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-Bei Patienten mit Diabetes mellitus soll vor Beginn einer Therapie mit Piqray eine Rücksprache mit einem Diabetologen erfolgen (siehe auch dazu Tabelle 2 unter «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
- +Bei Patienten mit Diabetes mellitus soll vor Beginn einer Therapie mit Piqray eine Rücksprache mit einem Diabetologen erfolgen (siehe auch dazu Tabelle 2 unter «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
-Die Tabelle 2, Tabelle 3, Tabelle 4 und Tabelle 5 beinhalten Empfehlungen zu Behandlungsunterbrechung, Dosissenkung oder Abbruch der Behandlung mit Piqray beim Umgang mit spezifischen UAW. Eine klinische Beurteilung durch den behandelnden Arzt, einschliesslich der Bestätigung von Laborwerten, falls erforderlich, sollte den Behandlungsplan mit Piqray für jeden einzelnen Patienten auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung stützen.
-Hyperglykämie1
- +Tabelle 2, Tabelle 3, Tabelle 4 und Tabelle 5 beinhalten Empfehlungen zu Behandlungsunterbrechung, Dosissenkung oder Abbruch der Behandlung mit Piqray beim Umgang mit spezifischen UAW. Eine klinische Beurteilung durch den behandelnden Arzt, einschliesslich der Bestätigung von Laborwerten, falls erforderlich, sollte den Behandlungsplan mit Piqray für jeden einzelnen Patienten auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung stützen.
- +Hyperglykämie
- +Bei Patienten mit Risikofaktoren für Hyperglykämie sollte der Nüchternglucosewert engmaschiger und wie klinisch indiziert überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
-Nüchternglucosewert (NG)2 Handlungsempfehlung
- +Nüchternglucosewert (NG) Handlungsempfehlung
-> 160 - 250 mg/dl oder > 8,9 - 13,9 mmol/l Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Leiten Sie oder intensivieren Sie die Behandlung mit oralen Antidiabetika ein2. Wenn der NG innerhalb von 21 Tagen trotz einer geeigneten Behandlung mit oralen Antidiabetika2,3 nicht auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, senken Sie die Piqray-Dosis um 1 Dosisstufe und befolgen Sie die spezifischen Empfehlungen für den NG-Wert.
-> 250 - 500 mg/dl oder > 13,9 - 27,8 mmol/l Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray. Leiten Sie oder intensivieren Sie weiter die Behandlung mit oralen Antidiabetika ein2 und erwägen Sie die Gabe zusätzlicher Antidiabetika (wie Insulin3) für 1-2 Tage, bis die Hyperglykämie zurückgegangen ist, wie klinisch angezeigt. Verabreichen Sie eine intravenöse Hydratation und erwägen Sie eine geeignete Behandlung (z.B. Intervention bei Elektrolyt-/Ketoazidose-/hyperosmolaren Störungen). Wenn der NG innerhalb von 3 bis 5 Tagen bei entsprechender Behandlung mit Antidiabetika auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, setzen Sie Piqray auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort. Wenn der NG innerhalb von 3 bis 5 Tagen trotz entsprechender Behandlung mit Antidiabetika nicht auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, wird die Konsultation eines Facharztes für die Behandlung von Hyperglykämie empfohlen. Wenn der NG innerhalb von 21 Tagen trotz entsprechender Behandlung mit Antidiabetika2,3 auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, setzen Sie die Piqray-Behandlung dauerhaft ab.
- +> 160 - 250 mg/dl oder > 8,9 - 13,9 mmol/l Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Leiten Sie oder intensivieren Sie die Behandlung mit oralen Antidiabetika ein2. Wenn der NG innerhalb von 21 Tagen trotz einer geeigneten Behandlung mit oralen Antidiabetika nicht auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, senken Sie die Piqray-Dosis um 1 Dosisstufe und befolgen Sie die spezifischen Empfehlungen für den NG-Wert.
- +> 250 - 500 mg/dl oder > 13,9 - 27,8 mmol/l Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray. Leiten Sie oder intensivieren Sie weiter die Behandlung mit oralen Antidiabetika ein2 und erwägen Sie die Gabe zusätzlicher Antidiabetika (wie Insulin3) für 1-2 Tage, bis die Hyperglykämie zurückgegangen ist, wie klinisch angezeigt. Verabreichen Sie eine intravenöse Hydratation und erwägen Sie eine geeignete Behandlung (z.B. Intervention bei Elektrolyt-/Ketoazidose-/hyperosmolaren Störungen). Wenn der NG innerhalb von 3 bis 5 Tagen bei entsprechender Behandlung mit Antidiabetika auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, setzen Sie Piqray auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort. Wenn der NG innerhalb von 3 bis 5 Tagen trotz entsprechender Behandlung mit Antidiabetika nicht auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, wird die Konsultation eines Facharztes für die Behandlung von Hyperglykämie empfohlen. Wenn der NG innerhalb von 21 Tagen trotz entsprechender Behandlung mit Antidiabetika3 auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, setzen Sie die Piqray-Behandlung dauerhaft ab.
