wochen wie klinisch indiziert, nach ärztlicher Anweisung*. Den Nüchternglucosewert in den ersten Wochen der Behandlung häufiger überwachen. Dann die Überwachung des Nüchternglucosewert so häufig wie nötig fortsetzen, um eine Hyperglykämie entsprechend den ärztlichen Anweisungen* zu kontrollieren.
• -Der HbA1c-Wert sollte entsprechend der klinischen Indikation alle 3 Monate kontrolliert werden .
• -Den Nüchternglucosewert regelmässig nach dem lokalen Behandlungsstandard und mindestens so lange überwachen, bis der Nüchternglucosewert auf normale Werte gesunken ist.
• -Während der Behandlung mit Antidiabetika den Nüchternglucosewert weiterhin mindestens einmal wöchentlich für 8 Wochen, danach einmal alle 2 Wochen überwachen, und den Nüchternglucosewert entsprechend den Anweisungen eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Hyperglykämie überwachen.
• +Nach Einleitung der Behandlung mit Piqray Den Nüchternglucosewert in den ersten 2 Wochen mindestens einmal wöchentlich überwachen, danach mindestens einmal alle 4 Wochen wie klinisch indiziert, nach ärztlicher Anweisung*. Den Nüchternglucosewert in den ersten Wochen der Behandlung häufiger überwachen. Dann die Überwachung des Nüchternglucosewert so häufig wie nötig fortsetzen, um eine Hyperglykämie entsprechend den ärztlichen Anweisungen* zu kontrollieren.
• + Der HbA1c-Wert sollte entsprechend der klinischen Indikation alle 3 Monate kontrolliert werden.
• +Wenn sich nach Einleitung der Behandlung mit Piqray eine Hyperglykämie entwickelt Den Nüchternglucosewert regelmässig nach dem lokalen Behandlungsstandard und mindestens so lange überwachen, bis der Nüchternglucosewert auf normale Werte gesunken ist.
• + Während der Behandlung mit Antidiabetika den Nüchternglucosewert weiterhin mindestens einmal wöchentlich für 8 Wochen, danach einmal alle 2 Wochen überwachen, und den Nüchternglucosewert entsprechend den Anweisungen eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Hyperglykämie überwachen.
• -Bei Patienten mit einer Hyperglykämie von Grad 2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl) oder höher betrug die mediane Zeit vom erstmaligen Auftreten bis zur Verbesserung des ersten Ereignisses um mindestens eine Toxizitätsstufe (i.e. 1 Grad) 8 Tage (95 % KI von 8 bis 10 Tagen). Bei allen Patienten mit erhöhten NBZ-Werten, die nach dem Abbruch der Behandlung mit Piqray die Fulvestrant-Behandlung fortsetzten, kehrten alle NBZ-Werte auf den Ausgangswert zurück (normal).
• +Bei Patienten mit einer Hyperglykämie von Grad 2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl) oder höher betrug die mediane Zeit vom erstmaligen Auftreten bis zur Verbesserung des ersten Ereignisses um mindestens eine Toxizitätsstufe (i.e. 1 Grad) 8 Tage (95 % KI von 8 bis 10 Tagen). Bei allen Patienten mit erhöhten NBZ-Werten, die nach dem Abbruch der Behandlung mit Piqray die Fulvestrant-Behandlung fortsetzten, kehrten alle NBZ-Werte auf den Ausgangswert zurück (normal). Es gibt Hinweise aus einer offenen Phase II Studie, dass die prophylaktische Einnahme von Metformin die Häufigkeit und den Schweregrad von Hyperglykämien verringert, wenn Metformin 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Piqray verabreicht wird (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Nach der Markteinführung wurde bei mit Piqray behandelten Patienten Kolitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Nach der Markteinführung wurde bei mit Piqray behandelten Patienten Kolitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen».
• -Die Elimination von Alpelisib erfolgt hauptsächlich durch nichthepatische Hydrolyse, die durch mehrere Enzyme (Esterasen, Amidasen, Cholinesterase) und in geringerem Umfang durch den CYP3A4 vermittelten Metabolismus (Hydroxylierung) vermittelt wird. Der Beitrag einer hepatobiliären Ausscheidung oder intestinaler Sekretion über BCRP beim Menschen wird als gering eingeschätzt.
• -Hormonelle Kontrazeptiva
• -Es ist derzeit nicht bekannt, ob Alpelisib die Wirksamkeit von systemisch wirkenden hormonellen Verhütungsmitteln beeinträchtigen kann.
• -Wirkung von Piqray auf andere Arzneimittel
• -CYP3A4-Substrate
• -Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Piqray mit CYP3A4-Substraten (z.B. Everolimus, Midazolam) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Engmaschige Überwachung ist geboten, wenn Piqray in Kombination mit CYP3A4-Substraten verabreicht wird, die auch ein zusätzliches zeitabhängiges Hemm- und Induktionspotenzial für CYP3A4 besitzen, das ihren eigenen Stoffwechsel beeinflusst (z.B. Rifampicin, Ribociclib, Encorafenib).
• -CYP2C9-Substrate
• -Durch die gleichzeitige Verabreichung von Piqray mit CYP2C9-Substraten (z.B. Warfarin) kann die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel reduziert werden. Überwachen sie diese Patienten engmaschig, wenn Piqray in Kombination mit CYP2C9-Substraten verabreicht wird, bei denen eine Abnahme der Plasmakonzentration die klinische Wirksamkeit dieser Arzneimittel verringern kann.
