• -Hyperglykämie
• +Hyperglykämie1
• -Tabelle 2: Dosisanpassung und -management bei Hyperglykämie
• -Nüchternglucosewert (NG) Handlungsempfehlung
• +Tabelle 2: Dosisanpassung und -management bei Hyperglykämie1
• +Nüchternglucosewert (NG)2 Handlungsempfehlung
• -> ULN - 160 mg/dl oder > ULN - 8,9 mmol/l Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Leiten Sie oder intensivieren Sie die Behandlung mit oralen Antidiabetika ein3.
• -> 160 - 250 mg/dl oder > 8,9 - 13,9 mmol/l Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Leiten Sie oder intensivieren Sie die Behandlung mit oralen Antidiabetika ein3. Wenn der NG innerhalb von 21 Tagen trotz einer geeigneten Behandlung mit oralen Antidiabetika nicht auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, senken Sie die Piqray-Dosis um 1 Dosisstufe und befolgen Sie die spezifischen Empfehlungen für den NG-Wert.
• -> 250 - 500 mg/dl oder > 13,9 - 27,8 mmol/l Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray. Leiten Sie oder intensivieren Sie weiter die Behandlung mit oralen Antidiabetika ein3 und erwägen Sie die Gabe zusätzlicher Antidiabetika (wie Insulin3) für 1-2 Tage, bis die Hyperglykämie zurückgegangen ist, wie klinisch angezeigt. Verabreichen Sie eine intravenöse Hydratation und erwägen Sie eine geeignete Behandlung (z.B. Intervention bei Elektrolyt-/Ketoazidose-/hyperosmolaren Störungen). Wenn der NG innerhalb von 3 bis 5 Tagen bei entsprechender Behandlung mit Antidiabetika auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, setzen Sie Piqray auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort. Wenn der NG innerhalb von 3 bis 5 Tagen trotz entsprechender Behandlung mit Antidiabetika nicht auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, wird die Konsultation eines Facharztes für die Behandlung von Hyperglykämie empfohlen. Wenn der NG innerhalb von 21 Tagen trotz entsprechender Behandlung mit Antidiabetika3 auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, setzen Sie die Piqray-Behandlung dauerhaft ab.
• -> 500 mg/dl oder ≥27,8 mmol/l Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray. Leiten Sie eine geeignete Behandlung mit Antidiabetika3 ein (verabreichen Sie eine intravenöse Hydratation oder erhöhen Sie die Dosis der Antidiabetika und ziehen Sie eine geeignete Behandlung in Erwägung (z.B. Intervention bei Elektrolyt-/Ketoazidose-/hyperosmolaren Störungen). Überprüfen Sie die Werte innerhalb von 24 Stunden sowie wenn klinisch indiziert erneut. Ist der NG auf (≤500 mg/dl) oder (≤27,8 mmol/l) gesunken, folgen Sie den spezifischen Empfehlungen für den NG-Wert (< 500 mg/dl). Wenn der NG bei > 500 mg/dl oder (> 27,8 mmol/l) bestätigt wird, beenden Sie die Piqray-Behandlung dauerhaft.
• -1Für NG-Spiegel: Die Einstufung der Hyperglykämie erfolgt gemäss CTCAE Version 4.03. CTCAE= Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). 2 Eine Behandlung mit geeigneten Antidiabetika, wie Metformin, SGLT2-Inhibitoren oder Insulinsensibilisatoren (wie Thiazolidindionen oder Dipeptidylpeptidase-4-Hemmern), sollte eingeleitet werden. Für die jeweiligen Dosier- und Dosistitrationsempfehlungen sind die jeweiligen Fachinformationen, einschliesslich lokaler Leitlinien für die Diabetesbehandlung, heranzuziehen. Für Metformin wurde in der klinischen Phase-III-Studie die folgende Behandlungsempfehlung gegeben: Die Behandlung mit Metformin 500 mg einmal täglich eingeleitet werden. Je nach Verträglichkeit kann die Metformindosis auf 500 mg zweimal täglich erhöht werden, gefolgt von 500 mg zum Frühstück und 1000 mg zum Abendessen, bei Bedarf gefolgt von einer weiteren Erhöhung auf 1000 mg zweimal täglich (siehe « Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). 3 Wie in der klinischen Phase-III-Studie empfohlen, kann Insulin für 1-2 Tage angewendet werden, bis die Hyperglykämie zurückgegangen ist. Dies ist jedoch bei der Mehrheit der Fälle einer durch Alpelisib induzierten Hyperglykämie möglicherweise nicht notwendig, da die Halbwertszeit von Alpelisib kurz ist und sich die Blutzuckerspiegel nach Abbruch der Behandlung mit Piqray schnell normalisieren dürften.