-1Für NG-Spiegel: Die Einstufung der Hyperglykämie erfolgt gemäss CTCAE Version 4.03. CTCAE= Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). 2 Eine Behandlung mit geeigneten Antidiabetika, wie Metformin, SGLT2 Inhibitoren oder Insulinsensibilisatoren (wie Thiazolidindionen oder Dipeptidylpeptidase-4-Hemmern), sollte eingeleitet werden. Für die jeweiligen Dosier- und Dosistitrationsempfehlungen sind die jeweiligen Fachinformationen, einschliesslich lokaler Leitlinien für die Diabetesbehandlung, heranzuziehen. Für Metformin wurde in der klinischen Phase-III-Studie die folgende Behandlungsempfehlung gegeben: Die Behandlung mit Metformin 500 mg einmal täglich eingeleitet werden. Je nach Verträglichkeit kann die Metformindosis auf 500 mg zweimal täglich erhöht werden, gefolgt von 500 mg zum Frühstück und 1000 mg zum Abendessen, bei Bedarf gefolgt von einer weiteren Erhöhung auf 1000 mg zweimal täglich (siehe « Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). 3 Wie in der klinischen Phase-III-Studie empfohlen, kann Insulin für 1-2 Tage angewendet werden, bis die Hyperglykämie zurückgegangen ist. Dies ist jedoch bei der Mehrheit der Fälle einer durch Alpelisib induzierten Hyperglykämie möglicherweise nicht notwendig, da die Halbwertszeit von Alpelisib kurz ist und sich die Blutzuckerspiegel nach Abbruch der Behandlung mit Piqray schnell normalisieren dürften.
- +1Für NG-Spiegel: Die Einstufung der Hyperglykämie erfolgt gemäss CTCAE Version 4.03. CTCAE= Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). 2 Eine Behandlung mit geeigneten Antidiabetika, wie Metformin, SGLT2 Inhibitoren oder Insulinsensibilisatoren (wie Thiazolidindionen oder Dipeptidylpeptidase-4-Hemmern), sollte eingeleitet werden. Für die jeweiligen Dosier- und Dosistitrationsempfehlungen sind die jeweiligen Fachinformationen, einschliesslich lokaler Leitlinien für die Diabetesbehandlung, heranzuziehen. Für Metformin wurde in der klinischen Phase-III-Studie die folgende Behandlungsempfehlung gegeben: Die Behandlung mit Metformin 500 mg einmal täglich eingeleitet werden. Je nach Verträglichkeit kann die Metformindosis auf 500 mg zweimal täglich erhöht werden, gefolgt von 500 mg zum Frühstück und 1000 mg zum Abendessen, bei Bedarf gefolgt von einer weiteren Erhöhung auf 1000 mg zweimal täglich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). 3 Wie in der klinischen Phase-III-Studie empfohlen, kann Insulin für 1-2 Tage angewendet werden, bis die Hyperglykämie zurückgegangen ist. Dies ist jedoch bei der Mehrheit der Fälle einer durch Alpelisib induzierten Hyperglykämie möglicherweise nicht notwendig, da die Halbwertszeit von Alpelisib kurz ist und sich die Blutzuckerspiegel nach Abbruch der Behandlung mit Piqray schnell normalisieren dürften.
-Tabelle 4: Dosisanpassung und Behandlung bei Diarrhö
- +Tabelle 4: Dosisanpassung und Behandlung bei Diarrhö oder Kolitis1
-Grad 2 Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray. Leiten Sie eine geeignete medizinische Therapie und Überwachung entsprechend der klinischen Situation ein bzw. intensivieren Sie eine solche Therapie. Wenn eine Verbesserung auf einen Grad ≤1 eingetreten ist, setzen Sie die Behandlung mit Piqray mit der gleichen Dosisstufe fort. Wenn die Diarrhö erneut mit einem Grad ≥2 auftritt, unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray so lange, bis eine Verbesserung auf einen Grad ≤1 eingetreten ist, und setzen Sie dann die Behandlung mit Piqray mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fort.
-Grad 32: Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray. Leiten Sie eine geeignete medizinische Therapie und Überwachung entsprechend der klinischen Situation ein bzw. intensivieren Sie eine solche Therapie. Wenn eine Verbesserung auf einen Grad ≤1 eingetreten ist, setzen Sie die Behandlung mit Piqray mit der nächst niedrigeren Dosisstufe fort.
-Grad 42 Piqray dauerhaft absetzen.
-1 Einstufung gemäss den CTCAE-Kriterien Version 5.0. 2 Die Patienten sollten zusätzlich nach dem vor Ort geltenden Behandlungsstandard betreut werden, u.a. durch Überwachung der Elektrolyte, Verabreichung von Antiemetika und von Arzneimitteln gegen die Diarrhö und/oder Flüssigkeitsersatz und Elektrolytzufuhr entsprechend der klinischen Indikation.
- +Grad 2 Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray. Leiten Sie eine geeignete medizinische Therapie und Überwachung entsprechend der klinischen Situation ein bzw. intensivieren Sie eine solche Therapie. Wenn eine Verbesserung auf einen Grad ≤1 eingetreten ist, setzen Sie die Behandlung mit Piqray mit der gleichen Dosisstufe fort. Bei rezivierendem Grad ≥2, unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray so lange, bis eine Verbesserung auf einen Grad ≤1 eingetreten ist, und setzen Sie dann die Behandlung mit Piqray mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fort2.
- +Grad 3: Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray. Leiten Sie eine geeignete medizinischen Therapie und Überwachung entsprechend der klinischen Situation ein bzw. intensivieren Sie eine solche Therapie. Wenn eine Verbesserung auf einen Grad ≤1 eingetreten ist,setzen Sie die Behandlung mit Piqray mit der nächst niedrigeren Dosisstufe fort2,3.