• -CYP2B6-Substrate
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Piqray mit CYP2B6-Substraten (z.B. Bupropion) kann die Plasmakonzentration dieser Medikamente reduzieren. Bei der Anwendung von Piqray in Kombination mit CYP2B6-Substraten, bei denen eine Abnahme der Plasmakonzentration die klinische Wirkung dieser Arzneimittel verringern kann, ist eine genaue Dosierung erforderlich.
• -P-gp und OAT3-Substrate
• -In vitro-Auswertungen haben gezeigt, dass Alpelisib (und/oder sein Metabolit BZG791) möglicherweise die Aktivität der Wirkstofftransporter OAT3 und P-gp hemmen kann. Aufgrund der hohen Alpelisib-Konzentrationen im Darmlumen kann ein Effekt auf den intestinalen P-gp nicht vollständig ausgeschlossen werden.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Piqray
• -CYP3A4-Induktoren
• -Die Verabreichung von Rifampin, einem starken CYP3A4-Induktor, in einer Dosis von 600 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 7 Tagen vor der gleichzeitigen Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 300 mg Alpelisib an Tag 8 verringerte bei gesunden Erwachsenen (N = 25) die Cmax von Alpelisib um 38 % und die AUC um 57 %. Die Verabreichung von 600 mg Rifampin einmal täglich über 15 Tage in Kombination mit einer Tagesdosis von 300 mg Alpelisib von Tag 8 bis Tag 15 verringerte die Cmax von Alpelisib im Steady-State um 59 % und die AUC um 74 %.
• -Die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A4-Induktor verringert die Fläche unter der Kurve (AUC) von Alpelisib (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), wodurch die Wirksamkeit von Alpelisib möglicherweise herabgesetzt wird. Die gleichzeitige Verabreichung von Alpelisib mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Apalutamid, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut) ist zu vermeiden und die Wahl eines alternativen Arzneimittels, das kein oder nur ein geringes Potenzial zur Induktion von CYP3A4 hat, ist in Betracht zu ziehen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Elimination von Alpelisib erfolgt hauptsächlich durch nichthepatische Hydrolyse, die durch mehrere Enzyme (Esterasen, Amidasen, Cholinesterase) und in geringerem Umfang durch den CYP3A4 vermittelten Metabolismus (Hydroxylierung) vermittelt wird.
• +Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Piqray
• +Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Alpelisib erhöhen können
• -Alpelisib ist in vitro ein empfindliches Substrat für das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), das überwiegend in der Leber, im Darm und an der Blut-Hirn-Schranke exprimiert wird. Die Resorption von Alpelisib wird durch die BCRP-Hemmung aufgrund der Sättigung des Transporters im Darm nicht beeinträchtigt. Aufgrund der Beteiligung von BCRP am hepatobiliären Export und der Darmsekretion von Alpelisib kann die gleichzeitige Verabreichung von Piqray mit BCRP-Hemmer die Alpelisib-Konzentration erhöhen, was das Risiko von Toxizitäten erhöhen kann. Vermeiden Sie die Anwendung von BCRP-Hemmern (z.B. Eltrombopag, Lapatinib, Pantoprazol) bei Patienten, die mit Piqray behandelt werden. Wenn keine anderen Arzneimittel angewendet werden können, sollten sie die Patienten bei der Anwendung von Piqray in Kombination mit BCRP-Hemmern sorgfältig daraufhin beobachten, ob es zu verstärkten unerwünschten Arzneimittelwirkungen kommt.
• +Alpelisib ist in vitro ein empfindliches Substrat für BCRP, das überwiegend in der Leber, im Darm und an der Blut-Hirn-Schranke exprimiert wird. Die Resorption von Alpelisib wird durch die BCRP-Hemmung aufgrund der Sättigung des Transporters im Darm nicht beeinträchtigt. Aufgrund der Beteiligung von BCRP am hepatobiliären Export und der Darmsekretion von Alpelisib kann die gleichzeitige Verabreichung von Piqray mit BCRP-Hemmer die Alpelisib-Konzentration erhöhen, was das Risiko von Toxizitäten erhöhen kann. Vermeiden Sie die Anwendung von BCRP-Hemmern (z.B. Eltrombopag, Lapatinib, Pantoprazol) bei Patienten, die mit Piqray behandelt werden. Wenn keine anderen Arzneimittel angewendet werden können, sollten sie die Patienten bei der Anwendung von Piqray in Kombination mit BCRP-Hemmern sorgfältig daraufhin beobachten, ob es zu verstärkten unerwünschten Arzneimittelwirkungen kommt.
• +Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Alpelisib senken können
• +CYP3A4-Induktoren
• +In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von Alpelisib mit Rifampin, einem starken CYP3A4-Induktor, bestätigt, dass eine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Alpelisib und starken CYP3A4-Induktoren besteht, die zu einer Verringerung der AUC um 57 % bzw. 74 % bei einer Einzeldosis von 300 mg und einer wiederholten Dosis von 300 mg Alpelisib führt (siehe Tabelle 7).
• +Säurereduzierende Wirkstoffe
• +Die gleichzeitige Gabe des H2-Rezeptorantagonisten Ranitidin und einer oralen Einzeldosis von 300 mg Alpelisib führte zu einer leicht verringerten Bioverfügbarkeit von Alpelisib und einer verminderten Gesamtexposition von Alpelisib (siehe Tabelle 7). Nach einer fett- und kalorienarmen Mahlzeit und Gabe von Ranitidin war die AUCinf durchschnittlich um 21 % und die Cmax um 36 % vermindert. Ohne Nahrungsaufnahme war die Wirkung der Gabe von Ranitidin mit einer Verringerung der AUCinf um 30 % und der Cmax um 51 % im Vergleich zum Nüchternzustand ohne zusätzliche Gabe von Ranitidin stärker ausgeprägt. Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen signifikanten Einfluss der gleichzeitigen Gabe von säurereduzierenden Arzneimitteln einschließlich Protonenpumpenhemmern, H2-Rezeptorantagonisten und Antazida auf die Pharmakokinetik von Alpelisib. Sofern Alpelisib unmittelbar nach der Nahrung eingenommen wird, kann es daher mit säurereduzierenden Arzneimitteln verabreicht werden.