• +> ULN - 160 mg/dl oder > ULN - 8,9 mmol/l Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Leiten Sie oder intensivieren Sie die Behandlung mit oralen Antidiabetika ein2.
• +> 160 - 250 mg/dl oder > 8,9 - 13,9 mmol/l Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Leiten Sie oder intensivieren Sie die Behandlung mit oralen Antidiabetika ein2. Wenn der NG innerhalb von 21 Tagen trotz einer geeigneten Behandlung mit oralen Antidiabetika2,3 nicht auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, senken Sie die Piqray-Dosis um 1 Dosisstufe und befolgen Sie die spezifischen Empfehlungen für den NG-Wert.
• +> 250 - 500 mg/dl oder > 13,9 - 27,8 mmol/l Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray. Leiten Sie oder intensivieren Sie weiter die Behandlung mit oralen Antidiabetika ein2 und erwägen Sie die Gabe zusätzlicher Antidiabetika (wie Insulin3) für 1-2 Tage, bis die Hyperglykämie zurückgegangen ist, wie klinisch angezeigt. Verabreichen Sie eine intravenöse Hydratation und erwägen Sie eine geeignete Behandlung (z.B. Intervention bei Elektrolyt-/Ketoazidose-/hyperosmolaren Störungen). Wenn der NG innerhalb von 3 bis 5 Tagen bei entsprechender Behandlung mit Antidiabetika auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, setzen Sie Piqray auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort. Wenn der NG innerhalb von 3 bis 5 Tagen trotz entsprechender Behandlung mit Antidiabetika nicht auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, wird die Konsultation eines Facharztes für die Behandlung von Hyperglykämie empfohlen. Wenn der NG innerhalb von 21 Tagen trotz entsprechender Behandlung mit Antidiabetika2,3 auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, setzen Sie die Piqray-Behandlung dauerhaft ab.
• +> 500 mg/dl oder ≥27,8 mmol/l Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray. Leiten Sie eine geeignete Behandlung mit Antidiabetika2,3 ein (verabreichen Sie eine intravenöse Hydratation oder erhöhen Sie die Dosis der Antidiabetika und ziehen Sie eine geeignete Behandlung in Erwägung (z.B. Intervention bei Elektrolyt-/Ketoazidose-/hyperosmolaren Störungen)). Überprüfen Sie die Werte innerhalb von 24 Stunden sowie wenn klinisch indiziert erneut. Ist der NG auf ≤500 mg/dl oder ≤27,8 mmol/l gesunken, folgen Sie den spezifischen Empfehlungen für den NG-Wert < 500 mg/dl. Wenn der NG bei > 500 mg/dl oder > 27,8 mmol/l bestätigt wird, beenden Sie die Piqray-Behandlung dauerhaft.
• +1Für NG-Spiegel: Die Einstufung der Hyperglykämie erfolgt gemäss CTCAE Version 4.03. CTCAE= Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). 2 Eine Behandlung mit geeigneten Antidiabetika, wie Metformin, SGLT2 Inhibitoren oder Insulinsensibilisatoren (wie Thiazolidindionen oder Dipeptidylpeptidase-4-Hemmern), sollte eingeleitet werden. Für die jeweiligen Dosier- und Dosistitrationsempfehlungen sind die jeweiligen Fachinformationen, einschliesslich lokaler Leitlinien für die Diabetesbehandlung, heranzuziehen. Für Metformin wurde in der klinischen Phase-III-Studie die folgende Behandlungsempfehlung gegeben: Die Behandlung mit Metformin 500 mg einmal täglich eingeleitet werden. Je nach Verträglichkeit kann die Metformindosis auf 500 mg zweimal täglich erhöht werden, gefolgt von 500 mg zum Frühstück und 1000 mg zum Abendessen, bei Bedarf gefolgt von einer weiteren Erhöhung auf 1000 mg zweimal täglich (siehe « Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). 3 Wie in der klinischen Phase-III-Studie empfohlen, kann Insulin für 1-2 Tage angewendet werden, bis die Hyperglykämie zurückgegangen ist. Dies ist jedoch bei der Mehrheit der Fälle einer durch Alpelisib induzierten Hyperglykämie möglicherweise nicht notwendig, da die Halbwertszeit von Alpelisib kurz ist und sich die Blutzuckerspiegel nach Abbruch der Behandlung mit Piqray schnell normalisieren dürften.