- +Grad 4 Piqray dauerhaft absetzen3.
- +1 Einstufung gemäss den CTCAE-Kriterien Version 5.0. 2 Bei Kolitis Grad 2 und 3 eine zusätzliche Behandlung in Betracht ziehen, z.B. mit Steroiden. 3 Bei Diarrhö Grad 3 und 4 sollten die Patienten zusätzlich nach dem vor Ort geltenden Behandlungsstandard betreut werden, u.a. durch Überwachung der Elektrolyte, Verabreichung von Antiemetika und von Arzneimitteln gegen die Diarrhö und/oder Flüssigkeitsersatz und Elektrolytzufuhr entsprechend der klinischen Indikation.
-Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich anaphylaktischer Reaktion und anaphylaktischem Schock), die sich unter anderem durch Symptome wie Dyspnoe, Hitzegefühl, Ausschlag, Fieber oder Tachykardie manifestieren, wurden bei Patienten berichtet, die in klinischen Studien mit Piqray behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen sollte Piqray dauerhaft abgesetzt und nicht wieder eingesetzt werden. Eine angemessene Behandlung sollte unverzüglich eingeleitet werden.
-Schwere Hautreaktionen
-Die Piqray- Behandlung darf bei Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren Hautreaktionen nicht eingeleitet werden. Fälle schwerer Hautreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die mit Alpelisib behandelt wurden. In der klinischen Phase-III-Studie traten bei 1 (0,4 %) bzw. 3 (1,1 %) Patienten Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Erythema Multiforme (EM) auf. Die Piqray-Behandlung darf bei Patienten mit SJS, EM, DRESS-Syndrom (Arneimitttelexantherm mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) oder toxischer epidermaler Nekrolyse nicht eingeleitet werden.
- +Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich anaphylaktischer Reaktion und anaphylaktischem Schock), die sich unter anderem durch Symptome wie Dyspnoe, Hitzegefühl, Ausschlag, Fieber oder Tachykardie manifestieren, wurden bei Patienten berichtet, die in klinischen Studien mit Piqray behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Nach der Markteinführung wurden bei mit Piqray behandelten Patienten Angioödeme berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen sollte Piqray dauerhaft abgesetzt und nicht wieder eingesetzt werden. Eine angemessene Behandlung sollte unverzüglich eingeleitet werden.
- +Schwere Hautreaktionen
- +Die Piqray- Behandlung darf bei Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren Hautreaktionen nicht eingeleitet werden. Fälle schwerer Hautreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die mit Alpelisib behandelt wurden. In der klinischen Phase-III-Studie traten bei 1 (0,4 %) bzw. 3 (1,1 %) Patienten Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Erythema Multiforme (EM) auf. Die Piqray-Behandlung darf bei Patienten mit SJS, EM DRESS-Syndrom (Arneimitttelexantherm mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) oder toxischer epidermaler Nekrolyse nicht eingeleitet werden.
-Patienten mit Glukosewerte oberhalb von 7.7 mmol/l waren von der pivotalen Studie C2301 ausgeschlossen worden. In dieser klinischen Phase-III-Studie wurde bei 64,8 % der mit Piqray behandelten Patienten eine Hyperglykämie festgestellt. Hyperglykämie Grad 2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl), 3 (NBZ > 250 - 500 mg/dl) oder 4 (NBZ > 500 mg/dl) wurden in einer klinischen Phase-III-Studie bei 15,8 %, 33,1 % bzw. 3,9 % der Patienten festgestellt. Die Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie hingewiesen werden (z.B. übermässiger Durst, häufigeres Wasserlassen als üblich oder höhere Urinmengen als üblich, erhöhter Appetit bei gleichzeitiger Gewichtsabnahme).
-In der klinischen Phase-III-Studie, basierend auf den NBZ- und HbA1c-Ausgangswerten, wurden 56 % der Patienten als prädiabetisch (NBZ > 100-126 mg/dl (5,6 bis 6,9 mmol/l) und/oder HbA1c 5,7 - 6,4 %) und 4,2 % der Patienten als diabetisch (NBZ ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) und/oder HbA1c ≥6,5 %) betrachtet. Basierend auf der berichteten medizinischen Vorgeschichte gab es keine Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus. Von denjenigen Patienten mit prädiabetischem Ausgangswert trat bei 74,2 % während der Behandlung mit Piqray eine Hyperglykämie auf (jeder Grad). Unter den Patienten mit Hyperglykämie Grad ≥2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl) betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Hyperglykämie Grad ≥2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl) 15 Tage (Bereich: 5 Tage bis 517 Tage) (basierend auf Laborbefunden). Die mediane Dauer einer Hyperglykämie vom Grad 2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl) oder höher (basierend auf Laborbefunden) betrug 10 Tage (95 % KI: 8 bis 13 Tage).
-In der klinischen Phase-III-Studie wurden von 187 Patienten mit Hyperglykämie unter den 284 Patienten unter Alpelisib 163 Patienten (87,2 %) mit Antidiabetika behandelt und 142 dieser Patienten (75,9 %) erhielten Metformin als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antidiabetika wie Thiazolidindione oder DPP-4 Inhibitoren . Die in der klinischen Phase-III-Studie empfohlene maximale Dosis von Metformin betrug 2000 mg pro Tag.