• +Wirkung von Piqray auf andere Arzneimittel
• +Basierend auf den Ergebnissen von metabolischen in vitro durchgeführten Studien zur Induktion und Hemmung kann Alpelisib die metabolische Clearance von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die von CYP2B6, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert werden, induzieren und die metabolische Clearance von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die von CYP3A4 metabolisiert werden, hemmen (zeitabhängige Hemmung), wenn in vivo ausreichend hohe Konzentrationen erreicht werden.
• +CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2B6-Substrate
• +In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie zeigte die gleichzeitige Verabreichung wiederholter Dosen von Alpelisib 300 mg mit einer Einzeldosis der empfindlichen Substrate CYP3A4 (Midazolam), CYP2C8 (Repaglinid), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol) und CYP2B6 (Bupropion), die als Cocktail verabreicht wurden, dass es keine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung gibt (siehe Tabelle 7).
• +Obwohl die gleichzeitige Verabreichung des CYP2B6-Substrats Bupropion mit Piqray keine klinisch relevante Änderung der Bupropion-Exposition (AUCinf-Änderung: 15 %) bewirkte, basiert dieses Ergebnis auf drei Probanden in der Kontrollphase und 26 Probanden in der Interaktionsphase und ist daher mit Vorsicht zu interpretieren. Außerdem gilt Piqray aufgrund von Studienergebnissen als schwacher Inhibitor von CYP2C8 (Repaglinid) und CYP2C9 (Warfarin). Vorsicht ist geboten, wenn Alpelisib zusammen mit CYP2C8- oder CYP2C9-Substraten mit einem engen therapeutischen Fenster verabreicht wird, da geringe Änderungen der Plasmakonzentration zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen führen können.
• +In einer Studie zu den Arzneimittelwechselwirkungen an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren bestätigte sich bei der gleichzeitigen Verabreichung von Alpelisib mit Everolimus (ein CYP3A4-Substrat), dass es keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen (Anstieg der AUC um 11,2 %) zwischen Alpelisib und dualen CYP3A4-Substraten gibt.
• +Tabelle 7: Bekannte und mögliche Wechselwirkung zwischen Piqray und anderen Arzneimitteln
• +Begleitarzneimittel (Enzym oder Transporter) Dosis des Begleitarzneimittels Alpelisib Dosis GMR (90% KI) Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
• + Cmax AUCinf
• +Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Piqray
• +Rifampicin (CYP3A-Induktor) 600 mg, einmal täglich für 7 Tage 300 mg, Einzeldosis an Tag 8 0.62 (0.51, 0.75) 0.43 (0.36, 0.52) 1 Die gleichzeitige Verabreichung von Alpelisib mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Apalutamid, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut) sollte vermieden werden, und die Wahl eines alternativen Arzneimittels, das kein oder nur ein geringes Potenzial zur Induktion von CYP3A4 hat, sollte erwogen werden.
• + 600mg, einmal täglich für 15 Tage 300 mg, gleichzeitige Verabreichung von Tag 8 bis Tag 15 0.41 (0.34, 0.50) 0.26 (0.22, 0.31) 1
• +Ranitidine (H2-Antagonist) 150 mg, zweimal täglich für 2 Tage 300 mg, Einzeldosis nüchtern 0.49 (0.42, 0.58) 0.70 (0.62, 0.78) Piqray kann zusammen mit säurereduzierenden Mitteln verabreicht werden, da Piqray mit Nahrung eingenommen werden sollte. Die Nahrung hatte einen stärkeren Einfluss auf die Löslichkeit von Alpelisib als der pH-Wert des Magens.
• + 150 mg, zweimal täglich für 2 Tage 300 mg, einmalige Dosis mit einer kalorienarmen Mahlzeit 0.64 (0.54, 0.75) 0.79 (0.71, 0.88)
• +Wirkung von Piqray auf andere Arzneimittel
• +Midazolam (CYP3A-Substrat) 4 mg, Einzeldosis 300 mg, einmal täglich für 10 Tage 0.98 (0.90, 1.06) 0.99 (0.92, 1.07) Bei der Verabreichung von Piqray mit CYP3A4-, CYP2C8-, CYP2C9- und CYP2C19-Substraten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die gleichzeitige Verabreichung des CYP2B6-Substrats Bupropion mit Piqray führte nicht zu einer klinisch relevanten Veränderung der Bupropion-Exposition, die Daten sollten jedoch mit Vorsicht interpretiert werden. Vorsicht ist geboten, wenn Alpelisib zusammen mit CYP2C8- oder CYP29-Substraten mit engem therapeutischen Fenster verabreicht wird.
• +Repaglinide (CYP2C8-Substrat) 1 mg, Einzeldosis 300 mg, einmal täglich für 10 Tage 1.09 (0.96, 1.23) 1.37 (1.31,1.43)
• +Warfarin (R-Warfarin Substrat von CYP1A2/CYP3A4) (S-Warfarin Substrat von CYP2C9) 5 mg, Einzeldosis 300 mg, einmal täglich für 10 Tage 1.21 (1.13, 1.30) [R-Warfarin] 1.21 (1.08, 1.36) [R-Warfarin]
• + 1.19 (1.12, 1.26) [S-Warfarin] 1.34 (1.29, 1.39) [S-Warfarin]
• +Omeprazole (CYP2C19-Substrat) 20 mg, Einzeldosis 300 mg, einmal täglich für 10 Tage 1.08 (0.90,1.29) 1.07 (1.01, 1.14)
• +Bupropion (CYP2B6-Substrat) 75 mg, Einzeldosis 300 mg, einmal täglich für 10 Tage 0.89 (0.84, 0.95) 1.15 (0.97, 1.38)
• +Everolimus (CYP3A4- und P-gp-Substrat) 2.5 mg, Einzeldosis 300 mg einmal täglich 1.11 (0.95,1.29) 0.89 (0.78, 1.01) 1 Bei der Verabreichung von Piqray mit CYP3A4-Substraten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund der hohen Alpelisib-Konzentrationen im Darmlumen kann eine Wirkung auf das intestinale P-gp nicht vollständig ausgeschlossen werden.
• +
• +1AUC0-24h
• +GMR: Verhältnis der geometrischen Mittelwerte
• +KI: Konfidenzintervall
• +Wirkung von Piqray auf Transporter
• +Daten aus In-vitro-Studien zeigten, dass Alpelisib P-gp hemmt. In vitro-Auswertungen haben gezeigt, dass Alpelisib (und/oder sein Metabolit BZG791) möglicherweise die Aktivität der Wirkstofftransporter OAT3 hemmen kann. Alpelisib zeigte nur eine schwache In-vitro-Hemmung gegenüber den ubiquitär exprimierten Effluxtransportern (BCRP, MRP2, BSEP), gelösten Transportproteinen (Carrier oder Membranproteine) am Lebereingang (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) und SLC-Transportern in der Niere (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Da ungebundene systemische Steady-State-Konzentrationen (oder Konzentrationen am Lebereingang) sowohl bei der therapeutischen Dosis als auch bei der maximal verträglichen Dosis signifikant niedriger sind als die experimentell bestimmten ungebundenen Inhibitionskonstanten oder IC50, hat die Inhibition voraussichtlich keine klinische Bedeutung. Aufgrund der hohen Alpelisib-Konzentrationen im Darmlumen kann ein Effekt auf den intestinalen P-gp und intestinalem BCRP nicht vollständig ausgeschlossen werden.
• +Piqray sollte mit Vorsicht in Kombination mit sensitiven OAT3-, BCRP-, und P-gp-Substraten verwendet werden, die einen engen therapeutischen Index aufweisen, da Piqray die systemische Exposition dieser Substrate erhöhen kann.
• +
• -Die Piqray-Behandlung ist mit einer QTc-Verlängerung verbunden. Eine Analyse der klinischen EKG-Daten zeigt, dass es mit oder ohne Fulvestrant zu keiner signifikanten Wikrung auf die dQTc-Verlängerung (d.h. >20ms) kam, eine zusätzliche EKG-Überwachung ist angezeigt, wenn Piqray gleichzeitig mit Arzneimittel verwendet wird, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern und/oder eine Hypokaliaemie vorliegt.
• +Die Piqray-Behandlung ist mit einer QTc-Verlängerung verbunden. Eine Analyse der klinischen EKG-Daten zeigt, dass es mit oder ohne Fulvestrant zu keiner signifikanten Wirkung auf die dQTc-Verlängerung (d.h. >20ms) kam, eine zusätzliche EKG-Überwachung ist angezeigt, wenn Piqray gleichzeitig mit Arzneimittel verwendet wird, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern und/oder eine Hypokaliaemie vorliegt.
• +Hormonelle Kontrazeptiva
• +Es ist derzeit nicht bekannt, ob Alpelisib die Wirksamkeit von systemisch wirkenden hormonellen Verhütungsmitteln beeinträchtigen kann.
• +Fulvestrant
• +Daten aus einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen zeigten keine Wirkung von Fulvestrant auf die Alpelisib-Exposition (und umgekehrt) nach gleichzeitiger Verabreichung der Arzneimittel.
• +
• -Sehr häufig: Anämie (10%; Grad 3-4: 4%).
• -Häufig: Lymphopenie, Thrombozytopenie.
• +Sehr häufig: Anämie (10%; Grad 3-4: 4%)
• +Häufig: Lymphopenie, Thrombozytopenie
• -Häufig: Verschwommenes Sehen, Augentrockenheit.
• +Häufig: Verschwommenes Sehen, Augentrockenheit
• -Sehr häufig: Diarrhö (58%; Grad 3-4: 7%), Übelkeit (45%; Grad 3-4: 3%), Stomatitis (beinhaltet auch aphthöses Ulkus und Mundulzeration) (30%; Grad 3-4: 3%), Erbrechen (27%; Grad 3-4: 1%), Abdominalschmerz (17%; Grad 3-4: 1%), Dyspepsie (11%; Grad 3-4: 0%).
• -Häufig: Zahnschmerzen, Gingivitis, Cheilitis, Zahnfleischschmerz, Lipase erhöht*.
• -Gelegentlich: Pankreatitis.
• +Sehr häufig: Diarrhö (58%; Grad 3-4: 7%), Übelkeit (45%; Grad 3-4: 3%), Stomatitis (beinhaltet auch aphthöses Ulkus und Mundulzeration) (30%; Grad 3-4: 3%), Erbrechen (27%; Grad 3-4: 1%), Abdominalschmerz (17%; Grad 3-4: 1%), Dyspepsie (11%; Grad 3-4: 0%)
• +Häufig: Zahnschmerzen, Gingivitis, Cheilitis, Zahnfleischschmerz, Lipase erhöht*
• +Gelegentlich: Pankreatitis
• -Häufig: Gamma-Glutamyltransferase erhöht*, Alaninaminotransferase erhöht*.
• +Häufig: Gamma-Glutamyltransferase erhöht*, Alaninaminotransferase erhöht*
• -Sehr häufig: Ermüdung (42%; Grad 3-4: 5%), Schleimhautentzündung (19%; Grad 3-4: 2%), Peripheres Ödem (15%; Grad 3-4: 0%), Fieber (14%; Grad 3-4: 1%), Trockene Schleimhaut (12%; Grad 3-4: <1%).
• -Häufig: Ödem (beinhaltet auch Gesichtsödem).
• +Sehr häufig: Ermüdung (42%; Grad 3-4: 5%), Schleimhautentzündung (19%; Grad 3-4: 2%), Peripheres Ödem (15%; Grad 3-4: 0%), Fieber (14%; Grad 3-4: 1%), Trockene Schleimhaut (12%; Grad 3-4: <1%)
• +Häufig: Ödem (beinhaltet auch Gesichtsödem)
• -Häufig: Überempfindlichkeit (beinhaltet auch allergische Dermatitis, anaphylaktische Reaktionen und anaphylaktischer Schock).
• +Häufig: Überempfindlichkeit (beinhaltet auch allergische Dermatitis, anaphylaktische Reaktionen und anaphylaktischer Schock)
• -Sehr häufig: Harnwegsinfektionen (beinhaltet auch einen einzigen Fall von Urosepsis) (10%; Grad 3-4: 1%).
• +Sehr häufig: Harnwegsinfektionen (beinhaltet auch einen einzigen Fall von Urosepsis) (10%; Grad 3-4: 1%)
• -Sehr häufig: Hyperglykämie (65%; Grad 3-4: 37%), Appetit vermindert (36%; Grad 3-4: 1%), Gewicht erniedrigt (27%; Grad 3-4: 4%).
• -Häufig: Hypokaliämie, Hypokalzämie, Dehydratation, Glykosyliertes Hämoglobin erhöht.
• -Gelegentlich: Ketoazidose (beinhaltet auch diabetische Ketoazidose, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sehr häufig: Hyperglykämie (65%; Grad 3-4: 37%), Appetit vermindert (36%; Grad 3-4: 1%), Gewicht erniedrigt (27%; Grad 3-4: 4%)
• +Häufig: Hypokaliämie, Hypokalzämie, Dehydratation, Glykosyliertes Hämoglobin erhöht
• +Gelegentlich: Ketoazidose (beinhaltet auch diabetische Ketoazidose, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Häufig: Muskelspasmen, Myalgie, Osteonekrose des Kiefers.
• +Häufig: Muskelspasmen, Myalgie, Osteonekrose des Kiefers
• -Sehr häufig: Kopfschmerz (18%; Grad 3-4: 1%), Geschmacksstörung (beinhaltet auch Ageusie, Hypogeusia) (18%; Grad 3-4: <1%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerz (18%; Grad 3-4: 1%), Geschmacksstörung (beinhaltet auch Ageusie, Hypogeusia) (18%; Grad 3-4: <1%)
• -Häufig: Schlaflosigkeit.
• +Häufig: Schlaflosigkeit
• -Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (10%; Grad 3-4: 2%).
• -Häufig: Akute Nierenschädigung.
• +Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (10%; Grad 3-4: 2%)
• +Häufig: Akute Nierenschädigung
• -Häufig: Pneumonitis (beinhaltet auch interstitielle Lungenerkrankung).
• +Häufig: Pneumonitis (beinhaltet auch interstitielle Lungenerkrankung)
• -Sehr häufig: Ausschlag (52%; Grad 3-4: 20%), Alopezie (20%; Grad 3-4: 0%), Pruritus (18%; Grad 3-4: 1%), Trockene Haut (18%; Grad 3-4: <1%).
• -Häufig: Erythem (beinhaltet generalisiertes Erythem), Dermatitis (beinhaltet auch akneiforme Dermatitis), Palmar-plantares Erythrodysäthesiesyndrom, Erythema multiforme.
• -Gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndrom.
• +Sehr häufig: Ausschlag (52%; Grad 3-4: 20%), Alopezie (20%; Grad 3-4: 0%), Pruritus (18%; Grad 3-4: 1%), Trockene Haut (18%; Grad 3-4: <1%)
• +Häufig: Erythem (beinhaltet generalisiertes Erythem), Dermatitis (beinhaltet auch akneiforme Dermatitis), Palmar-plantares Erythrodysäthesiesyndrom, Erythema multiforme
• +Gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndrom
• -Häufig: Hypertonie, Lymphödem.
• +Häufig: Hypertonie, Lymphödem
• +Augenerkrankungen
• +Unbekannt: Uveitis
• -Unbekannt: Kolitis.
• +Unbekannt: Kolitis
• -Unbekannt: Hyperglykämisches hyperosmolares non-ketotisches Syndrom (HHNKS).
• +Unbekannt: Hyperglykämisches hyperosmolares non-ketotisches Syndrom (HHNKS)
• -Unbekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).
• -Unbekannt: Angioödem.
• +Unbekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)
• +Unbekannt: Angioödem
• +In der klinischen einarmigen Phase-II-Studie (METALLICA) erhielten n=48 Patienten mit normalem Blutzuckerstatus (NPG <100 mg/dl [<5,6 mmol/l] und HbA1c <5,7%) und n=20 Patienten mit beeinträchtigtem Blutzuckerstatus (NPG 100-140 mg/dl [5,6 – 7,8 mmol/l] und HbA1c 5,7 – 6,4%) prophylaktisch Metformin 7 Tage vor Beginn der Therapie mit Piqray (d1-3 500mg zweimal täglich, danach Steigerung auf 1000mg zweimal täglich je nach Verträglichkeit). Hyperglykämische Ereignisse des Grades 3/4 traten bei 2,1 % (1/48, 95%-KI: 0,5, 11,1) der Patienten mit normalem Blutzuckerstatus und 15,0 % (3/20, 95%-KI: 5,6, 37,8) der Patienten mit beeinträchtigtem Blutzuckerstatus auf.
• -ATC-Code
• +ATC-Code:
• -Gain-of-Function-Mutationen im Gen, das für die katalytische α-Untereinheit von PI3K (PIK3CA) kodiert, führen zur Aktivierung von PI3Kα; dies manifestiert sich durch eine erhöhte Lipidkinase-Aktivität, eine wachstumsfaktorunabhängige Aktivierung des Akt-Signalwegs, zelluläre Transformation und Tumorbildung in einer Vielzahl von präklinischen Modellen.
• -In vitro hemmte die Alpelisib-Behandlung die Phosphorylierung der PI3K-Downstream-Ziele in der Akt-Kaskade sowie seine verschiedenen Downstream-Effektoren in Brustkrebszellen und zeigte Selektivität gegenüber Zelllinien, die eine PIK3CA-Mutation aufweisen.
• -In vivo zeigte Alpelisib eine gute Verträglichkeit sowie eine dosis- und zeitabhängige Hemmung des PI3K/Akt-Signalwegs und eine dosisabhängige Tumorwachstumshemmung in relevanten Tumor-Xenotransplantatmodellen, einschliesslich Brustkrebsmodellen.
• +Gain-of-Function-Mutationen im Gen, das für die katalytische α-Untereinheit von PI3K (PIK3CA) kodiert, führen zur Aktivierung von PI3Kα; dies manifestiert sich durch eine erhöhte Lipidkinase-Aktivität, eine wachstumsfaktorunabhängige Aktivierung des AKT-Signalwegs, zelluläre Transformation und Tumorbildung in einer Vielzahl von präklinischen Modellen.
• +In vitro hemmte die Alpelisib-Behandlung die Phosphorylierung der PI3K-Downstream-Ziele in der AKT-Kaskade sowie seine verschiedenen Downstream-Effektoren in Brustkrebszellen und zeigte Selektivität gegenüber Zelllinien, die eine PIK3CA-Mutation aufweisen.
• +In vivo zeigte Alpelisib eine gute Verträglichkeit sowie eine dosis- und zeitabhängige Hemmung des PI3K/AKT-Signalwegs und eine dosisabhängige Tumorwachstumshemmung in relevanten Tumor-Xenotransplantatmodellen, einschliesslich Brustkrebsmodellen.
• -Die Therapie mit Piqray ist mit einer QTc Verlängerung assoziiert. Serielle EKGs wurden nach einer Einzeldosis und im Steady-State durchgeführt, um die Wirkung von Alpelisib auf das QTcF-Intervall bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung zu untersuchen. Eine Analyse der klinischen EKG-Daten zeigt, dass es bei der empfohlenen 300 mg-Dosis mit oder ohne Fulvestrant zu keiner signifikanten Wirkung auf die mittlere QTcF-Verlängerung (d-h- >20 ms) kam.
• -In der Phase-III-Studie wiesen 2 Patienten, die mit Piqray plus Fulvestrant behandelt wurden, neue QTcF-Werte > 500 ms als einzelne, isolierte Ereignisse im Zusammenhang mit einer potentiellen oder dokumentierten Herzerkrankung auf; sie waren weder mit Arrhythmien noch mit kardiologischen Folgeerkrankungen assoziiert. In dieser Studie blieben die Zunahmen der mittleren QTcF-Werte innerhalb von 10 msec und das dazugehörige Konfidenzintervall blieb unterhalb von 20 msec. Patienten mit kardialen Erkrankungen und EKG-Anomalien waren allerdings von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen worden.
• +Die Therapie mit Piqray ist mit einer QTc Verlängerung assoziiert. Serielle EKGs wurden nach einer Einzeldosis und im Steady-State durchgeführt, um die Wirkung von Alpelisib auf das QTcF-Intervall bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung zu untersuchen. Eine Analyse der klinischen EKG-Daten zeigt, dass es bei der empfohlenen 300 mg-Dosis mit oder ohne Fulvestrant zu keiner signifikanten Wirkung auf die mittlere QTcF-Verlängerung (d-h- >20ms) kam.
• +In der Phase-III-Studie wiesen 2 Patienten, die mit Piqray plus Fulvestrant behandelt wurden, neue QTcF-Werte > 500ms als einzelne, isolierte Ereignisse im Zusammenhang mit einer potentiellen oder dokumentierten Herzerkrankung auf; sie waren weder mit Arrhythmien noch mit kardiologischen Folgeerkrankungen assoziiert. In dieser Studie blieben die Zunahmen der mittleren QTcF-Werte innerhalb von 10 msec und das dazugehörige Konfidenzintervall blieb unterhalb von 20 msec. Patienten mit kardialen Erkrankungen und EKG-Anomalien waren allerdings von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen worden.
• -Die primären PFS-Ergebnisse wurden durch übereinstimmende Ergebnisse aus einer Bewertung durch das verblindete unabhängige Bewertungsgremium (Blinded Independent Review Committee, BIRC) in dieser Kohorte gestützt, die eine zufällig ausgewählte Untergruppe von 50 % der randomisierten Patienten umfasste (HR: 0,48 mit 95 % KI: [0,32; 0,71]). Die Ergebnisse im Hinblick auf das PFS sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
• -Tabelle 7: Studie C2301 – Primäre Wirksamkeitsanalyse – Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse basierend auf den RECIST-Kriterien (FAS, Kohorte mit PIK3CA-Mutation)
• +Die primären PFS-Ergebnisse wurden durch übereinstimmende Ergebnisse aus einer Bewertung durch das verblindete unabhängige Bewertungsgremium (Blinded Independent Review Committee, BIRC) in dieser Kohorte gestützt, die eine zufällig ausgewählte Untergruppe von 50 % der randomisierten Patienten umfasste (HR: 0,48 mit 95 % KI: [0,32; 0,71]). Die Ergebnisse im Hinblick auf das PFS sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
• +Tabelle 8: Studie C2301 – Primäre Wirksamkeitsanalyse – Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse basierend auf den RECIST-Kriterien (FAS, Kohorte mit PIK3CA-Mutation)
• -Datenstichtag: 12. JUNI 2018 KI=Konfidenzintervall; N=Anzahl der Patienten; N/A = entfällt a Der p-Wert ergibt sich aus dem einseitig stratifizierten Log-Rank-Test. * Überprüfung anhand einer Stichprobe von 50 % der randomisierten Patienten
• +Datenstichtag: 12. JUNI 2018 KI=Konfidenzintervall; N=Anzahl der Patienten; N/A = entfällt aDer p-Wert ergibt sich aus dem einseitig stratifizierten Log-Rank-Test. *Überprüfung anhand einer Stichprobe von 50 % der randomisierten Patienten
• -Die Behandlung mit der Kombination von Piqray plus Fulvestrant war im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant mit Verbesserungen der ORR verbunden. Siehe Tabelle 8 für weitere Informationen.
• -Tabelle 8: Studie C2301 – Gesamtansprechrate gemäss der Beurteilung durch den Prüfarzt (FAS, Kohorte mit der PIK3CA-Mutation). Datenstichtag: 18. Juni 2018.
• +Die Behandlung mit der Kombination von Piqray plus Fulvestrant war im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant mit Verbesserungen der ORR verbunden. Siehe Tabelle 9 für weitere Informationen.
• +Tabelle 9: Studie C2301 – Gesamtansprechrate gemäss der Beurteilung durch den Prüfarzt (FAS, Kohorte mit der PIK3CA-Mutation). Datenstichtag: 18. Juni 2018.
• -Säurereduzierende Arzneimittel
• -Die gleichzeitige Verabreichung des H2-Rezeptor-Antagonisten Ranitidin in Kombination mit einer einzigen oralen Dosis von 300 mg Alpelisib reduzierte die Bioverfügbarkeit von Alpelisib leicht und senkte die Gesamtexposition von Alpelisib. Nach Einnahme einer LFLC-Mahlzeit mit Ranitidin verringerte sich die AUCinf im Durchschnitt um 21 % und Cmax um 36 %. Wurde keine Mahlzeit eingenommen, war die Wirkung mit Ranitidin mit einem Rückgang der AUCinf um 30 % und einem Rückgang von Cmax um 51 % stärker ausgeprägt als im Nüchternzustand ohne gleichzeitige Verabreichung von Ranitidin. Piqray kann gleichzeitig mit säurereduzierenden Arzneimitteln verabreicht werden, wenn Piqray unmittelbar nach einer Mahlzeit eingenommen wird. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von säurereduzierenden Arzneimitteln wie Protonenpumpenhemmern, H2-Rezeptor-Antagonisten und Antazida keine signifikante Wirkung auf die PK von Piqray festgestellt.
• -Alpelisib bindet unabhängig von der Konzentration mässig an Proteine, wobei der freie Anteil 10,8 % beträgt. Alpelisib war mit einem mittleren Blut/Plasma-Verhältnis von 1,03 in vivo gleichmässig zwischen den roten Blutkörperchen und dem Plasma verteilt. Das Verteilungsvolumen von Alpelisib im Steady-State (Vss/F) wird auf 114 l geschätzt (interindividueller Variabilitätskoeffizient 46 %).
• +Alpelisib bindet unabhängig von der Konzentration mässig an Proteine, wobei der freie Anteil 10,8 % beträgt. Alpelisib war mit einem mittleren Blut/Plasma-Verhältnis von 1,03 in vivo gleichmässig zwischen den roten Blutkörperchen und dem Plasma verteilt. Das Verteilungsvolumen von Alpelisib im Steady-State (Vss/F) wird auf 114 l geschätzt (interindividueller Variabilitätskoeffizient 49 %).
• -Metabolische Interaktionen
• -Basierend auf den Ergebnissen von metabolischen in vitro durchgeführten Studien zur Induktion und Hemmung kann Alpelisib die metabolische Clearance von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die von CYP2B6, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert werden, induzieren und die metabolische Clearance von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die von CYP3A4 metabolisiert werden (zeitabhängige Hemmung), hemmen, wenn in vivo ausreichend hohe Konzentrationen erreicht werden.
• -In einer Studie zu den Arzneimittelwechselwirkungen bestätigte sich bei der gleichzeitigen Verabreichung von Alpelisib mit Everolimus (ein CYP3A4- und P-gp-Substrat), dass es keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen (Anstieg der AUC um 11,2 %) zwischen Alpelisib und CYP3A4-Substraten gibt.
• -In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von Alpelisib mit Rifampin, einem starken CYP3A4-Induktor, bestätigt, dass eine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Alpelisib und starken CYP3A4-Induktoren besteht, die zu einer Verringerung der AUC um 57 % bzw. 74 % bei einer Einzeldosis von 300 mg und einer wiederholten Dosis von 300 mg Alpelisib führt (siehe «Interaktionen»).
• -Transporter-basierte Interaktion
• -Daten aus In-vitro-Studien zeigten, dass Alpelisib P-gp hemmt. Alpelisib zeigte nur eine schwache In-vitro-Hemmung gegenüber den ubiquitär exprimierten Effluxtransportern (BCRP, MRP2, BSEP), gelösten Transportproteinen (Carrier oder Membranproteine) am Lebereingang (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) und SLC-Transportern in der Niere (OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2K). Da ungebundene systemische Steady-State-Konzentrationen (oder Konzentrationen am Lebereingang) sowohl bei der therapeutischen Dosis als auch bei der maximal verträglichen Dosis signifikant niedriger sind als die experimentell bestimmten ungebundenen Inhibitionskonstanten oder IC50, hat die Inhibition voraussichtlich keine klinische Bedeutung. Aufgrund der hohen Alpelisib-Konzentrationen im Darmlumen kann ein Effekt auf den intestinalen P-gp nicht vollständig ausgeschlossen werden.
• -Fulvestrant
• -Daten aus einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen zeigten keine Wirkung von Fulvestrant auf die Alpelisib-Exposition (und umgekehrt) nach gleichzeitiger Verabreichung der Arzneimittel.
• -Alpelisib war in einem bakteriellen Rückmutationstest nicht mutagen und in Mikronukleus- und Chromosomenaberrationstests mit menschlichen Zellen in vitro weder aneugenisch noch klastogen. Auch ein In-vivo-Mikronukleustest in peripheren Blutretikulozyten nach 4-wöchiger wiederholter Verabreichung von bis zu 20 mg/kg/Tag an Ratten war negativ bzgl. Genotoxizität. Die Plasmaexposition der Tiere war etwa das1,7-Fache der Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg/Tag, basierend auf AUC
• +Alpelisib war in einem bakteriellen Rückmutationstest nicht mutagen und in Mikronukleus- und Chromosomenaberrationstests mit menschlichen Zellen in vitro weder aneugenisch noch klastogen. Auch ein In-vivo-Mikronukleustest in peripheren Blutretikulozyten nach 4-wöchiger wiederholter Verabreichung von bis zu 20 mg/kg/Tag an Ratten war negativ bzgl. Genotoxizität. Die Plasmaexposition der Tiere war etwa das1,7-Fache der Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg/Tag, basierend auf AUC.
• -In an männlichen und weiblichen Ratten durchgeführten Fertilitätsstudien wurden ähnliche Auswirkungen beobachtet. Bei weiblichen Tieren führte eine Dosis von 20 mg/kg/Tag (etwa das 2,0-fache der geschätzten Exposition (AUC) beim Menschen in der empfohlenen Dosis von 300 mg) zu erhöhten Embryonenverlust vor und nach der Implantation. Der NOAEL (No-observed-adverse-effect-level) für die weibliche Fertilität wurde bei 10 mg/kg/Tag ermittelt (bei Expositionswerten (AUC) bei oder unter der empfohlenen Humandosis von 300 mg). Bei männlichen Tieren waren bei Dosen von ≥10 mg/kg/Tag die Gewichte der akzessorischen Drüsen (Samenbläschen, Prostata) erniedrigt und korrelierten mikroskopisch mit Atrophie und/oder verminderter Sekretion in der Prostata bzw. den Samenblasen. Die Fertilitätsparameter bei männlichen Tieren waren bei Dosen bis zu 20 mg/kg/Tag nicht beeinträchtigt (etwa das 1.4-fache der geschätzten Exposition (AUC) beim Menschen in der empfohlenen Dosis von 300 mg).
• +In zwei Fertilitätsstudien, bei denen männliche Ratten 12−14 Wochen lang behandelt (mit unbehandelten Weibchen gepaart) und weibliche Ratten etwa 5 Wochen lang behandelt (mit unbehandelten Männchen gepaart) wurden, wurden ähnliche Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet. Bei weiblichen Tieren führte eine Dosis von 20 mg/kg/Tag (etwa das 2,0-fache der geschätzten Exposition (basierend auf AUC) beim Menschen in der empfohlenen Dosis von 300 mg) zu erhöhten Embryonenverlust vor und nach der Implantation. Der NOAEL (No-observed-adverse-effect-level) für die weibliche Fertilität wurde bei 10 mg/kg/Tag ermittelt (bei Expositionswerten (basierend auf AUC) bei oder unter der empfohlenen Humandosis von 300 mg). Bei männlichen Tieren waren bei Dosen von ≥10 mg/kg/Tag die Gewichte der akzessorischen Drüsen (Samenbläschen, Prostata) erniedrigt und korrelierten mikroskopisch mit Atrophie und/oder verminderter Sekretion in der Prostata bzw. den Samenblasen. Die Fertilitätsparameter bei männlichen Tieren waren bei Dosen bis zu 20 mg/kg/Tag nicht beeinträchtigt (etwa das 1.4-fache der geschätzten Exposition (AUC) beim Menschen in der empfohlenen Dosis von 300 mg).
• -Juli 2022
• +Dezember 2023