• -Alle Schweregrade Die Rücksprache mit einen Dermatologen sollte immer erwogen werden.
• +Alle Schweregrade Die Rücksprache mit einem Dermatologen sollte immer erwogen werden.
• -Grad 3 Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray, bis eine Verbesserung auf Grad ≤1 eintritt und setzen Sie dann die Behandlung mit Piqray dann auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort2.
• +Grad 3 Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray, bis eine Verbesserung auf Grad ≤1 eintritt und setzen Sie dann die Behandlung mit Piqray auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort2.
• -Die Piqray- Behandlung darf bei Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren Hautreaktionen nicht eingeleitet werden. Fälle schwerer Hautreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die mit Alpelisib behandelt wurden. In der klinischen Phase-III-Studie traten bei 1 (0,4 %) bzw. 3 (1,1 %) Patienten Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Erythema Multiforme (EM) auf. Die Piqray-Behandlung darf bei Patienten mit SJS, EM, DRESS-Sydrom (Arneimitttelexantherm mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) oder toxischer epidermaler Nekrolyse nicht eingeleitet werden.
• +Die Piqray- Behandlung darf bei Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren Hautreaktionen nicht eingeleitet werden. Fälle schwerer Hautreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die mit Alpelisib behandelt wurden. In der klinischen Phase-III-Studie traten bei 1 (0,4 %) bzw. 3 (1,1 %) Patienten Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Erythema Multiforme (EM) auf. Die Piqray-Behandlung darf bei Patienten mit SJS, EM, DRESS-Syndrom (Arneimitttelexantherm mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) oder toxischer epidermaler Nekrolyse nicht eingeleitet werden.
• -Alpelisib ist in vitro ein empfindliches Substrat für das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), das überwiegend in der Leber, im Darm und an der Blut-Hirn-Schranke exprimiert wird. Die Resorption von Alpelisib wird durch die BCRP-Hemmung aufgrund der Sättigung des Transporters im Darm nicht beeinträchtigt. Aufgrund der Beteiligung von BCRP am hepatobiliären Export und der Darmsekretion von Alpelisib kann die gleichzeitige Verabreichung von Piqray mit BCRP-Hemmer die Alpelisib-Konzentration erhöhen, was das Risiko von Toxizitäten erhöhen kann. Vermeiden Sie die Anwendung von BCRP-Hemmern (z.B. Eltrombopag, Lapatinib, Pantoprazol) bei Patienten, die mit Piqray behandelt werden. Wenn keine anderen Arzneimittel angewendet werden können, sollten sie die Patienten bei der Anwendung von Piqray in Kombination mit BCRP-Hemmern sorgfältig daraufhin beobachten, ob es zu verstärkten unerwünschten Arzneimittelwirkungen kommt.
• +Alpelisib ist in vitro ein empfindliches Substrat für das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), das überwiegend in der Leber, im Darm und an der Blut-Hirn-Schranke exprimiert wird. Die Resorption von Alpelisib wird durch die BCRP-Hemmung aufgrund der Sättigung des Transporters im Darm nicht beeinträchtigt. Aufgrund der Beteiligung von BCRP am hepatobiliären Export und der Darmsekretion von Alpelisib kann die gleichzeitige Verabreichung von Piqray mit BCRP-Hemmern die Alpelisib-Konzentration erhöhen, was das Risiko von Toxizitäten erhöhen kann. Vermeiden Sie die Anwendung von BCRP-Hemmern (z.B. Eltrombopag, Lapatinib, Pantoprazol) bei Patienten, die mit Piqray behandelt werden. Wenn keine anderen Arzneimittel angewendet werden können, sollten sie die Patienten bei der Anwendung von Piqray in Kombination mit BCRP-Hemmern sorgfältig daraufhin beobachten, ob es zu verstärkten unerwünschten Arzneimittelwirkungen kommt.