-Bei Patienten mit einer Hyperglykämie von Grad 2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl) oder höher betrug die mediane Zeit vom erstmaligen Auftreten bis zur Verbesserung des ersten Ereignisses um mindestens eine Toxizitätsstufe (i.e. 1 Grad) 8 Tage (95 % KI von 8 bis 10 Tagen). Bei allen Patienten mit erhöhten NBZ-Werten, die nach dem Abbruch der Behandlung mit Piqray die Fulvestrant-Behandlung fortsetzten, kehrten alle NBZ-Werte auf den Ausgangswert zurück (normal).
- +Patienten mit Glukosewerte oberhalb von 7.7 mmol/l waren von der pivotalen Studie C2301 ausgeschlossen worden. In dieser klinischen Phase-III-Studie wurde bei 64,8 % der mit Piqray behandelten Patienten eine Hyperglykämie festgestellt. Hyperglykämie Grad 2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl), 3 (NBZ > 250 - 500 mg/dl) oder 4 (NBZ > 500 mg/dl) wurden in einer klinischen Phase-III-Studie bei 15,8 %, 33,1 % bzw. 3,9 % der Patienten festgestellt.
- +Patienten mit Risikofaktoren für eine Hyperglykämie wie Adipositas (BMI ≥30), erhöhtem NBZ oder einem HbA1c-Wert an oder über der oberen Normgrenze oder einem Alter ≥75 Jahre weisen ein höheres Risiko für die Entwicklung einer schweren Hyperglykämie auf. Der Zeitplan für die Überwachung des Nüchternblutzuckers ist in Tabelle 6 dargestellt.
- +Die Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie hingewiesen werden (z.B. übermässiger Durst, häufigeres Wasserlassen als üblich oder höhere Urinmengen als üblich, erhöhter Appetit bei gleichzeitiger Gewichtsabnahme).
- +Tabelle 6: Zeitplan für die Überwachung des Nüchternglucosewert
- + Empfohlener Zeitplan für die Überwachung des Nüchternglucosewert und des HbA1c-Spiegels bei allen mit Piqray behandelten Patienten Empfohlener Zeitplan für die Überwachung des Nüchternglucosewert und des HbA1c-Spiegels bei mit Piqray behandelten Patienten mit Diabetes, Prädiabetes, BMI ≥30 oder Alter ≥75 Jahre
- +Beim Screening vor Einleitung der Behandlung mit Piqray Messung der Nüchternglucosewert (NG) und des HbA1c-Wertes und Optimierung des Blutzuckerspiegels des Patienten.
- +Nach Einleitung der Behandlung mit Piqray Wenn sich nach Einleitung der Behandlung mit Piqray eine Hyperglykämie entwickelt Den Nüchternglucosewert in den ersten 2 Wochen mindestens einmal wöchentlich überwachen, danach mindestens einmal alle 4 Wochen wie klinisch indiziert, nach ärztlicher Anweisung*. Den Nüchternglucosewert in den ersten Wochen der Behandlung häufiger überwachen. Dann die Überwachung des Nüchternglucosewert so häufig wie nötig fortsetzen, um eine Hyperglykämie entsprechend den ärztlichen Anweisungen* zu kontrollieren.
- +Der HbA1c-Wert sollte entsprechend der klinischen Indikation alle 3 Monate kontrolliert werden .
- +Den Nüchternglucosewert regelmässig nach dem lokalen Behandlungsstandard und mindestens so lange überwachen, bis der Nüchternglucosewert auf normale Werte gesunken ist.
- +Während der Behandlung mit Antidiabetika den Nüchternglucosewert weiterhin mindestens einmal wöchentlich für 8 Wochen, danach einmal alle 2 Wochen überwachen, und den Nüchternglucosewert entsprechend den Anweisungen eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Hyperglykämie überwachen.
- +* Alle Glukosemessungen sollten nach dem Ermessen des Arztes wie klinisch indiziert durchgeführt werden.
- +
- +Bei Patienten mit Hyperglykämie wurden 163/187 (87,2 %) mit Antidiabetika behandelt, und 142/187 (75,9 %) gaben an, Metformin als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antidiabetika anzuwenden. Die in klinischen Phase-III-Studien empfohlene Höchstdosis von Metformin betrug 2000 mg pro Tag.
- +Bei Patienten mit einer Hyperglykämie von Grad 2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl) oder höher betrug die mediane Zeit vom erstmaligen Auftreten bis zur Verbesserung des ersten Ereignisses um mindestens eine Toxizitätsstufe (i.e. 1 Grad) 8 Tage (95 % KI von 8 bis 10 Tagen). Bei allen Patienten mit erhöhten NBZ-Werten, die nach dem Abbruch der Behandlung mit Piqray die Fulvestrant-Behandlung fortsetzten, kehrten alle NBZ-Werte auf den Ausgangswert zurück (normal).
-Je nach Schweregrad der Hyperglykämie können eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein, wie in Tabelle 2 Dosisanpassung und -management bei Hyperglykämie beschrieben. (siehe «Dosierung/Anwendung»).
- +Je nach Schweregrad der Hyperglykämie können eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein, wie in Tabelle 2 Dosisanpassung und -management bei Hyperglykämie beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung»).
- +Diarrhö und Kolitis
- +Schwere Diarrhö und klinische Folgen wie Dehydratation und akute Nierenschädigung wurden während der Behandlung mit Piqray berichtet und sind durch geeignete Behandlungsmassnahmen vollständig abgeklungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
- +Nach der Markteinführung wurde bei mit Piqray behandelten Patienten Kolitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
- +Patienten sollten auf Diarrhö und weitere Symptome einer Kolitis wie Abdominalschmerz und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Je nach Schwere der Diarrhö oder Kolitis kann es erforderlich sein, die Dosis von Piqray zu unterbrechen, zu reduzieren oder abzusetzen, wie in Tabelle 4 beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung»).
- +Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn während der Behandlung mit Piqray Diarrhö oder zusätzliche Symptome einer Kolitis auftreten. Die Patienten sollten wie klinisch indiziert nach dem lokalen Behandlungsstandard behandelt werden, einschliesslich der Elektrolytüberwachung, der Verabreichung von Antiemetika und Arzneimitteln zur Behandlung von Diarrhö und/oder Flüssigkeitsersatz und Elektrolytzufuhr. Im Falle einer Kolitis kann wie klinisch indiziert eine zusätzliche Behandlung, z.B. mit Steroiden, in Betracht gezogen werden.
- +
-Die Elimination von Alpelisib erfolgt hauptsächlich durch nichthepatische Hydrolyse (45 %), die durch mehrere Enzyme (Esterasen, Amidasen, Cholinesterase) vermittelt wird, sowie über die Exkretion durch hepatobiliären Export und Darmsekretion (40 %). Der Gesamtbeitrag von CYP3A4 und Glucuronidierung zum Gesamtstoffwechsel und zur Clearance von Alpelisib war beim Menschen nachweislich gering (≤15 %).
- +Die Elimination von Alpelisib erfolgt hauptsächlich durch nichthepatische Hydrolyse, die durch mehrere Enzyme (Esterasen, Amidasen, Cholinesterase) und in geringerem Umfang durch den CYP3A4 vermittelten Metabolismus (Hydroxylierung) vermittelt wird. Der Beitrag einer hepatobiliären Ausscheidung oder intestinaler Sekretion über BCRP beim Menschen wird als gering eingeschätzt.
-Die gleichzeitige Verabreichung von Piqray mit einem starken CYP3A4-Induktor kann die Alpelisib-Konzentration senken, was die klinische Wirksamkeit von Alpelisib verringern kann. Vermeiden sie die gleichzeitige Verabreichung von Piqray mit starken CYP3A4-Induktoren.
- +Die Verabreichung von Rifampin, einem starken CYP3A4-Induktor, in einer Dosis von 600 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 7 Tagen vor der gleichzeitigen Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 300 mg Alpelisib an Tag 8 verringerte bei gesunden Erwachsenen (N = 25) die Cmax von Alpelisib um 38 % und die AUC um 57 %. Die Verabreichung von 600 mg Rifampin einmal täglich über 15 Tage in Kombination mit einer Tagesdosis von 300 mg Alpelisib von Tag 8 bis Tag 15 verringerte die Cmax von Alpelisib im Steady-State um 59 % und die AUC um 74 %.
- +Die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A4-Induktor verringert die Fläche unter der Kurve (AUC) von Alpelisib (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), wodurch die Wirksamkeit von Alpelisib möglicherweise herabgesetzt wird. Die gleichzeitige Verabreichung von Alpelisib mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Apalutamid, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut) ist zu vermeiden und die Wahl eines alternativen Arzneimittels, das kein oder nur ein geringes Potenzial zur Induktion von CYP3A4 hat, ist in Betracht zu ziehen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
-Alpelisib ist in vitro ein empfindliches Substrat für das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), das überwiegend in der Leber, im Darm und an der Blut-Hirn-Schranke exprimiert wird. Die Resorption von Alpelisib wird durch die BCRP-Hemmung aufgrund der Sättigung des Transporters im Darm nicht beeinträchtigt. Aufgrund der Beteiligung von BCRP am hepatobiliären Export und der Darmsekretion von Alpelisib kann die gleichzeitige Verabreichung von Piqray mit BCRP-Hemmern die Alpelisib-Konzentration erhöhen, was das Risiko von Toxizitäten erhöhen kann. Vermeiden Sie die Anwendung von BCRP-Hemmern (z.B. Eltrombopag, Lapatinib, Pantoprazol) bei Patienten, die mit Piqray behandelt werden. Wenn keine anderen Arzneimittel angewendet werden können, sollten sie die Patienten bei der Anwendung von Piqray in Kombination mit BCRP-Hemmern sorgfältig daraufhin beobachten, ob es zu verstärkten unerwünschten Arzneimittelwirkungen kommt.
- +Alpelisib ist in vitro ein empfindliches Substrat für das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), das überwiegend in der Leber, im Darm und an der Blut-Hirn-Schranke exprimiert wird. Die Resorption von Alpelisib wird durch die BCRP-Hemmung aufgrund der Sättigung des Transporters im Darm nicht beeinträchtigt. Aufgrund der Beteiligung von BCRP am hepatobiliären Export und der Darmsekretion von Alpelisib kann die gleichzeitige Verabreichung von Piqray mit BCRP-Hemmer die Alpelisib-Konzentration erhöhen, was das Risiko von Toxizitäten erhöhen kann. Vermeiden Sie die Anwendung von BCRP-Hemmern (z.B. Eltrombopag, Lapatinib, Pantoprazol) bei Patienten, die mit Piqray behandelt werden. Wenn keine anderen Arzneimittel angewendet werden können, sollten sie die Patienten bei der Anwendung von Piqray in Kombination mit BCRP-Hemmern sorgfältig daraufhin beobachten, ob es zu verstärkten unerwünschten Arzneimittelwirkungen kommt.