• -Die Piqray-Behandlung ist mit einer QTc-Verlängerung verbunden. Eine Analyse der klinischen EKG-Daten zeigt, dass es mit oder ohne Fulvestrant zu keiner signifikanten Wikrung auf die dQTc-Verlängerung (d.h. >20ms kam, eine zusätzliche EKG-Überwachung ist angezeigt, wenn Piqray gleichzeitig mit Arzneimittel verwendet wird, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern und/oder eine Hypokaliaemie vorliegt.
• +Die Piqray-Behandlung ist mit einer QTc-Verlängerung verbunden. Eine Analyse der klinischen EKG-Daten zeigt, dass es mit oder ohne Fulvestrant zu keiner signifikanten Wikrung auf die dQTc-Verlängerung (d.h. >20ms) kam, eine zusätzliche EKG-Überwachung ist angezeigt, wenn Piqray gleichzeitig mit Arzneimittel verwendet wird, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern und/oder eine Hypokaliaemie vorliegt.
• -Eine Verringerung der Piqray-Dosis aufgrund unerwünschter Ereignisse (UE), unabhängig von der Kausalität, erfolgte bei 57,7 % der Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, und bei 4,5 % der Patienten, die Placebo plus Fulvestrant erhielten. Ein dauerhaftes Absetzen aufgrund von unerwünschten Ereignissen wurde bei 25 % der Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, berichtet, 4,5 % der Patienten, die Placebo und/oder Fulvestrant erhielten. Die häufigsten UE, die zum Abbruch der Behandlung mit Piqray und/oder Fulvestrant führten, waren Hyperglykämie (6,3 %), Ausschlag (3.2 %), Diarrhö (2,8 %) und Ermüdung (2.1 %).
• +Eine Verringerung der Piqray-Dosis aufgrund unerwünschter Ereignisse (UE), unabhängig von der Kausalität, erfolgte bei 57,7 % der Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, und bei 4,5 % der Patienten, die Placebo plus Fulvestrant erhielten. Ein dauerhaftes Absetzen aufgrund von unerwünschten Ereignissen wurde bei 25 % der Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, berichtet, und bei 4,5 % der Patienten, die Placebo und/oder Fulvestrant erhielten. Die häufigsten UE, die zum Abbruch der Behandlung mit Piqray und/oder Fulvestrant führten, waren Hyperglykämie (6,3 %), Ausschlag (3.2 %), Diarrhö (2,8 %) und Ermüdung (2.1 %).
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) bei Piqray plus Fulvestrant behandelten Patienten (mit einer Häufigkeit von > 20 % und häufiger bei Piqray plus Fulvestrant als bei Placebo plus Fulvestrant) waren Hyperglykämie, Diarrhö, Ausschlag, Übelkeit, Ermüdung und Asthenie, verminderter Appetit, Stomatitis, Erbrechen und Gewichtsverlust.
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) bei mit Piqray plus Fulvestrant behandelten Patienten (mit einer Häufigkeit von > 20 % und häufiger bei Piqray plus Fulvestrant als bei Placebo plus Fulvestrant) waren Hyperglykämie, Diarrhö, Ausschlag, Übelkeit, Ermüdung und Asthenie, verminderter Appetit, Stomatitis, Erbrechen und Gewichtsverlust.
• -UAW aus der klinischen Phase-III-Studie sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die UAW absteigend nach dem Schweregrad aufgeführt. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede UAW auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +UAW aus der klinischen Phase-III-Studie sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die UAW absteigend nach dem Schweregrad aufgeführt. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede UAW auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000), unbekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Nicht bekannt: Hyperglykämisches hyperosmolares non-ketotisches Syndrom (HHNKS).
• +Unbekannt: Hyperglykämisches hyperosmolares non-ketotisches Syndrom (HHNKS).
• -Nicht bekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Smptomen (DRESS).
• +Unbekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).
• -In der klinischen Phase-III-Studie wurde bei 184 (64,8 %) der Patienten Hyperglykämie (NBZ > 160 mg/dl) festgestellt. Bei 166 (88,8 %) der 187 Patienten ging die Hyperglykämie auf ≤ Grad 1 (NBZ < 160 mg/dl) zurück. Eine Unterbrechungen der Behandlung und Dosisanpassungen aufgrund von Hyperglykämie wurden bei 26,8 % bzw. 28,9 % der Patienten in der Behandlungsgruppe berichtet, die Piqray plus Fulvestrant erhielt. Hyperglykämien, die zum Absetzen von Piqray und/oder Fulvestrant führten, wurde bei 19 (6,7 %) Patienten berichtet.
• +In der klinischen Phase-III-Studie wurde bei 184 (64,8 %) Patienten Hyperglykämie (NBZ > 160 mg/dl) festgestellt. Bei 166 (88,8 %) der 187 Patienten ging die Hyperglykämie auf ≤ Grad 1 (NBZ < 160 mg/dl) zurück. Eine Unterbrechung der Behandlung und Dosisanpassungen aufgrund von Hyperglykämie wurden bei 26,8 % bzw. 28,9 % der Patienten in der Behandlungsgruppe berichtet, die Piqray plus Fulvestrant erhielt. Hyperglykämien, die zum Absetzen von Piqray und/oder Fulvestrant führten, wurde bei 19 (6,7 %) Patienten berichtet.
• -In der Phase-III-Studie wurden 169 Patienten randomisiert und der Behandlung mit Piqray in Kombination mit Fulvestrant zugewiesen und 172 Patienten wurden randomisiert und der Behandlung mit Placebo in Kombination mit Fulvestrant zugewiesen. Innerhalb dieser Kohorte hatten 170 (49,9 %) Patienten Leber-/Lungenmetastasen. Nur 20 (5,9 %) Patienten hatten eine vorherige Behandlung mit (einem) CDK4/6-Inhibitor(en) erhalten.
• +SOLAR-1
• +In der Phase-III-Studie wurden 169 Patienten randomisiert und der Behandlung mit Piqray in Kombination mit Fulvestrant zugewiesen und 172 Patienten wurden randomisiert und der Behandlung mit Placebo in Kombination mit Fulvestrant zugewiesen. Innerhalb dieser Kohorte hatten 170 (49,9 %) Patienten Leber-/Lungenmetastasen. Nur 20 (5,9 %) Patienten hatten eine vorherige Behandlung mit (einem) CDK4/6-Inhibitor(en) erhalten.
• -Die Ddemographischen Merkmale und die Merkmale der Erkrankung bei Studienbeginn, der ECOG-Leistungsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group), die Tumorlast und die vorherige antineoplastische Therapie zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen.
• +Die demographischen Merkmale und die Merkmale der Erkrankung bei Studienbeginn, der ECOG-Leistungsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group), die Tumorlast und die vorherige antineoplastische Therapie zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen.
• -Der primäre Endpunkt der Studie war progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) nach den RECIST-Kriterien (Bewertungskriterien für das Ansprechen der Behandlung bei soliden Tumoren - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST Version 1.1.), basierend auf der Beurteilung von Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs mit PIK3CA-Mutation durch den Prüfarzt. Der sekundäre Hauptendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS)
• +Der primäre Endpunkt der Studie war progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS) nach den RECIST-Kriterien (Bewertungskriterien für das Ansprechen der Behandlung bei soliden Tumoren - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST Version 1.1.), basierend auf der Beurteilung von Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs mit einer PIK3CA-Mutation durch den Prüfarzt. Der sekundäre Hauptendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS).
• -Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 20 Monate.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung der PFS bei Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, verglichen mit Patienten, die Placebo plus Fulvestrant erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,65 mit 95 % KI: 0,50; 0,85, einseitig stratifizierter Log-Rank-Test p = 0,00065), mit einer geschätzten Risikoreduktion von 35 % im Hinblick auf Krankheitsprogression oder Tod. Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• -Die primären PFS-Ergebnisse wurden durch konsistente Ergebnisse aus einer Bewertung durch das verblindete unabhängige Bewertungsgremium (Blinded Independent Review Committee, BIRC) gestützt, die eine zufällig ausgewählte Untergruppe von 50 % der randomisierten Patienten umfasste (HR: 0,48 mit 95 % KI: [0,32; 0,71]). Siehe Tabelle 5 für weitere Informationen.