-Es liegen keine Daten über die Beeinflussung der Fertilität durch Alpelisib vor. Basierend auf Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe mit Tieren kann Piqray die Fruchtbarkeit bei zeugungsfähigen Männern und Frauen im gebärfähigen Alter beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»).
- +Es liegen keine Daten über die Beeinflussung der Fertilität durch Alpelisib vor. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung bei Ratten und Hunden wurden Auswirkungen auf die männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane beobachtet. In Fertilitätsstudien wurde eine Beeinträchtigung der Fertilität in weiblichen Ratten beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Ein Effekt auf die menschliche Fertilität kann nicht ausgeschlossen werden.
- +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
- +Unbekannt: Kolitis.
- +Unbekannt: Angioödem.
- +In der klinischen Phase-III-Studie, basierend auf den NBZ- und HbA1c-Ausgangswerten, wurden 56 % der Patienten als prädiabetisch (NBZ > 100-126 mg/dl (5,6 bis 6,9 mmol/l) und/oder HbA1c 5,7 - 6,4 %) und 4,2 % der Patienten als diabetisch (NBZ ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) und/oder HbA1c ≥6,5 %) betrachtet. Basierend auf der berichteten medizinischen Vorgeschichte gab es keine Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus. Von denjenigen Patienten mit prädiabetischem Ausgangswert trat bei 74,2 % während der Behandlung mit Piqray eine Hyperglykämie auf (jeder Grad). Unter den Patienten mit Hyperglykämie Grad ≥2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl) betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Hyperglykämie Grad ≥2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl) 15 Tage (Bereich: 5 Tage bis 517 Tage) (basierend auf Laborbefunden). Die mediane Dauer einer Hyperglykämie vom Grad 2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl) oder höher (basierend auf Laborbefunden) betrug 10 Tage (95 % KI: 8 bis 13 Tage).
-Diarrhö, die maximal Grad 2 und 3 erreichte, wurden bei 18,3 % bzw. 6,7 % der Patienten berichtet. In der klinischen Phase-III-Studie wurden keine Fälle von Diarrhö Grad 4 berichtet. Unter den Patienten mit Diarrhö Grad ≥2 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der Diarrhö Grad ≥2 46 Tage (Bereich: 1 bis 442 Tage).
-Schwere Diarrhö und klinische Folgen wie Dehydratation und akute Nierenschädigung wurden während der Behandlung mit Piqray berichtet und sind durch geeignete Behandlungsmassnahmen vollständig abgeklungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten wie klinisch indiziert nach dem lokalen Behandlungsstandard behandelt werden, einschliesslich der Elektrolytüberwachung, der Verabreichung von Antiemetika und Arzneimitteln zur Behandlung von Diarrhö und/oder Flüssigkeitsersatz und Elektrolytzufuhr. In der klinischen Phase-III-Studie wurden Antiemetika (z.B. Ondansetron) und Arzneimittel zur Behandlung von Diarrhö (z.B. Loperamid) bei 27/149 (18,1 %) und 104/164 (63,4 %) der Patienten zur Behandlung der Symptome eingesetzt.
- +Diarrhö, die maximal Grad 2 und 3 erreichte, wurden bei 18,3 % bzw. 6,7 % der Patienten berichtet. In der klinischen Phase-III-Studie wurden keine Fälle von Diarrhö Grad 4 berichtet. Unter den Patienten mit Diarrhö Grad ≥2 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der Diarrhö Grad ≥2 46 Tage (Bereich: 1 bis 442 Tage). In der klinischen Phase-III-Studie war bei 6 % der Patienten eine Dosisreduzierung von Piqray erforderlich, und 2,8 % der Patienten setzten Piqray aufgrund von Diarrhö dauerhaft ab. In der klinischen Phase-III-Studie wurden Antiemetika (z.B. Ondansetron) und Arzneimittel zur Behandlung von Diarrhö (z.B. Loperamid) bei 27/149 (18,1 %) und 104/164 (63,4 %) der Patienten zur Behandlung der Symptome eingesetzt.
-Die Therapie mit Piqray ist mit einer QTc Verlängerung assoziiert. Serielle EKGs wurden nach einer Einzeldosis und im Steady-State durchgeführt, um die Wirkung von Alpelisib auf das QTcF-Intervall bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung zu untersuchen. Eine Analyse der klinischen EKG-Daten zeigt, dass es bei der empfohlenen 300 mg-Dosis mit oder ohne Fulvestrant zu keiner signifikanten Wirkung auf die mittlere QTcF-Verlängerung (d-h- >20ms) kam.
- +Die Therapie mit Piqray ist mit einer QTc Verlängerung assoziiert. Serielle EKGs wurden nach einer Einzeldosis und im Steady-State durchgeführt, um die Wirkung von Alpelisib auf das QTcF-Intervall bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung zu untersuchen. Eine Analyse der klinischen EKG-Daten zeigt, dass es bei der empfohlenen 300 mg-Dosis mit oder ohne Fulvestrant zu keiner signifikanten Wirkung auf die mittlere QTcF-Verlängerung (d-h- >20 ms) kam.
-In der Phase-III-Studie wurden 169 Patienten randomisiert und der Behandlung mit Piqray in Kombination mit Fulvestrant zugewiesen und 172 Patienten wurden randomisiert und der Behandlung mit Placebo in Kombination mit Fulvestrant zugewiesen. Innerhalb dieser Kohorte hatten 170 (49,9 %) Patienten Leber-/Lungenmetastasen. Nur 20 (5,9 %) Patienten hatten eine vorherige Behandlung mit (einem) CDK4/6-Inhibitor(en) erhalten.
- +In der Phase-III-Studie wurden 169 Patienten randomisiert und der Behandlung mit Piqray in Kombination mit Fulvestrant zugewiesen und 172 Patienten wurden randomisiert und der Behandlung mit Placebo in Kombination mit Fulvestrant zugewiesen. Innerhalb dieser Kohorte hatten 170 (49,9 %) Patienten Leber-/Lungenmetastasen. Nur 20 (5,9 %) Patienten hatten eine vorherige Behandlung mit (einem) CDK4/6-Inhibitor(en) erhalten.
-Die primären PFS-Ergebnisse wurden durch übereinstimmende Ergebnisse aus einer Bewertung durch das verblindete unabhängige Bewertungsgremium (Blinded Independent Review Committee, BIRC) in dieser Kohorte gestützt, die eine zufällig ausgewählte Untergruppe von 50 % der randomisierten Patienten umfasste (HR: 0,48 mit 95 % KI: [0,32; 0,71]). Die Ergebnisse im Hinblick auf das PFS sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
-Tabelle 6: Studie C2301 – Primäre Wirksamkeitsanalyse – Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse basierend auf den RECIST-Kriterien (FAS, Kohorte mit PIK3CA-Mutation)
- +Die primären PFS-Ergebnisse wurden durch übereinstimmende Ergebnisse aus einer Bewertung durch das verblindete unabhängige Bewertungsgremium (Blinded Independent Review Committee, BIRC) in dieser Kohorte gestützt, die eine zufällig ausgewählte Untergruppe von 50 % der randomisierten Patienten umfasste (HR: 0,48 mit 95 % KI: [0,32; 0,71]). Die Ergebnisse im Hinblick auf das PFS sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
- +Tabelle 7: Studie C2301 – Primäre Wirksamkeitsanalyse – Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse basierend auf den RECIST-Kriterien (FAS, Kohorte mit PIK3CA-Mutation)
-Datenstichtag: 12. JUNI 2018 KI=Konfidenzintervall; N=Anzahl der Patienten; N/A = entfällt aDer p-Wert ergibt sich aus dem einseitig stratifizierten Log-Rank-Test. *Überprüfung anhand einer Stichprobe von 50 % der randomisierten Patienten
- +Datenstichtag: 12. JUNI 2018 KI=Konfidenzintervall; N=Anzahl der Patienten; N/A = entfällt a Der p-Wert ergibt sich aus dem einseitig stratifizierten Log-Rank-Test. * Überprüfung anhand einer Stichprobe von 50 % der randomisierten Patienten
-Die Behandlung mit der Kombination von Piqray plus Fulvestrant war im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant mit Verbesserungen der ORR verbunden. Siehe Tabelle 7 für weitere Informationen.
-Tabelle 7: Studie C2301 – Gesamtansprechrate gemäss der Beurteilung durch den Prüfarzt (FAS, Kohorte mit der PIK3CA-Mutation). Datenstichtag: 18. Juni 2018.
- +Die Behandlung mit der Kombination von Piqray plus Fulvestrant war im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant mit Verbesserungen der ORR verbunden. Siehe Tabelle 8 für weitere Informationen.
- +Tabelle 8: Studie C2301 – Gesamtansprechrate gemäss der Beurteilung durch den Prüfarzt (FAS, Kohorte mit der PIK3CA-Mutation). Datenstichtag: 18. Juni 2018.
-In In-vitro-Studien erwies sich die Bildung des Hydrolysemetaboliten BZG791 durch chemische und enzymatische Amidhydrolyse als der wichtigste Stoffwechselweg, unter geringfügiger Beteiligung von CYP3A4. Die Alpelisib-Hydrolyse erfolgt systemisch sowohl durch chemische Zersetzung als auch durch enzymatische Hydrolyse über ubiquitär exprimierte Enzyme mit hoher Kapazität (Esterasen, Amidasen, Cholinesterase), die nicht auf die Leber beschränkt sind. CYP3A4-vermittelte Metaboliten (~12 %) und Glukuronide beliefen sich auf ~15 % der Dosis.
- +In In-vitro-Studien erwies sich die Bildung des Hydrolysemetaboliten BZG791 durch chemische und enzymatische Amidhydrolyse als der wichtigste Stoffwechselweg, dem die durch CYP3A4 vermittelte Hydrolyse folgte. Die Alpelisib-Hydrolyse erfolgt systemisch sowohl durch chemische Zersetzung als auch durch enzymatische Hydrolyse über ubiquitär exprimierte Enzyme mit hoher Kapazität (Esterasen, Amidasen, Cholinesterase), die nicht auf die Leber beschränkt sind. CYP3A4-vermittelte Metaboliten (~12 %) und Glukuronide beliefen sich auf ~15 % der Dosis. Der Rest der Dosis, der als unverändertes Alpelisib im Urin und im Stuhl nachgewiesen wurde, war entweder als Alpelisib ausgeschieden worden oder wurde nicht absorbiert.
- +In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von Alpelisib mit Rifampin, einem starken CYP3A4-Induktor, bestätigt, dass eine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Alpelisib und starken CYP3A4-Induktoren besteht, die zu einer Verringerung der AUC um 57 % bzw. 74 % bei einer Einzeldosis von 300 mg und einer wiederholten Dosis von 300 mg Alpelisib führt (siehe «Interaktionen»).
-In einer Massenbilanzstudie am Menschen wurden 81.0 % der verabreichten Dosis im Stuhl ausgeschieden (36 % unverändertes Alpelisib, 32 % BZG791). Die Ausscheidung im Urin ist gering (13,5 %), primär als BZG791 (~ 7 %) und unverändertem Alpelisib (2 %). Nach einer einmaligen oralen Dosis von [14C] Alpelisib waren 94,5 % der gesamten verabreichten radioaktiven Dosis innerhalb von 8 Tagen nachweisbar.
- +In einer Massenbilanzstudie am Menschen wurden 81.0 % der verabreichten Dosis hauptsächlich im Stuhl nachgewiesen (36 % unverändertes Alpelisib, 32 % BZG791). Die Ausscheidung im Urin ist gering (13,5 %), primär als BZG791 (~ 7 %) und unverändertem Alpelisib (2 %). Nach einer einmaligen oralen Dosis von [14C] Alpelisib waren 94,5 % der gesamten verabreichten radioaktiven Dosis innerhalb von 8 Tagen nachweisbar.
-Alpelisib war in einem bakteriellen Rückmutationstest nicht mutagen und in Mikronukleus- und Chromosomenaberrationstests mit menschlichen Zellen in vitro weder aneugenisch noch klastogen. Auch ein In-vivo-Mikronukleustest in peripheren Blutretikulozyten nach 4-wöchiger wiederholter Verabreichung von bis zu 20 mg/kg/Tag an Ratten war negativ bzgl. Genotoxizität. Die Plasmaexposition der Tiere war etwa das1,7-Fache der Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg/Tag, basierend auf AUC.
- +Alpelisib war in einem bakteriellen Rückmutationstest nicht mutagen und in Mikronukleus- und Chromosomenaberrationstests mit menschlichen Zellen in vitro weder aneugenisch noch klastogen. Auch ein In-vivo-Mikronukleustest in peripheren Blutretikulozyten nach 4-wöchiger wiederholter Verabreichung von bis zu 20 mg/kg/Tag an Ratten war negativ bzgl. Genotoxizität. Die Plasmaexposition der Tiere war etwa das1,7-Fache der Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg/Tag, basierend auf AUC
-Fertilität: Eine Fruchtbarkeitsstudie an Ratten wurde nicht durchgeführt. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung bis zu 13 Wochen Dauer wurden jedoch unerwünschte Wirkungen in Fortpflanzungsorganen von männlichen und weiblichen Tieren beobachtet, wie z.B. vaginale Atrophie und Schwankungen des Östruszyklus bei Ratten (bei einer Plasmaexposition (AUC) unterhalb der klinischen Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg/Tag) oder Prostataatrophie bei Hunden (bei einer Plasmaexposition von etwa dem 2,8-Fachen der Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg/Tag, basierend auf AUC
- +Fertilität:
- +In Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung bis zu 13 Wochen wurden unerwünschte Wirkungen in Fortpflanzungsorganen von männlichen und weiblichen Tieren beobachtet, wie z.B. vaginale Atrophie und Schwankungen des Östruszyklus bei Ratten (bei einer Plasmaexposition (AUC) unterhalb der klinischen Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg/Tag) oder Prostataatrophie bei Hunden (bei einer Plasmaexposition von etwa dem 2,8-Fachen der Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg/Tag, basierend auf AUC. Im Allgemeinen waren die beobachteten Auswirkungen 4 Wochen nach Absetzen der Behandlung reversibel.
- +In an männlichen und weiblichen Ratten durchgeführten Fertilitätsstudien wurden ähnliche Auswirkungen beobachtet. Bei weiblichen Tieren führte eine Dosis von 20 mg/kg/Tag (etwa das 2,0-fache der geschätzten Exposition (AUC) beim Menschen in der empfohlenen Dosis von 300 mg) zu erhöhten Embryonenverlust vor und nach der Implantation. Der NOAEL (No-observed-adverse-effect-level) für die weibliche Fertilität wurde bei 10 mg/kg/Tag ermittelt (bei Expositionswerten (AUC) bei oder unter der empfohlenen Humandosis von 300 mg). Bei männlichen Tieren waren bei Dosen von ≥10 mg/kg/Tag die Gewichte der akzessorischen Drüsen (Samenbläschen, Prostata) erniedrigt und korrelierten mikroskopisch mit Atrophie und/oder verminderter Sekretion in der Prostata bzw. den Samenblasen. Die Fertilitätsparameter bei männlichen Tieren waren bei Dosen bis zu 20 mg/kg/Tag nicht beeinträchtigt (etwa das 1.4-fache der geschätzten Exposition (AUC) beim Menschen in der empfohlenen Dosis von 300 mg).
-Piqray 200: 14 oder 28 Filmtabletten Packungen (A)
- +Piqray 200: 14 oder 28 Filmtabletten Packungen(A)
-März 2022
- +Juli 2022
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