• -Die Untergruppenanalysen im Hinblick auf das PFS nach Stratifikationsfaktoren bei Randomisierung zeigten einen homogenen und allgemein einheitlichen Behandlungseffekt für die Prüfarztbeurteilung, unabhängig von der CDK4/6-Vorbehandlung, welche bei 20 Patienten vorlag, und dem Vorhandensein oder Fehlen von Lungen-/Lebermetastasen.
• -Die PFS-Untergruppenanalysen zeigten ausserdem einen insgesamt einheitlichen Behandlungseffekt zugunsten des Alpelisib-Armes über die wichtigsten demographischen und anderen prognostischen Untergruppen hinweg.
• -Zum Zeitpunkt der abschliessenden PFS-Analyse waren die Daten zum Gesamtüberleben (OS) mit 92 von 178 Todesfällen für die abschliessende Analyse nicht ausgereift, was einem Informationsanteil von 51,7 % entspricht.
• -Die Behandlung mit der Kombination von Piqray plus Fulvestrant war im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant mit Verbesserungen der ORR verbunden. Die ORR betrug 26,6 % (95 % KI: 20,1; 34,0) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt, und 12,8 % (95 % KI: 8,2;18,7) bei der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt. Siehe Tabelle 7 für weitere Informationen.
• -Für Patienten mit einer messbaren Erkrankung zu Studienbeginn betrug die ORR 35,7 % (95 % KI: 27,4; 44,7) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt, und 16,2 % (95 % KI: 10,4; 23,5) in der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt.
• -Tabelle 6: C2301- Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse basierend auf den RECIST-Kriterien (Kohorte mit PIK3CA-Mutation)
• - Piqray + Fulvestrant (n=169) Placebo + Fulvestrant (n=172) Hazard Ratio (HR) p-Werta
• -Mediane progressionsfreie Überlebensrate (PFSa) (Monate, 95 % KI)
• +Primäre Analyse
• +Bei der finalen Analyse des PFS (Datenstichtag 12. Juni 2018) wurde das primäre Ziel der Studie erreicht, und in der Kohorte mit der PIK3CA-Mutation zeigte sich basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt bei den Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS, verglichen mit Patienten, die Placebo plus Fulvestrant erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,65 mit 95 % KI: 0,50; 0,85, einseitig stratifizierter Log-Rank-Test p = 0,00065). Dabei lag die geschätzte Risikoreduktion im Hinblick auf Krankheitsprogression oder Tod zugunsten der Behandlung mit Piqray plus Fulvestrant bei 35 %. Das mediane PFS verlängerte sich um 5,3 Monate, von 5,7 Monaten (95-%-KI: 3,7; 7,4) in der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt, auf 11 Monate (95-%-KI: 7,5; 14,5) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt.
• +Die primären PFS-Ergebnisse wurden durch übereinstimmende Ergebnisse aus einer Bewertung durch das verblindete unabhängige Bewertungsgremium (Blinded Independent Review Committee, BIRC) in dieser Kohorte gestützt, die eine zufällig ausgewählte Untergruppe von 50 % der randomisierten Patienten umfasste (HR: 0,48 mit 95 % KI: [0,32; 0,71]). Die Ergebnisse im Hinblick auf das PFS sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
• +Tabelle 6: Studie C2301 – Primäre Wirksamkeitsanalyse – Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse basierend auf den RECIST-Kriterien (FAS, Kohorte mit PIK3CA-Mutation)
• + Piqray + Fulvestrant (n = 169) Placebo + Fulvestrant (n = 172) Hazard Ratio (HR) p-Werta
• +Medianes progressionsfreies Überleben (PFSa) (Monate, 95-%-KI)
• -Kohorte mit PIK3CA-Mutation (N=341) 11.0 (7,5-14,5) 5,7 (3,7-7,4) 0,65 (0,50-0,85) 0,00065
• +Kohorte mit PIK3CA-Mutation (N = 341) 11,0 (7,5 bis 14,5) 5,7 (3,7 bis 7,4) 0,65 (0,50 bis 0,85) 0,00065
• -Kohorte mit PIK3CA-Mutation (N=173) 11,1 Monate (7,3-16,8) 3,7 (2,1-5,6) 0,48 (0,32-0,71) N/A
• -KI=Konfidenzintervall; N=Anzahl der Patienten; N/A = entfällt a Der p-Wert ergibt sich aus dem einseitig stratifizierten Log-Rank-Test. * Basierend auf dem 50 % auditbasierten Ansatz
• +Kohorte mit PIK3CA-Mutation (N = 173) 11,1 7,3 bis 16,8 3,7 2,1 bis 5,6 0,48 (0,32 bis 0,71) k. A.
• +Datenstichtag: 12. JUNI 2018 KI=Konfidenzintervall; N=Anzahl der Patienten; N/A = entfällt aDer p-Wert ergibt sich aus dem einseitig stratifizierten Log-Rank-Test. *Überprüfung anhand einer Stichprobe von 50 % der randomisierten Patienten
• -Tabelle 7: C2301 Wirksamkeitsergebnisse (ORR) basierend auf der Bewertung durch den Prüfarzt (Kohorte mit PIK3CA-Mutation)
• -Analyse Piqray plus Fulvestrant (%, 95 % KI) Placebo plus Fulvestrant (%, 95 % KI) p-Wertc
• +Die Untergruppenanalysen im Hinblick auf das PFS nach Stratifikationsfaktoren bei Randomisierung zeigten einen homogenen und allgemein einheitlichen Behandlungseffekt für die Prüfarztbeurteilung, unabhängig von der CDK4/6-Vorbehandlung, welche bei 20 Patienten vorlag, und dem Vorhandensein oder Fehlen von Lungen-/Lebermetastasen.
• +Die PFS-Untergruppenanalysen zeigten ausserdem einen insgesamt einheitlichen Behandlungseffekt zugunsten des Alpelisib-Armes über die wichtigsten demographischen und anderen prognostischen Untergruppen hinweg.
• +Zum Zeitpunkt der abschliessenden PFS-Analyse waren die Daten zum Gesamtüberleben (OS) mit 92 von 178 Todesfällen für die abschliessende Analyse nicht ausgereift, was einem Informationsanteil von 51,7 % entspricht.
• +Die Behandlung mit der Kombination von Piqray plus Fulvestrant war im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant mit Verbesserungen der ORR verbunden. Siehe Tabelle 7 für weitere Informationen.
• +Tabelle 7: Studie C2301 – Gesamtansprechrate gemäss der Beurteilung durch den Prüfarzt (FAS, Kohorte mit der PIK3CA-Mutation). Datenstichtag: 18. Juni 2018.
• +Analyse Piqray plus Fulvestrant (%, 95-%-KI) Placebo plus Fulvestrant (%, 95-%-KI) p-Wertb
• -Objektive Ansprechratea (ORR) 26,6 (20,1; 34,0) 12,8 (8,2; 18,7) 0,0006
• +Objektive Ansprechratea 26,6 (20,1 bis 34,0) 12,8 (8,2 bis 18,7) 0,0006
• -Objektive Ansprechratea (ORR) 35,7 (27,4; 44,7) 16,2 (10,4; 23,5) 0,0002
• -a ORR = Anteil der vollständiges Ansprechen (Complete Response, CR) oder partielles Ansprechen (Partial Patienten, die entweder ein bestätigtes Response, PR) erreichten
• +Objektive Ansprechratea 35,7 (27,4 bis 44,7) 16,2 (10,4 bis 23,5) 0,0002
• +a ORR = Anteil der Patienten mit vollständigem oder partiellem Ansprechen bDer p-Wert ergibt sich aus dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test.
• +Abschliessende Analyse des Gesamtüberlebens (OS)
• +Die abschliessende Analyse des OS erfolgte unter Verwendung des Datenstichtags 23. April 2020, und das PFS wurde anhand dieses Datenstichtags neu berechnet. Bei einer medianen Dauer des Follow-Up von 42 Monaten von der Randomisierung bis zum Datenstichtag war der Nutzen im Hinblick auf das PFS anhaltend mit einer HR = 0,64 (95-%-KI: 0,50; 0,81).
• +Bei der finalen Analyse des OS war das wichtigste sekundäre Ziel der Studie nicht erfüllt. In der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt, wurden 87 (51,5 %) Todesfälle gemeldet. In der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt, waren es 94 (54,7 %). Die HR lag bei 0,86 (95-%-KI: 0,64; 1,15). Das mediane OS verlängerte sich um 7,9 Monate, von 31,4 Monaten (95-%-KI: 26,8; 41,3) in der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt, auf 39,3 Monate (95-%-KI: 34,1; 44,9) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt.