• -Filmtablettenkern: cellulosum microcristallinum, mannitolum, carboxymethylamylum natricum A corresp. max. 0.21 mg, 0.63 mg resp. 0.84 mg Natrium pro 50mg, 150 mg resp. 200 mg Tablette, hypromellosum, magnesii stearas.
• +Filmtablettenkern: cellulosum microcristallinum, mannitolum, carboxymethylamylum natricum A corresp. max. 0.21 mg, 0.63 mg resp. 0.84 mg Natrium pro 50 mg, 150 mg resp. 200 mg Tablette, hypromellosum, magnesii stearas.
• -1Bei Pankreatitis ist nur eine Dosissenkung zulässig.
• +1 Bei Pankreatitis ist nur eine Dosissenkung zulässig.
• -Die Tabelle 2, Tabelle 3 und Tabelle 4 beinhalten Empfehlungen zu Behandlungsunterbrechung, Dosissenkung oder Abbruch der Behandlung mit Piqray beim Umgang mit spezifischen UAW. Eine klinische Beurteilung durch den behandelnden Arzt, einschliesslich der Bestätigung von Laborwerten, falls erforderlich, sollte den Behandlungsplan mit Piqray für jeden einzelnen Patienten auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung stützen.
• +Die Tabelle 2, Tabelle 3, Tabelle 4 und Tabelle 5 beinhalten Empfehlungen zu Behandlungsunterbrechung, Dosissenkung oder Abbruch der Behandlung mit Piqray beim Umgang mit spezifischen UAW. Eine klinische Beurteilung durch den behandelnden Arzt, einschliesslich der Bestätigung von Laborwerten, falls erforderlich, sollte den Behandlungsplan mit Piqray für jeden einzelnen Patienten auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung stützen.
• -Tabelle 2: Dosisanpassung und -management bei Hyperglykämie1
• -Nüchternblutzuckerwert (NBZ)/Nüchtern-Blutzuckerspiegel2 Handlungsempfehlung
• -Dosisanpassungen sollen ausschliesslich auf den Nüchtern-Blutzuckerspiegeln basieren
• -> Upper limit of normal (ULN) Die Rücksprache mit einen Facharzt (Diabetologe/Endokrinologe) mit Erfahrung in der Behandlung von Hyperglykämie sollte immer in Erwägung gezogen werden vor Beginn der Therapie für prä-diabetische Patienten oder Patienten mit einem NBZ >250mg/dl (13.9 mmol/l). Rücksprache mit einem Diabetologen/Facharzt mit Erfahrung in der Behandlung von Hyperglykämie soll für Patienten mit Diabetes erfolgen. Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, wie eine Hyperglykämie durch Änderungen des Lebensstils reduziert werden kann (z.B. durch Anpassung der Ernährung und körperlicher Aktivität).
• +Eine Untersuchung durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Hyperglykämie sollte immer in Erwägung gezogen werden und wird für prädiabetische Patienten oder Patienten mit einem Nüchternglukosewert (NG) > 250 mg/dl (13,9 mmol/l) empfohlen.
• +Eine Untersuchung durch einen Diabetologen oder Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Hyperglykämie sollte für Patienten mit Diabetes immer erfolgen.
• +Tabelle 2: Dosisanpassung und -management bei Hyperglykämie
• +Nüchternglucosewert (NG) Handlungsempfehlung
• +Dosisanpassungen und die Behandlung sollen ausschliesslich auf dem NG-Spiegel basieren
• ->160 - 250 mg/dl oder >8,9 - 13,9 mmol/l Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Leiten Sie oder intensivieren Sie weiter die Behandlung mit oralen Antidiabetika ein3. Wenn der NBZ innerhalb von 21 Tagen trotz einer geeigneten Behandlung mit oralen Antidiabetika nicht auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, senken Sie die Piqray-Dosis um 1 Dosisstufe und befolgen Sie die spezifischen Empfehlungen für den NBZ-Wert.
• ->250 - 500 mg/dl oder >13,9 - 27,8 mmol/l Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray. Leiten Sie oder intensivieren Sie weiter die Behandlung mit oralen Antidiabetika ein3 und erwägen Sie die Gabe zusätzlicher Antidiabetika (wie Insulin3) für 1-2 Tage, bis die Hyperglykämie zurückgegangen ist. Verabreichen Sie eine intravenöse Hydratation und erwägen Sie eine geeignete Behandlung (z.B. Intervention bei Elektrolyt-/Ketoazidose-/hyperosmolaren Störungen). Wenn der NBZ innerhalb von 3 bis 5 Tagen bei entsprechender Behandlung mit Antidiabetika auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, setzen Sie Piqray auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort. Wenn der NBZ innerhalb von 3 bis 5 Tagen trotz entsprechender Behandlung mit Antidiabetika nicht auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, wird die Konsultation eines Facharztes für die Behandlung von Hyperglykämie empfohlen. Wenn der NBZ innerhalb von 21 Tagen trotz entsprechender Behandlung mit Antidiabetika3 auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, setzen Sie die Piqray-Behandlung dauerhaft ab.
• ->500 mg/dl oder ≥27,8 mmol/l Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray. Leiten Sie eine geeignete Behandlung mit Antidiabetika3 ein (verabreichen Sie eine intravenöse Hydratation oder erhöhen Sie die Dosis der Antidiabetika und ziehen Sie eine geeignete Behandlung in Erwägung (z.B. Intervention bei Elektrolyt-/Ketoazidose-/hyperosmolaren Störungen). Überprüfen Sie die Werte innerhalb von 24 Stunden sowie wenn klinisch indiziert erneut. Ist der NBZ auf (≤500 mg/dl) oder (≤27,8 mmol/l) gesunken, folgen Sie den spezifischen Empfehlungen für den NBZ-Wert (<500 mg/dl). Wenn der NBZ bei >500 mg/dl oder (≥27,8 mmol/l) bestätigt wird, beenden Sie die Piqray-Behandlung dauerhaft.
• -Bestimmen Sie den NBZ und/oder HbA1c-Wert, bevor Sie die Behandlung mit Piqray beginnen. Der Glukosespiegel sollte bei Patienten mit abnormalen Glukosespiegeln, die vor der Einleitung der Behandlung mit Piqray im Bereich eines Prädiabetes (NBZ >100-126 mg/dl [5.6 bis 6.9 mmol/l] und/oder HbA1c 5.7-6.4%) oder Diabetes (NBZ ≥126 mg/dl [≥7.0 mmol/l] und/oder HbA1c ≥6.5%) liegen, korrigiert und genau überwacht werden, um eine frühzeitige Erkennung und Behandlung einer Hyperglykämie zu ermöglichen. Nach Beginn der Behandlung mit Piqray muss der Blutzuckerspiegel und/oder der NBZ in den ersten 2 Wochen mindestens einmal pro Woche kontrolliert werden und danach alle 4 Wochen und wie klinisch indiziert. Der HbA1c-Wert sollte alle 3 Monate wie klinisch indiziert kontrolliert werden. Wenn bei dem Patienten nach Beginn der Behandlung mit Piqray eine Hyperglykämie auftritt, kontrollieren Sie den Blutzuckerwert und/oder den NBZ wie klinisch indiziert und mindestens zweimal wöchentlich, bis der Blutzuckerspiegel und/oder der NBZ auf ≤160 mg/dl sinkt. Während der Behandlung mit Antidiabetika muss in den ersten 8 Wochen weiterhin mindestens einmal pro Woche der Blutzuckerspiegel und/oder NBZ bestimmt werden und danach alle 2 Wochen und wie klinisch angezeigt. 1 Für NBZ/Blutzuckerspiegel: Die Einstufung der Hyperglykämie erfolgt gemäss CTCAE Version 4.03. CTCAE= Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). 2 Eine Behandlung mit geeigneten Antidiabetika, wie Metformin und Insulinsensibilisatoren (wie Thiazolidindionen oder Dipeptidylpeptidase-4-Hemmern), sollte eingeleitet werden. Für die jeweiligen Dosier- und Dosistitrationsempfehlungen sind die jeweiligen Fachinformationen, einschliesslich lokaler Leitlinien für die Diabetesbehandlung, heranzuziehen. Für Metformin wurde in der klinischen Phase-III-Studie die folgende Behandlungsempfehlung gegeben: Die Behandlung mit Metformin 500 mg einmal täglich eingeleitet werden. Je nach Verträglichkeit kann die Metformindosis auf 500 mg zweimal täglich erhöht werden, gefolgt von 500 mg zum Frühstück und 1000 mg zum Abendessen, bei Bedarf gefolgt von einer weiteren Erhöhung auf 1000 mg zweimal täglich (siehe « Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). 3Wie in der klinischen Phase-III-Studie empfohlen, kann Insulin für 1-2 Tage angewendet werden, bis die Hyperglykämie zurückgegangen ist. Dies ist jedoch bei der Mehrheit der Fälle einer durch Alpelisib induzierten Hyperglykämie möglicherweise nicht notwendig, da die Halbwertszeit von Alpelisib kurz ist und sich die Blutzuckerspiegel nach Abbruch der Behandlung mit Piqray schnell normalisieren dürften.
• +> 160 - 250 mg/dl oder > 8,9 - 13,9 mmol/l Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Leiten Sie oder intensivieren Sie die Behandlung mit oralen Antidiabetika ein3. Wenn der NG innerhalb von 21 Tagen trotz einer geeigneten Behandlung mit oralen Antidiabetika nicht auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, senken Sie die Piqray-Dosis um 1 Dosisstufe und befolgen Sie die spezifischen Empfehlungen für den NG-Wert.
• +> 250 - 500 mg/dl oder > 13,9 - 27,8 mmol/l Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray. Leiten Sie oder intensivieren Sie weiter die Behandlung mit oralen Antidiabetika ein3 und erwägen Sie die Gabe zusätzlicher Antidiabetika (wie Insulin3) für 1-2 Tage, bis die Hyperglykämie zurückgegangen ist, wie klinisch angezeigt. Verabreichen Sie eine intravenöse Hydratation und erwägen Sie eine geeignete Behandlung (z.B. Intervention bei Elektrolyt-/Ketoazidose-/hyperosmolaren Störungen). Wenn der NG innerhalb von 3 bis 5 Tagen bei entsprechender Behandlung mit Antidiabetika auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, setzen Sie Piqray auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort. Wenn der NG innerhalb von 3 bis 5 Tagen trotz entsprechender Behandlung mit Antidiabetika nicht auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, wird die Konsultation eines Facharztes für die Behandlung von Hyperglykämie empfohlen. Wenn der NG innerhalb von 21 Tagen trotz entsprechender Behandlung mit Antidiabetika3 auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, setzen Sie die Piqray-Behandlung dauerhaft ab.
• +> 500 mg/dl oder ≥27,8 mmol/l Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray. Leiten Sie eine geeignete Behandlung mit Antidiabetika3 ein (verabreichen Sie eine intravenöse Hydratation oder erhöhen Sie die Dosis der Antidiabetika und ziehen Sie eine geeignete Behandlung in Erwägung (z.B. Intervention bei Elektrolyt-/Ketoazidose-/hyperosmolaren Störungen). Überprüfen Sie die Werte innerhalb von 24 Stunden sowie wenn klinisch indiziert erneut. Ist der NG auf (≤500 mg/dl) oder (≤27,8 mmol/l) gesunken, folgen Sie den spezifischen Empfehlungen für den NG-Wert (< 500 mg/dl). Wenn der NG bei > 500 mg/dl oder (> 27,8 mmol/l) bestätigt wird, beenden Sie die Piqray-Behandlung dauerhaft.
• +1Für NG-Spiegel: Die Einstufung der Hyperglykämie erfolgt gemäss CTCAE Version 4.03. CTCAE= Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). 2 Eine Behandlung mit geeigneten Antidiabetika, wie Metformin, SGLT2-Inhibitoren oder Insulinsensibilisatoren (wie Thiazolidindionen oder Dipeptidylpeptidase-4-Hemmern), sollte eingeleitet werden. Für die jeweiligen Dosier- und Dosistitrationsempfehlungen sind die jeweiligen Fachinformationen, einschliesslich lokaler Leitlinien für die Diabetesbehandlung, heranzuziehen. Für Metformin wurde in der klinischen Phase-III-Studie die folgende Behandlungsempfehlung gegeben: Die Behandlung mit Metformin 500 mg einmal täglich eingeleitet werden. Je nach Verträglichkeit kann die Metformindosis auf 500 mg zweimal täglich erhöht werden, gefolgt von 500 mg zum Frühstück und 1000 mg zum Abendessen, bei Bedarf gefolgt von einer weiteren Erhöhung auf 1000 mg zweimal täglich (siehe « Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). 3 Wie in der klinischen Phase-III-Studie empfohlen, kann Insulin für 1-2 Tage angewendet werden, bis die Hyperglykämie zurückgegangen ist. Dies ist jedoch bei der Mehrheit der Fälle einer durch Alpelisib induzierten Hyperglykämie möglicherweise nicht notwendig, da die Halbwertszeit von Alpelisib kurz ist und sich die Blutzuckerspiegel nach Abbruch der Behandlung mit Piqray schnell normalisieren dürften.
• -Tabelle 3: Dosisanpassung und -management bei Hautausschlag1
• +Tabelle 3: Dosisanpassung und -management bei Hautausschlag
• -Grad 1 (<10% der Körperoberfläche (KOF) von aktiver Hauttoxizität betroffen) Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Leiten Sie eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden ein. Erwägen Sie, eine zusätzliche orale Behandlung mit Antihistaminika, um die Symptome zu behandeln.
• -Grad 2 (10 - 30% der KOF von aktiver Hauttoxizität betroffen) Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Leiten Sie oder intensivieren Sie die Behandlung mit topischen Kortikosteroiden mit oralen Antihistaminika ein. Erwägen Sie eine orale Kortikosteroidbehandlung mit niedriger Dosis.
• -Grad 3 (z. B.: schwerer Hautausschlag, der nicht auf die medizinische Behandlung anspricht). (>30% KOF von aktiver Hauttoxizität betroffen) Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray, bis der Hautausschlag auf ≤ Grad 1 zurückgegangen ist. Leiten Sie oder intensivieren Sie die Behandlung mit topischen/oralen Kortikosteroiden und Antihistaminika ein. Sobald der Hautausschlag auf ≤ Grad 1 zurückgegangen ist, setzen Sie die Behandlung mit Piqray mit der gleichen Dosis fort, wenn es sich um das erste Auftreten von Hautausschlag handelte, oder auf der nächst niedrigeren Dosisstufe, wenn es sich um ein erneutes Auftreten von Hautausschlag handelte.
• -
• +Grad 1 (< 10 % der Körperoberfläche (KOF) von aktiver Hauttoxizität betroffen) Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Leiten Sie eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden ein. Erwägen Sie, eine zusätzliche orale Behandlung mit Antihistaminika, um die Symptome zu behandeln. Wenn sich der Hautausschlag trotz Behandlung nicht innerhalb von 28 Tagen gebessert hat, soll zusätzlich eine Therapie mit einem niedrig dosierten systemischen Kortikosteroid eingeleitet werden.
• +Grad 2 (10 - 30 % der KOF von aktiver Hauttoxizität betroffen) Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Leiten Sie oder intensivieren Sie die Behandlung mit topischen Kortikosteroiden mit oralen Antihistaminika ein. Erwägen Sie eine systemische Kortikosteroidbehandlung mit niedriger Dosis. Wenn der Ausschlag innerhalb von 10 Tagen auf einen Grad ≤1 zurückgegangen ist, kann das systemische Kortikosteroid abgesetzt werden.
• +Grad 3 (z. B.: schwerer Hautausschlag, der nicht auf die medizinische Behandlung anspricht). (> 30 % KOF von aktiver Hauttoxizität betroffen) Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray, bis der Hautausschlag auf ≤ Grad 1 verbessert hat. Leiten Sie oder intensivieren Sie die Behandlung mit topischen/systemischen Kortikosteroiden und Antihistaminika ein. Sobald der Hautausschlag auf ≤ Grad 1 zurückgegangen ist, setzen Sie die Behandlung mit Piqray auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort.
• +Tabelle 4: Dosisanpassung und Behandlung bei Diarrhö
• +Grad1 Handlungsempfehlung
• +Grad 1 Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Leiten Sie eine geeignete medizinische Therapie und Überwachung entsprechend der klinischen Situation ein.
• +Grad 2 Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray. Leiten Sie eine geeignete medizinische Therapie und Überwachung entsprechend der klinischen Situation ein bzw. intensivieren Sie eine solche Therapie. Wenn eine Verbesserung auf einen Grad ≤1 eingetreten ist, setzen Sie die Behandlung mit Piqray mit der gleichen Dosisstufe fort. Wenn die Diarrhö erneut mit einem Grad ≥2 auftritt, unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray so lange, bis eine Verbesserung auf einen Grad ≤1 eingetreten ist, und setzen Sie dann die Behandlung mit Piqray mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fort.
• +Grad 32: Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray. Leiten Sie eine geeignete medizinische Therapie und Überwachung entsprechend der klinischen Situation ein bzw. intensivieren Sie eine solche Therapie. Wenn eine Verbesserung auf einen Grad ≤1 eingetreten ist, setzen Sie die Behandlung mit Piqray mit der nächst niedrigeren Dosisstufe fort.
• +Grad 42 Piqray dauerhaft absetzen.
• +1 Einstufung gemäss den CTCAE-Kriterien Version 5.0. 2 Die Patienten sollten zusätzlich nach dem vor Ort geltenden Behandlungsstandard betreut werden, u.a. durch Überwachung der Elektrolyte, Verabreichung von Antiemetika und von Arzneimitteln gegen die Diarrhö und/oder Flüssigkeitsersatz und Elektrolytzufuhr entsprechend der klinischen Indikation.
• +
• +
• -Tabelle 4: Dosisanpassung und -management beim Auftreten anderer Toxizitäten (ausser Hyperglykämie und Hautausschlag)1
• +Tabelle 5: Dosisanpassung und -management beim Auftreten anderer Toxizitäten (ausser Hyperglykämie und Hautausschlag und Diarrhö)1
• -Grad 1 oder 2 Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Einleitung einer geeigneten medizinischen Therapie und Überwachung, wie klinisch indiziert2,3.
• +Grad 1 oder 2 Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Einleitung einer geeigneten medizinischen Therapie und Überwachung, entsprechend der klinischen Situation3.
• -1Die Einstufung basiert auf den CTCAE-Kriterien Version 5.0 2 Bei Pankreatitis Grad 2 und 3 unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray, bis sich die Pankreatitis auf Grad ≤1 verbessert hat, und setzen Sie die Behandlung dann auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort. Nur eine Dosissenkung ist zulässig. Wenn die Toxizität erneut auftritt, beenden Sie die Piqray-Behandlung dauerhaft. 3 Bei Diarrhö vom Grad 2 unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray, bis sich die Diarrhö auf Grad ≤1 verbessert hat. Setzen Sie die Behandlung dann auf derselben Dosisstufe fort. Bei Diarrhö vom Grad 4 unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray, bis sich die Diarrhö auf Grad ≤1 verbessert hat. Setzen Sie die Behandlung dann auf der nächst niedrigen Dosisstufe fort.
• +1Die Einstufung basiert auf den CTCAE-Kriterien Version 5.0 2 Bei Pankreatitis Grad 2 und 3 unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray, bis sich die Pankreatitis auf Grad ≤1 verbessert hat, und setzen Sie die Behandlung dann auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort. Nur eine Dosissenkung ist zulässig. Wenn die Toxizität erneut auftritt, beenden Sie die Piqray-Behandlung dauerhaft. 3 Bei einer Erhöhung des Gesamtbilirubins auf Grad 2 ist die Therapie mit Piqray bis zur Besserung auf einen Grad ≤1 zu unterbrechen und dann mit der gleichen Dosis wieder aufzunehmen, falls die Besserung innerhalb von ≤14 Tagen eingetreten ist.
• -Die Piqray- Behandlung darf bei Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren Hautreaktionen nicht eingeleitet werden. Fälle schwerer Hautreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die mit Alpelisib behandelt wurden. In der klinischen Phase-III-Studie traten bei 1 (0,4%) bzw. 3 (1,1%) Patienten Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Erythema Multiforme (EM) auf. Die Piqray-Behandlung darf bei Patienten mit SJS, EM DRESS-Sydrom (Arneimitttelexantherm mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) oder toxischer epidermaler Nekrolyse nicht eingeleitet werden.
• -Über Fälle von DRESS-Syndrom (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) wurde nach der Marktwinführung berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Piqray- Behandlung darf bei Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren Hautreaktionen nicht eingeleitet werden. Fälle schwerer Hautreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die mit Alpelisib behandelt wurden. In der klinischen Phase-III-Studie traten bei 1 (0,4 %) bzw. 3 (1,1 %) Patienten Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Erythema Multiforme (EM) auf. Die Piqray-Behandlung darf bei Patienten mit SJS, EM, DRESS-Sydrom (Arneimitttelexantherm mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) oder toxischer epidermaler Nekrolyse nicht eingeleitet werden.
• +Über Fälle von DRESS-Syndrom wurde nach der Markteinführung berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die mit Piqray behandelt wurden, wurden schwere Hyperglykämien beobachtet, die in einigen Fällen mit einem hyperglykämischen hyperosmolaren non-ketotischen Syndrom (HHNKS) oder mit einer Ketoazidose einhergingen. Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung wurde über einige Fälle von Ketoazidose mit tödlichem Ausgang berichtet.
• +Vor Beginn der Behandlung mit Piqray sollten der Nüchternglukosewert (NG) und der HbA1c-Wert getestet sowie der Blutzuckerwert optimal eingestellt werden. Nach Beginn der Behandlung mit Piqray sollte der Nüchternglukosewert (NG oder Nüchternblutzucker) in den ersten 2 Wochen mindestens einmal pro Woche und danach mindestens einmal alle 4 Wochen und wie klinisch indiziert kontrolliert werden. Der HbA1c-Wert sollte alle 3 Monate wie klinisch indiziert kontrolliert werden.
• +Wenn bei dem Patienten nach Beginn der Behandlung mit Piqray eine Hyperglykämie auftritt, sollte die NG entsprechend der klinischen Indikation so lange mindestens zweimal wöchentlich kontrolliert werden, bis sie auf Werte ≤160 mg/dl gesunken ist. Während der Behandlung mit Antidiabetika muss in den ersten 8 Wochen weiterhin mindestens einmal pro Woche der NG und danach alle 2 Wochen und wie klinisch angezeigt kontrolliert werden.
• -Patienten mit Glukosewerte oberhalb von 7.7 mmol/l waren von der pivotalen Studie C2301 ausgeschlossen worden. In dieser klinischen Phase-III-Studie wurde bei 64,8% der mit Piqray behandelten Patienten eine Hyperglykämie festgestellt. Hyperglykämie Grad 2 (NBZ >160 - 250 mg/dl), 3 (NBZ >250 - 500 mg/dl) oder 4 (NBZ >500 mg/dl) wurden in einer klinischen Phase-III-Studie bei 15,8%, 33,1% bzw. 3,9% der Patienten festgestellt. Die Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie hingewiesen werden (z.B. übermässiger Durst, häufigeres Wasserlassen als üblich oder höhere Urinmengen als üblich, erhöhter Appetit bei gleichzeitiger Gewichtsabnahme).
• -In der klinischen Phase-III-Studie, basierend auf den NBZ- und HbA1c-Ausgangswerten, wurden 56% der Patienten als prädiabetisch (NBZ >100-126 mg/dl (5,6 bis 6,9 mmol/l) und/oder HbA1c 5,7 - 6,4%) und 4,2% der Patienten als diabetisch (NBZ ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) und/oder HbA1c ≥6,5%) betrachtet. Basierend auf der berichteten medizinischen Vorgeschichte gab es keine Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus. Von denjenigen Patienten mit prädiabetischem Ausgangswert trat bei 74,2% während der Behandlung mit Piqray eine Hyperglykämie auf (jeder Grad). Unter den Patienten mit Hyperglykämie Grad ≥2 (NBZ >160 - 250 mg/dl) betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Hyperglykämie Grad ≥2 (NBZ >160 - 250 mg/dl) 15 Tage (Bereich: 5 Tage bis 517 Tage) (basierend auf Laborbefunden). Die mediane Dauer einer Hyperglykämie vom Grad 2 (NBZ >160 - 250 mg/dl) oder höher (basierend auf Laborbefunden) betrug 10 Tage (95% KI: 8 bis 13 Tage).
• -In der klinischen Phase-III-Studie wurden von 187 Patienten mit Hyperglykämie unter den 284 Patienten unter Alpelisib 163 Patienten (87,2%) mit Antidiabetika behandelt und 142 dieser Patienten (75,9%) erhielten Metformin als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antidiabetika wie Thiazolidindione oder DPP-4 Inhibitoren . Die in der klinischen Phase-III-Studie empfohlene maximale Dosis von Metformin betrug 2000 mg pro Tag.
• -Bei Patienten mit einer Hyperglykämie von Grad 2 (NBZ >160 - 250 mg/dl) oder höher betrug die mediane Zeit vom erstmaligen Auftreten bis zur Verbesserung des ersten Ereignisses um mindestens eine Toxizitätsstufe (i.e. 1 Grad) 8 Tage (95% KI von 8 bis 10 Tagen). Bei allen Patienten mit erhöhten NBZ-Werten, die nach dem Abbruch der Behandlung mit Piqray die Fulvestrant-Behandlung fortsetzten, kehrten alle NBZ-Werte auf den Ausgangswert zurück (normal).
• +Patienten mit Glukosewerte oberhalb von 7.7 mmol/l waren von der pivotalen Studie C2301 ausgeschlossen worden. In dieser klinischen Phase-III-Studie wurde bei 64,8 % der mit Piqray behandelten Patienten eine Hyperglykämie festgestellt. Hyperglykämie Grad 2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl), 3 (NBZ > 250 - 500 mg/dl) oder 4 (NBZ > 500 mg/dl) wurden in einer klinischen Phase-III-Studie bei 15,8 %, 33,1 % bzw. 3,9 % der Patienten festgestellt. Die Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie hingewiesen werden (z.B. übermässiger Durst, häufigeres Wasserlassen als üblich oder höhere Urinmengen als üblich, erhöhter Appetit bei gleichzeitiger Gewichtsabnahme).
• +In der klinischen Phase-III-Studie, basierend auf den NBZ- und HbA1c-Ausgangswerten, wurden 56 % der Patienten als prädiabetisch (NBZ > 100-126 mg/dl (5,6 bis 6,9 mmol/l) und/oder HbA1c 5,7 - 6,4 %) und 4,2 % der Patienten als diabetisch (NBZ ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) und/oder HbA1c ≥6,5 %) betrachtet. Basierend auf der berichteten medizinischen Vorgeschichte gab es keine Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus. Von denjenigen Patienten mit prädiabetischem Ausgangswert trat bei 74,2 % während der Behandlung mit Piqray eine Hyperglykämie auf (jeder Grad). Unter den Patienten mit Hyperglykämie Grad ≥2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl) betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Hyperglykämie Grad ≥2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl) 15 Tage (Bereich: 5 Tage bis 517 Tage) (basierend auf Laborbefunden). Die mediane Dauer einer Hyperglykämie vom Grad 2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl) oder höher (basierend auf Laborbefunden) betrug 10 Tage (95 % KI: 8 bis 13 Tage).
• +In der klinischen Phase-III-Studie wurden von 187 Patienten mit Hyperglykämie unter den 284 Patienten unter Alpelisib 163 Patienten (87,2 %) mit Antidiabetika behandelt und 142 dieser Patienten (75,9 %) erhielten Metformin als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antidiabetika wie Thiazolidindione oder DPP-4 Inhibitoren . Die in der klinischen Phase-III-Studie empfohlene maximale Dosis von Metformin betrug 2000 mg pro Tag.
• +Bei Patienten mit einer Hyperglykämie von Grad 2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl) oder höher betrug die mediane Zeit vom erstmaligen Auftreten bis zur Verbesserung des ersten Ereignisses um mindestens eine Toxizitätsstufe (i.e. 1 Grad) 8 Tage (95 % KI von 8 bis 10 Tagen). Bei allen Patienten mit erhöhten NBZ-Werten, die nach dem Abbruch der Behandlung mit Piqray die Fulvestrant-Behandlung fortsetzten, kehrten alle NBZ-Werte auf den Ausgangswert zurück (normal).
• -Die Elimination von Alpelisib erfolgt hauptsächlich durch nichthepatische Hydrolyse (45%), die durch mehrere Enzyme (Esterasen, Amidasen, Cholinesterase) vermittelt wird, sowie über die Exkretion durch hepatobiliären Export und Darmsekretion (40%). Der Gesamtbeitrag von CYP3A4 und Glucuronidierung zum Gesamtstoffwechsel und zur Clearance von Alpelisib war beim Menschen nachweislich gering (≤15%).
• +Die Elimination von Alpelisib erfolgt hauptsächlich durch nichthepatische Hydrolyse (45 %), die durch mehrere Enzyme (Esterasen, Amidasen, Cholinesterase) vermittelt wird, sowie über die Exkretion durch hepatobiliären Export und Darmsekretion (40 %). Der Gesamtbeitrag von CYP3A4 und Glucuronidierung zum Gesamtstoffwechsel und zur Clearance von Alpelisib war beim Menschen nachweislich gering (≤15 %).
• +SOLAR-1 Sicherheitsinformationen:
• +
• -Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Piqray plus Fulvestrant betrug 8,2 Monate, wobei 59,2% der Patienten >6 Monate lang exponiert waren.
• -Eine Verringerung der Piqray-Dosis aufgrund unerwünschter Ereignisse (UE), unabhängig von der Kausalität, erfolgte bei 57,7% der Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, und bei 4,5% der Patienten, die Placebo plus Fulvestrant erhielten. Ein dauerhaftes Absetzen von Piqray und/oder Fulvestrant aufgrund von unerwünschten Ereignissen wurde bei 25% der Patienten berichtet, verglichen mit 4,5% bei Placebo und/oder Fulvestrant. Die häufigsten UE, die zum Abbruch der Behandlung mit Piqray und/oder Fulvestrant führten, waren Hyperglykämie (6,3%), Ausschlag (3.2%), Diarrhö (2,8%) und Ermüdung (2.1%).
• -Unabhängig vom Kausalzusammenhang wurden 7 Todesfälle (2,5%) bei der Behandlung mit Piqray plus Fulvestrant, gegenüber 12 Todesfälle (4,2%) bei der Behandlung mit Placebo plus Fulvestrant berichtet. Bei mit Piqray plus Fulvestrant behandelten Patienten war das Fortschreiten der Erkrankung (5 Patienten, 1,8%) die häufigste Todesursache; sonstige Todesursachen waren jeweils einmal Herz- und Atemstillstand und zweiter Primärtumor. Keine dieser Todesursachen wurde als mit der Behandlung mit Piqray zusammenhängend betrachtet.
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) bei Piqray plus Fulvestrant behandelten Patienten (mit einer Häufigkeit von > 20% und häufiger bei Piqray plus Fulvestrant als bei Placebo plus Fulvestrant) waren Hyperglykämie, Diarrhö, Ausschlag, Übelkeit, Ermüdung und Asthenie, verminderter Appetit, Stomatitis, Erbrechen und Gewichtsverlust.
• -Die häufigsten UAW Grad 3/4 (mit einer Häufigkeit von > 2% im Behandlungsarm mit Piqray plus Fulvestrant und häufiger als bei Placebo plus Fulvestrant) waren Hyperglykämie, Ausschlag und makulo-papulöser Ausschlag, Ermüdung, Diarrhö, Lipase erhöht, Bluthochdruck, Hypokaliämie, Anämie, erniedrigtes Gewicht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Lymphopenie, Übelkeit, Stomatitis, Alaninaminotransferase erhöht und Schleimhautentzündung.
• +Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Piqray plus Fulvestrant betrug 8,2 Monate, wobei 59,2 % der Patienten > 6 Monate lang exponiert waren.
• +Eine Verringerung der Piqray-Dosis aufgrund unerwünschter Ereignisse (UE), unabhängig von der Kausalität, erfolgte bei 57,7 % der Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, und bei 4,5 % der Patienten, die Placebo plus Fulvestrant erhielten. Ein dauerhaftes Absetzen aufgrund von unerwünschten Ereignissen wurde bei 25 % der Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, berichtet, 4,5 % der Patienten, die Placebo und/oder Fulvestrant erhielten. Die häufigsten UE, die zum Abbruch der Behandlung mit Piqray und/oder Fulvestrant führten, waren Hyperglykämie (6,3 %), Ausschlag (3.2 %), Diarrhö (2,8 %) und Ermüdung (2.1 %).
• +Unabhängig vom Kausalzusammenhang wurden 7 Todesfälle (2,5 %) bei der Behandlung mit Piqray plus Fulvestrant, gegenüber 12 Todesfälle (4,2 %) bei der Behandlung mit Placebo plus Fulvestrant berichtet. Bei mit Piqray plus Fulvestrant behandelten Patienten war das Fortschreiten der Erkrankung (5 Patienten, 1,8 %) die häufigste Todesursache; sonstige Todesursachen waren jeweils einmal Herz- und Atemstillstand und zweiter Primärtumor. Keine dieser Todesursachen wurde als mit der Behandlung mit Piqray zusammenhängend betrachtet.
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) bei Piqray plus Fulvestrant behandelten Patienten (mit einer Häufigkeit von > 20 % und häufiger bei Piqray plus Fulvestrant als bei Placebo plus Fulvestrant) waren Hyperglykämie, Diarrhö, Ausschlag, Übelkeit, Ermüdung und Asthenie, verminderter Appetit, Stomatitis, Erbrechen und Gewichtsverlust.
• +Die häufigsten UAW Grad 3/4 (mit einer Häufigkeit von > 2 % im Behandlungsarm mit Piqray plus Fulvestrant und häufiger als bei Placebo plus Fulvestrant) waren Hyperglykämie, Ausschlag und makulo-papulöser Ausschlag, Ermüdung, Diarrhö, Lipase erhöht, Bluthochdruck, Hypokaliämie, Anämie, erniedrigtes Gewicht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Lymphopenie, Übelkeit, Stomatitis, Alaninaminotransferase erhöht und Schleimhautentzündung.
• -UAW aus der klinischen Phase-III-Studie sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die UAW absteigend nach dem Schweregrad aufgeführt. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede UAW auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000).
• +UAW aus der klinischen Phase-III-Studie sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die UAW absteigend nach dem Schweregrad aufgeführt. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede UAW auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Sehr häufig: Anämie (10%; Grad 3-4: 4%)
• -Häufig: Lymphopenie, Thrombozytopenie
• +Sehr häufig: Anämie (10%; Grad 3-4: 4%).
• +Häufig: Lymphopenie, Thrombozytopenie.
• -Häufig: Verschwommenes Sehen, Augentrockenheit
• +Häufig: Verschwommenes Sehen, Augentrockenheit.
• -Sehr häufig: Diarrhö (58%; Grad 3-4: 7%), Übelkeit (45%; Grad 3-4: 3%), Stomatitis (beinhaltet auch aphthöses Ulkus und Mundulzeration) (30%; Grad 3-4: 3%), Erbrechen (27%; Grad 3-4: 1%), Abdominalschmerz (17%; Grad 3-4: 1%), Dyspepsie (11%; Grad 3-4: 0%)
• -Häufig: Zahnschmerzen, Gingivitis, Cheilitis, Zahnfleischschmerz, Lipase erhöht*
• -Gelegentlich: Pankreatitis
• +Sehr häufig: Diarrhö (58%; Grad 3-4: 7%), Übelkeit (45%; Grad 3-4: 3%), Stomatitis (beinhaltet auch aphthöses Ulkus und Mundulzeration) (30%; Grad 3-4: 3%), Erbrechen (27%; Grad 3-4: 1%), Abdominalschmerz (17%; Grad 3-4: 1%), Dyspepsie (11%; Grad 3-4: 0%).
• +Häufig: Zahnschmerzen, Gingivitis, Cheilitis, Zahnfleischschmerz, Lipase erhöht*.
• +Gelegentlich: Pankreatitis.
• -Häufig: Gamma-Glutamyltransferase erhöht*, Alaninaminotransferase erhöht*
• +Häufig: Gamma-Glutamyltransferase erhöht*, Alaninaminotransferase erhöht*.
• -Sehr häufig: Ermüdung (42%; Grad 3-4: 5%), Schleimhautentzündung (19%; Grad 3-4: 2%), Peripheres Ödem (15%; Grad 3-4: 0%), Fieber (14%; Grad 3-4: 1%), Trockene Schleimhaut (12%; Grad 3-4: <1%)
• -Häufig: Ödem (beinhaltet auch Gesichtsödem)
• +Sehr häufig: Ermüdung (42%; Grad 3-4: 5%), Schleimhautentzündung (19%; Grad 3-4: 2%), Peripheres Ödem (15%; Grad 3-4: 0%), Fieber (14%; Grad 3-4: 1%), Trockene Schleimhaut (12%; Grad 3-4: <1%).
• +Häufig: Ödem (beinhaltet auch Gesichtsödem).
• -Häufig: Überempfindlichkeit (beinhaltet auch allergische Dermatitis, anaphylaktische Reaktionen und anaphylaktischer Schock))
• +Häufig: Überempfindlichkeit (beinhaltet auch allergische Dermatitis, anaphylaktische Reaktionen und anaphylaktischer Schock).
• -Sehr häufig: Harnwegsinfektionen (beinhaltet auch einen einzigen Fall von Urosepsis) (10%; Grad 3-4: 1%)
• +Sehr häufig: Harnwegsinfektionen (beinhaltet auch einen einzigen Fall von Urosepsis) (10%; Grad 3-4: 1%).
• -Sehr häufig: Hyperglykämie (65%; Grad 3-4: 37%), Appetit vermindert (36%; Grad 3-4: 1%), Gewicht erniedrigt (27%; Grad 3-4: 4%)
• -Häufig: Hypokaliämie, Hypokalzämie, Dehydratation, Glykosyliertes Hämoglobin erhöht
• -Gelegentlich: Ketoazidose (beinhaltet auch diabetische Ketoazidose)
• +Sehr häufig: Hyperglykämie (65%; Grad 3-4: 37%), Appetit vermindert (36%; Grad 3-4: 1%), Gewicht erniedrigt (27%; Grad 3-4: 4%).
• +Häufig: Hypokaliämie, Hypokalzämie, Dehydratation, Glykosyliertes Hämoglobin erhöht.
• +Gelegentlich: Ketoazidose (beinhaltet auch diabetische Ketoazidose, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Häufig: Muskelspasmen, Myalgie, Osteonekrose des Kiefers
• +Häufig: Muskelspasmen, Myalgie, Osteonekrose des Kiefers.
• -Sehr häufig: Kopfschmerz (18%; Grad 3-4: 1%), Geschmacksstörung (beinhaltet auch Ageusie, Hypogeusia) (18%; Grad 3-4: <1%)
• +Sehr häufig: Kopfschmerz (18%; Grad 3-4: 1%), Geschmacksstörung (beinhaltet auch Ageusie, Hypogeusia) (18%; Grad 3-4: <1%).
• -Häufig: Schlaflosigkeit
• +Häufig: Schlaflosigkeit.
• -Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (10%; Grad 3-4: 2%)
• -Häufig: Akute Nierenschädigung
• +Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (10%; Grad 3-4: 2%).
• +Häufig: Akute Nierenschädigung.
• -Häufig: Pneumonitis (beinhaltet auch interstitielle Lungenerkrankung)
• +Häufig: Pneumonitis (beinhaltet auch interstitielle Lungenerkrankung).
• -Sehr häufig: Ausschlag (52%; Grad 3-4: 20%), Alopezie (20%; Grad 3-4: 0%), Pruritus (18%; Grad 3-4: 1%), Trockene Haut (18%; Grad 3-4: <1%)
• -Häufig: Erythem (beinhaltet generalisiertes Erythem), Dermatitis (beinhaltet auch akneiforme Dermatitis), Palmar-plantares Erythrodysäthesiesyndrom, Erythema multiforme
• -Gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndrom
• +Sehr häufig: Ausschlag (52%; Grad 3-4: 20%), Alopezie (20%; Grad 3-4: 0%), Pruritus (18%; Grad 3-4: 1%), Trockene Haut (18%; Grad 3-4: <1%).
• +Häufig: Erythem (beinhaltet generalisiertes Erythem), Dermatitis (beinhaltet auch akneiforme Dermatitis), Palmar-plantares Erythrodysäthesiesyndrom, Erythema multiforme.
• +Gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndrom.
• -Häufig: Hypertonie, Lymphödem
• +Häufig: Hypertonie, Lymphödem.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Nicht bekannt: Hyperglykämisches hyperosmolares non-ketotisches Syndrom (HHNKS).
• -Unbekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Smptomen (DRESS)
• +Nicht bekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Smptomen (DRESS).
• -In der klinischen Phase-III-Studie wurde bei 184 (64,8%) der Patienten Hyperglykämie (NBZ >160 mg/dl) festgestellt. Bei 166 (88,8%) der 187 Patienten ging die Hyperglykämie auf ≤ Grad 1 (NBZ <160 mg/dl) zurück. Eine Unterbrechungen der Behandlung und Dosisanpassungen aufgrund von Hyperglykämie wurden bei 26,8% bzw. 28,9% der Patienten in der Behandlungsgruppe berichtet, die Piqray plus Fulvestrant erhielt. Hyperglykämien, die zum Absetzen von Piqray und/oder Fulvestrant führten, wurde bei 19 (6,7%) Patienten berichtet.
• +In der klinischen Phase-III-Studie wurde bei 184 (64,8 %) der Patienten Hyperglykämie (NBZ > 160 mg/dl) festgestellt. Bei 166 (88,8 %) der 187 Patienten ging die Hyperglykämie auf ≤ Grad 1 (NBZ < 160 mg/dl) zurück. Eine Unterbrechungen der Behandlung und Dosisanpassungen aufgrund von Hyperglykämie wurden bei 26,8 % bzw. 28,9 % der Patienten in der Behandlungsgruppe berichtet, die Piqray plus Fulvestrant erhielt. Hyperglykämien, die zum Absetzen von Piqray und/oder Fulvestrant führten, wurde bei 19 (6,7 %) Patienten berichtet.
• -In der klinischen Phase-III-Studie wurde Hautausschlag (beinhaltet auch Fälle von makulo-papulösem Hautausschlag, makulösem Hautausschlag, generalisiertem Hautausschlag, papulösem Hautausschlag, Hautausschlag mit Juckreiz, Dermatitis und akneiformer Dermatitis) bei 153 (53,9%) Patienten berichtet. Der Hautausschlag kann in einigen Fällen von Juckreiz und trockener Haut begleitet werden. Der Hautausschlag war überwiegend leicht oder mittelschwer (Grad 1 oder 2) und sprach auf Therapie an. Ausschläge von max. Grad 2 und 3 wurden jeweils bei 13,7% bzw. 20,1% der Patienten berichtet. Ausschläge Grad 4 wurden nicht berichtet. Unter den Patienten mit Hautausschlag Grad 2 oder 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten des Hautausschlags Grad 2 oder 3 12 Tage (Bereich: 2 bis 220 Tage). Unterbrechungen der Behandlung und Dosisanpassungen aufgrund von Hautausschlag wurden bei 21,8% bzw. 9,2% der Patienten in der Behandlungsgruppe berichtet, die Piqray plus Fulvestrant erhielt.
• -Eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden sollte bei den ersten Anzeichen von Hautausschlag eingeleitet werden und eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden sollte bei mittelschweren bis schweren Hautausschlägen erwogen werden. Darüber hinaus werden Antihistaminika empfohlen, um Symptome des Hautausschlags zu behandeln. In der Phase-III-Studie wurde bei 73,9% (113/153) der Patienten, bei denen ein Hautausschlag auftrat, über die Anwedung von mindestens einem topischem Kortikosteroid berichtet und bei 67,3% (103/153) der Patienten über die Anwendung von mindestens einem oralen Antihistaminikum. Systemische Kortikosteroide wurden bei 23% (66/284) der Patienten zur Behandlung von Ausschlägen verabreicht. Von den Patienten, die systemische Kortikosteroide erhielten, erhielten 55% (36/66) orale Kortikosteroide zur Behandlung von Hautausschlag. Bei der Mehrheit der Patienten, 141 von 153 Patienten (92%), klang mindestens eine Hautausschlag-Episode ab. Bei 12 Patienten (4,2%) wurde die Behandlung mit Piqray und/oder Fulvestrant aufgrund von Hautausschlag abgesetzt.
• -Eine Untergruppe von 86 Patienten erhielt bereits vor Auftreten des Hautausschlags eine Behandlung gegen Hautausschlag, einschliesslich Antihistaminika. Bei diesen Patienten wurde das Auftreten von Hautausschlag seltener berichtet als in der Gesamtstudienpopulation, für Hautausschlag aller Schweregrade (26,7% vs. 53,9%), Hautausschlag Grad 3 (11,6% vs. 20,1%) und Hautausschlag, der zu einem endgültigen Absetzen von Piqray führte (3,5% vs. 4,2%). Dementsprechend können Antihistaminika prophylaktisch zum Zeitpunkt des Beginns der Behandlung mit Piqray eingeleitet werden. Je nach Schwere des Hautausschlags kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisanpassung und -management bei Hautausschlag beschrieben ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +In der klinischen Phase-III-Studie wurde Hautausschlag (beinhaltet auch Fälle von makulo-papulösem Hautausschlag, makulösem Hautausschlag, generalisiertem Hautausschlag, papulösem Hautausschlag, Hautausschlag mit Juckreiz, Dermatitis und akneiformer Dermatitis) bei 153 (53,9 %) Patienten berichtet. Der Hautausschlag kann in einigen Fällen von Juckreiz und trockener Haut begleitet werden. Der Hautausschlag war überwiegend leicht oder mittelschwer (Grad 1 oder 2) und sprach auf Therapie an. Ausschläge von max. Grad 2 und 3 wurden jeweils bei 13,7 % bzw. 20,1 % der Patienten berichtet. Ausschläge Grad 4 wurden nicht berichtet. Unter den Patienten mit Hautausschlag Grad 2 oder 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten des Hautausschlags Grad 2 oder 3 12 Tage (Bereich: 2 bis 220 Tage). Unterbrechungen der Behandlung und Dosisanpassungen aufgrund von Hautausschlag wurden bei 21,8 % bzw. 9,2 % der Patienten in der Behandlungsgruppe berichtet, die Piqray plus Fulvestrant erhielt.
• +Eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden sollte bei den ersten Anzeichen von Hautausschlag eingeleitet werden und eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden sollte bei mittelschweren bis schweren Hautausschlägen erwogen werden. Darüber hinaus werden Antihistaminika empfohlen, um Symptome des Hautausschlags zu behandeln. In der Phase-III-Studie wurde bei 73,9 % (113/153) der Patienten, bei denen ein Hautausschlag auftrat, über die Anwedung von mindestens einem topischem Kortikosteroid berichtet und bei 67,3 % (103/153) der Patienten über die Anwendung von mindestens einem oralen Antihistaminikum. Systemische Kortikosteroide wurden bei 23 % (66/284) der Patienten zur Behandlung von Ausschlägen verabreicht. Von den Patienten, die systemische Kortikosteroide erhielten, erhielten 55 % (36/66) orale Kortikosteroide zur Behandlung von Hautausschlag. Bei der Mehrheit der Patienten, 141 von 153 Patienten (92 %), klang mindestens eine Hautausschlag-Episode ab. Bei 12 Patienten (4,2 %) wurde die Behandlung mit Piqray und/oder Fulvestrant aufgrund von Hautausschlag abgesetzt.
• +Eine Untergruppe von 86 Patienten erhielt bereits vor Auftreten des Hautausschlags eine Behandlung gegen Hautausschlag, einschliesslich Antihistaminika. Bei diesen Patienten wurde das Auftreten von Hautausschlag seltener berichtet als in der Gesamtstudienpopulation, für Hautausschlag aller Schweregrade (26,7 % vs. 53,9 %), Hautausschlag Grad 3 (11,6 % vs. 20,1 %) und Hautausschlag, der zu einem endgültigen Absetzen von Piqray führte (3,5 % vs. 4,2 %). Dementsprechend können Antihistaminika prophylaktisch zum Zeitpunkt des Beginns der Behandlung mit Piqray eingeleitet werden. Je nach Schwere des Hautausschlags kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisanpassung und -management bei Hautausschlag beschrieben ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In der Phase-III-Studie wurden Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») bei 57,7%, 44,7% bzw. 27,1% der Patienten berichtet und führten bei 8 (2,8%), 5 (1,8%) bzw. 3 (1,1%) der Patienten zum Absetzen von Piqray und/oder Fulvestrant.
• -Diarrhö, die maximal Grad 2 und 3 erreichte, wurden bei 18,3% bzw. 6,7% der Patienten berichtet. In der klinischen Phase-III-Studie wurden keine Fälle von Diarrhö Grad 4 berichtet. Unter den Patienten mit Diarrhö Grad ≥2 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der Diarrhö Grad ≥2 46 Tage (Bereich: 1 bis 442 Tage).
• -Schwere Diarrhö und klinische Folgen wie Dehydratation und akute Nierenschädigung wurden während der Behandlung mit Piqray berichtet und sind durch geeignete Behandlungsmassnahmen vollständig abgeklungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten wie klinisch indiziert nach dem lokalen Behandlungsstandard behandelt werden, einschliesslich der Elektrolytüberwachung, der Verabreichung von Antiemetika und Arzneimitteln zur Behandlung von Diarrhö und/oder Flüssigkeitsersatz und Elektrolytzufuhr. In der klinischen Phase-III-Studie wurden Antiemetika (z.B. Ondansetron) und Arzneimittel zur Behandlung von Diarrhö (z.B. Loperamid) bei 27/149 (18,1%) und 104/164 (63,4%) der Patienten zur Behandlung der Symptome eingesetzt.
• +In der Phase-III-Studie wurden Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») bei 57,7 %, 44,7 % bzw. 27,1 % der Patienten berichtet und führten bei 8 (2,8 %), 5 (1,8 %) bzw. 3 (1,1 %) der Patienten zum Absetzen von Piqray und/oder Fulvestrant.
• +Diarrhö, die maximal Grad 2 und 3 erreichte, wurden bei 18,3 % bzw. 6,7 % der Patienten berichtet. In der klinischen Phase-III-Studie wurden keine Fälle von Diarrhö Grad 4 berichtet. Unter den Patienten mit Diarrhö Grad ≥2 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der Diarrhö Grad ≥2 46 Tage (Bereich: 1 bis 442 Tage).
• +Schwere Diarrhö und klinische Folgen wie Dehydratation und akute Nierenschädigung wurden während der Behandlung mit Piqray berichtet und sind durch geeignete Behandlungsmassnahmen vollständig abgeklungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten wie klinisch indiziert nach dem lokalen Behandlungsstandard behandelt werden, einschliesslich der Elektrolytüberwachung, der Verabreichung von Antiemetika und Arzneimitteln zur Behandlung von Diarrhö und/oder Flüssigkeitsersatz und Elektrolytzufuhr. In der klinischen Phase-III-Studie wurden Antiemetika (z.B. Ondansetron) und Arzneimittel zur Behandlung von Diarrhö (z.B. Loperamid) bei 27/149 (18,1 %) und 104/164 (63,4 %) der Patienten zur Behandlung der Symptome eingesetzt.
• -In der klinischen Phase-III-Studie wurde ONJ bei 4,2% der Patienten (12/284) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt, im Vergleich zu 1,4% der Patienten (4/287) in der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt, berichtet. Alle Patienten, bei denen eine ONJ auftrat, hatten auch früher oder begleitend Bisphosphonate (z.B. Zoledronsäure) erhalten. Daher kann bei Patienten, die Piqray und Bisphosphonate erhalten, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von ONJ nicht ausgeschlossen werden.
• +In der klinischen Phase-III-Studie wurde ONJ bei 4,2 % der Patienten (12/284) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt, im Vergleich zu 1,4 % der Patienten (4/287) in der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt, berichtet. Alle Patienten, bei denen eine ONJ auftrat, hatten auch früher oder begleitend Bisphosphonate (z.B. Zoledronsäure) oder RANK-Ligand Inhibitoren (z.B. Denosumab) erhalten. Daher kann bei Patienten, die Piqray und Bisphosphonate oder RANK-Ligand Inhibitoren erhalten, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von ONJ nicht ausgeschlossen werden.
• -Der Anteil Patienten die mit Alpelisib plus Fulvestrant in der klinische Phase III Studie behandelt wurden und bei denen Abweichungen der Blut-Laborwerte auftraten (dessen Häufigkeit >5% höher bei Piqray plus Fulvestrant als bei Placebo plus Fulvestrant waren), war wie folgt: 79% für Glukose erhöht, 67% für Kreatinin erhöht, 52% für Gamma-Glutamyltransferase erhöht, 52% für Lymphozytenzahl erniedrigt, 44% für Alaninaminotransferase erhöht, 42% für Hämoglobin erniedrigt, 42% für Lipase erhöht, 27% für korrigiertes Kalzium erniedrigt, 26% für Glukose erniedrigt, 21% für aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, 14% für Kalium erniedrigt, 14% für Thrombozytenzahl vermindert, 14% für Albumin erniedrigt and 11% für Magnesium erniedrigt.
• +Der Anteil Patienten die mit Alpelisib plus Fulvestrant in der klinische Phase III Studie behandelt wurden und bei denen Abweichungen der Blut-Laborwerte auftraten (dessen Häufigkeit > 5 % höher bei Piqray plus Fulvestrant als bei Placebo plus Fulvestrant waren), war wie folgt: 79 % für Glukose erhöht, 67 % für Kreatinin erhöht, 52 % für Gamma-Glutamyltransferase erhöht, 52 % für Lymphozytenzahl erniedrigt, 44 % für Alaninaminotransferase erhöht, 42 % für Hämoglobin erniedrigt, 42 % für Lipase erhöht, 27 % für korrigiertes Kalzium erniedrigt, 26 % für Glukose erniedrigt, 21 % für aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, 14 % für Kalium erniedrigt, 14 % für Thrombozytenzahl vermindert, 14 % für Albumin erniedrigt and 11 % für Magnesium erniedrigt.
• -ATC-Code: L01EM03
• +ATC-Code
• +L01EM03
• -In der Phase-III-Studie wiesen 2 Patienten, die mit Piqray plus Fulvestrant behandelt wurden, neue QTcF-Werte >500ms als einzelne, isolierte Ereignisse im Zusammenhang mit einer potentiellen oder dokumentierten Herzerkrankung auf; sie waren weder mit Arrhythmien noch mit kardiologischen Folgeerkrankungen assoziiert. In dieser Studie blieben die Zunahmen der mittleren QTcF-Werte innerhalb von 10 msec und das dazugehörige Konfidenzintervall blieb unterhalb von 20 msec. Patienten mit kardialen Erkrankungen und EKG-Anomalien waren allerdings von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen worden.
• +In der Phase-III-Studie wiesen 2 Patienten, die mit Piqray plus Fulvestrant behandelt wurden, neue QTcF-Werte > 500 ms als einzelne, isolierte Ereignisse im Zusammenhang mit einer potentiellen oder dokumentierten Herzerkrankung auf; sie waren weder mit Arrhythmien noch mit kardiologischen Folgeerkrankungen assoziiert. In dieser Studie blieben die Zunahmen der mittleren QTcF-Werte innerhalb von 10 msec und das dazugehörige Konfidenzintervall blieb unterhalb von 20 msec. Patienten mit kardialen Erkrankungen und EKG-Anomalien waren allerdings von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen worden.
• -In der Phase-III-Studie wurden 169 Patienten randomisiert und der Behandlung mit Piqray in Kombination mit Fulvestrant zugewiesen und 172 Patienten wurden randomisiert und der Behandlung mit Placebo in Kombination mit Fulvestrant zugewiesen. Innerhalb dieser Kohorte hatten 170 (49,9%) Patienten Leber-/Lungenmetastasen. Nur 20 (5,9%) Patienten hatten eine vorherige Behandlung mit (einem) CDK4/6-Inhibitor(en) erhalten.
• -97,7% der Patienten hatten eine vorherige Hormontherapie erhalten und 47,8% der Patienten hatten bereits eine metastasierte Erkrankung und 51,9% hatten zuletzt eine adjuvante Therapie erhalten. Insgesamt galten 85,6% der Patienten als endokrin resistent; eine primäre endokrine Resistenz wurde bei 13,2% und eine sekundäre endokrine Resistenz bei 72,4% der Patienten beobachtet.
• -Die Ddemographischen Merkmale und die Merkmale der Erkrankung bei Studienbeginn, der ECOG-Leistungsstatus, die Tumorlast und die vorherige antineoplastische Therapie zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen.
• +In der Phase-III-Studie wurden 169 Patienten randomisiert und der Behandlung mit Piqray in Kombination mit Fulvestrant zugewiesen und 172 Patienten wurden randomisiert und der Behandlung mit Placebo in Kombination mit Fulvestrant zugewiesen. Innerhalb dieser Kohorte hatten 170 (49,9 %) Patienten Leber-/Lungenmetastasen. Nur 20 (5,9 %) Patienten hatten eine vorherige Behandlung mit (einem) CDK4/6-Inhibitor(en) erhalten.
• +97,7 % der Patienten hatten eine vorherige Hormontherapie erhalten und 47,8 % der Patienten hatten bereits eine metastasierte Erkrankung und 51,9 % hatten zuletzt eine adjuvante Therapie erhalten. Insgesamt galten 85,6 % der Patienten als endokrin resistent; eine primäre endokrine Resistenz wurde bei 13,2 % und eine sekundäre endokrine Resistenz bei 72,4 % der Patienten beobachtet.
• +Die Ddemographischen Merkmale und die Merkmale der Erkrankung bei Studienbeginn, der ECOG-Leistungsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group), die Tumorlast und die vorherige antineoplastische Therapie zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen.
• -Studienteilnehmer hatten ein Durchschnittsalter von 63 Jahren (Bereich 25 bis 92). 44,9% der Patienten waren 65 Jahre oder älter und <85 Jahre alt. Die Studienteilnehmer waren Weisse (66,3%), Asiaten (21,7%), Schwarze oder Afroamerikaner (1,2%).
• +Studienteilnehmer hatten ein Durchschnittsalter von 63 Jahren (Bereich 25 bis 92). 44,9 % der Patienten waren 65 Jahre oder älter und < 85 Jahre alt. Die Studienteilnehmer waren Weisse (66,3 %), Asiaten (21,7 %), Schwarze oder Afroamerikaner (1,2 %).
• -Die Wirksamkeitsergebnisse zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung der PFS bei Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, verglichen mit Patienten, die Placebo plus Fulvestrant erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,65 mit 95% KI: 0,50; 0,85, einseitig stratifizierter Log-Rank-Test p = 0,00065), mit einer geschätzten Risikoreduktion von 35% im Hinblick auf Krankheitsprogression oder Tod. Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• -Die primären PFS-Ergebnisse wurden durch konsistente Ergebnisse aus einer Bewertung durch das verblindete unabhängige Bewertungsgremium (Blinded Independent Review Committee, BIRC) gestützt, die eine zufällig ausgewählte Untergruppe von 50% der randomisierten Patienten umfasste (HR: 0,48 mit 95% KI: [0,32; 0,71]). Siehe Tabelle 5 für weitere Informationen.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung der PFS bei Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, verglichen mit Patienten, die Placebo plus Fulvestrant erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,65 mit 95 % KI: 0,50; 0,85, einseitig stratifizierter Log-Rank-Test p = 0,00065), mit einer geschätzten Risikoreduktion von 35 % im Hinblick auf Krankheitsprogression oder Tod. Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• +Die primären PFS-Ergebnisse wurden durch konsistente Ergebnisse aus einer Bewertung durch das verblindete unabhängige Bewertungsgremium (Blinded Independent Review Committee, BIRC) gestützt, die eine zufällig ausgewählte Untergruppe von 50 % der randomisierten Patienten umfasste (HR: 0,48 mit 95 % KI: [0,32; 0,71]). Siehe Tabelle 5 für weitere Informationen.
• -Zum Zeitpunkt der abschliessenden PFS-Analyse war die Daten zum Gesamtüberleben mit 92 von 178 Todesfällen für die abschliessende Analyse nicht ausgereift, was einem Informationsanteil von 51,7% entspricht.
• -Die Behandlung mit der Kombination von Piqray plus Fulvestrant war im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant mit Verbesserungen der ORR verbunden. Die ORR betrug 26,6% (95% KI: 20,1; 34,0) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt, und 12,8% (95% KI: 8,2;18,7) bei der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt. Siehe Tabelle 6 für weiter Informationen.
• -Für Patienten mit einer messbaren Erkrankung zu Studienbeginn betrug die ORR 35,7% (95% KI: 27,4; 44,7) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt, und 16,2% (95% KI: 10,4; 23,5) in der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt.
• -Tabelle 5: C2301- Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse basierend auf den RECIST-Kriterien (Kohorte mit PIK3CA-Mutation)
• +Zum Zeitpunkt der abschliessenden PFS-Analyse waren die Daten zum Gesamtüberleben (OS) mit 92 von 178 Todesfällen für die abschliessende Analyse nicht ausgereift, was einem Informationsanteil von 51,7 % entspricht.
• +Die Behandlung mit der Kombination von Piqray plus Fulvestrant war im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant mit Verbesserungen der ORR verbunden. Die ORR betrug 26,6 % (95 % KI: 20,1; 34,0) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt, und 12,8 % (95 % KI: 8,2;18,7) bei der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt. Siehe Tabelle 7 für weitere Informationen.
• +Für Patienten mit einer messbaren Erkrankung zu Studienbeginn betrug die ORR 35,7 % (95 % KI: 27,4; 44,7) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt, und 16,2 % (95 % KI: 10,4; 23,5) in der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt.
• +Tabelle 6: C2301- Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse basierend auf den RECIST-Kriterien (Kohorte mit PIK3CA-Mutation)
• -Mediane progressionsfreie Überlebensrate (PFSa) (Monate, 95% KI)
• +Mediane progressionsfreie Überlebensrate (PFSa) (Monate, 95 % KI)
• +KI=Konfidenzintervall; N=Anzahl der Patienten; N/A = entfällt a Der p-Wert ergibt sich aus dem einseitig stratifizierten Log-Rank-Test. * Basierend auf dem 50 % auditbasierten Ansatz
• +
• -KI=Konfidenzintervall; N=Anzahl der Patienten; N/A = entfällt
• -a Der p-Wert ergibt sich aus dem einseitig stratifizierten Log-Rank-Test.
• -* Basierend auf dem 50% auditbasierten Ansatz
• -Tabelle 6: C2301 Wirksamkeitsergebnisse (ORR) basierend auf der Bewertung durch den Prüfarzt (Kohorte mit PIK3CA-Mutation)
• -Analyse Alpelisib plus Fulvestrant (%, 95% KI) Placebo plus Fulvestrant (%, 95% KI) p-Wertc
• +Tabelle 7: C2301 Wirksamkeitsergebnisse (ORR) basierend auf der Bewertung durch den Prüfarzt (Kohorte mit PIK3CA-Mutation)
• +Analyse Piqray plus Fulvestrant (%, 95 % KI) Placebo plus Fulvestrant (%, 95 % KI) p-Wertc
• -Die Resorption von Alpelisib wird durch Nahrung beeinflusst. Im Vergleich zum Nüchternzustand erhöhte sich bei gesunden Freiwilligen nach einer einzigen oralen Verabreichung einer Alpelisib-Dosis von 300 mg bei Einnahme einer fett- und kalorienreichen (high-fat high-calorie, HFHC) Mahlzeit (985 Kalorien mit 58,1 g Fett) die AUCinf um 73% und Cmax um 84%. Bei Einnahme einer fett- und kalorienarmen (low-fat low-calorie, LFLC) Mahlzeit (334 Kalorien mit 8,7 g Fett) erhöhte sich die AUCinf um 77% und Cmax um 145%. In Bezug auf die AUCinf wurde mit einem geometrischen mittleren Verhältnis von 0,978 kein signifikanter Unterschied zwischen LFLC und HFHC festgestellt [KI: 0,876; 1,09], was zeigt, dass weder der Fettgehalt noch die Gesamtkalorienzufuhr einen erheblichen Einfluss auf die Resorption haben.
• -Senkung des pH-Werts
• -Die gleichzeitige Verabreichung des H2-Rezeptor-Antagonisten Ranitidin in Kombination mit einer einzigen oralen Dosis von 300 mg Alpelisib reduzierte die Bioverfügbarkeit von Alpelisib leicht und senkte die Gesamtexposition von Alpelisib. Nach Einnahme einer LFLC-Mahlzeit mit Ranitidin verringerte sich die AUCinf im Durchschnitt um 21% und Cmax um 36%. Wurde keine Mahlzeit eingenommen, war die Wirkung mit Ranitidin mit einem Rückgang der AUCinf um 30% und einem Rückgang von Cmax um 51% stärker ausgeprägt als im Nüchternzustand ohne gleichzeitige Verabreichung von Ranitidin. Piqray kann gleichzeitig mit säurereduzierenden Arzneimitteln verabreicht werden, wenn Piqray unmittelbar nach einer Mahlzeit eingenommen wird. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von säurereduzierenden Arzneimitteln wie Protonenpumpenhemmern, H2-Rezeptor-Antagonisten und Antazida keine signifikante Wirkung auf die PK von Piqray festgestellt.
• +Die Resorption von Alpelisib wird durch Nahrung beeinflusst. Im Vergleich zum Nüchternzustand erhöhte sich bei gesunden Freiwilligen nach einer einzigen oralen Verabreichung einer Alpelisib-Dosis von 300 mg bei Einnahme einer fett- und kalorienreichen (high-fat high-calorie, HFHC) Mahlzeit (985 Kalorien mit 58,1 g Fett) die AUCinf um 73 % und Cmax um 84 %. Bei Einnahme einer fett- und kalorienarmen (low-fat low-calorie, LFLC) Mahlzeit (334 Kalorien mit 8,7 g Fett) erhöhte sich die AUCinf um 77 % und Cmax um 145 %. In Bezug auf die AUCinf wurde mit einem geometrischen mittleren Verhältnis von 0,978 kein signifikanter Unterschied zwischen LFLC und HFHC festgestellt [KI: 0,876; 1,09], was zeigt, dass weder der Fettgehalt noch die Gesamtkalorienzufuhr einen erheblichen Einfluss auf die Resorption haben.
• +Säurereduzierende Arzneimittel
• +Die gleichzeitige Verabreichung des H2-Rezeptor-Antagonisten Ranitidin in Kombination mit einer einzigen oralen Dosis von 300 mg Alpelisib reduzierte die Bioverfügbarkeit von Alpelisib leicht und senkte die Gesamtexposition von Alpelisib. Nach Einnahme einer LFLC-Mahlzeit mit Ranitidin verringerte sich die AUCinf im Durchschnitt um 21 % und Cmax um 36 %. Wurde keine Mahlzeit eingenommen, war die Wirkung mit Ranitidin mit einem Rückgang der AUCinf um 30 % und einem Rückgang von Cmax um 51 % stärker ausgeprägt als im Nüchternzustand ohne gleichzeitige Verabreichung von Ranitidin. Piqray kann gleichzeitig mit säurereduzierenden Arzneimitteln verabreicht werden, wenn Piqray unmittelbar nach einer Mahlzeit eingenommen wird. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von säurereduzierenden Arzneimitteln wie Protonenpumpenhemmern, H2-Rezeptor-Antagonisten und Antazida keine signifikante Wirkung auf die PK von Piqray festgestellt.
• -Alpelisib bindet unabhängig von der Konzentration mässig an Proteine, wobei der freie Anteil 10,8% beträgt. Alpelisib war mit einem mittleren Blut/Plasma-Verhältnis von 1,03 in vivo gleichmässig zwischen den roten Blutkörperchen und dem Plasma verteilt. Das Verteilungsvolumen von Alpelisib im Steady-State (Vss/F) wird auf 114 l geschätzt (interindividueller Variabilitätskoeffizient 46%).
• +Alpelisib bindet unabhängig von der Konzentration mässig an Proteine, wobei der freie Anteil 10,8 % beträgt. Alpelisib war mit einem mittleren Blut/Plasma-Verhältnis von 1,03 in vivo gleichmässig zwischen den roten Blutkörperchen und dem Plasma verteilt. Das Verteilungsvolumen von Alpelisib im Steady-State (Vss/F) wird auf 114 l geschätzt (interindividueller Variabilitätskoeffizient 46 %).
• -In In-vitro-Studien erwies sich die Bildung des Hydrolysemetaboliten BZG791 durch chemische und enzymatische Amidhydrolyse als der wichtigste Stoffwechselweg, unter geringfügiger Beteiligung von CYP3A4. Die Alpelisib-Hydrolyse erfolgt systemisch sowohl durch chemische Zersetzung als auch durch enzymatische Hydrolyse über ubiquitär exprimierte Enzyme mit hoher Kapazität (Esterasen, Amidasen, Cholinesterase), die nicht auf die Leber beschränkt sind. CYP3A4-vermittelte Metaboliten (~12%) und Glukuronide beliefen sich auf ~15% der Dosis.
• +In In-vitro-Studien erwies sich die Bildung des Hydrolysemetaboliten BZG791 durch chemische und enzymatische Amidhydrolyse als der wichtigste Stoffwechselweg, unter geringfügiger Beteiligung von CYP3A4. Die Alpelisib-Hydrolyse erfolgt systemisch sowohl durch chemische Zersetzung als auch durch enzymatische Hydrolyse über ubiquitär exprimierte Enzyme mit hoher Kapazität (Esterasen, Amidasen, Cholinesterase), die nicht auf die Leber beschränkt sind. CYP3A4-vermittelte Metaboliten (~12 %) und Glukuronide beliefen sich auf ~15 % der Dosis.
• -In einer Studie zu den Arzneimittelwechselwirkungen bestätigte sich bei der gleichzeitigen Verabreichung von Alpelisib mit Everolimus (ein CYP3A4- und P-gp-Substrat), dass es keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen (Anstieg der AUC um 11,2%) zwischen Alpelisib und CYP3A4-Substraten gibt.
• +In einer Studie zu den Arzneimittelwechselwirkungen bestätigte sich bei der gleichzeitigen Verabreichung von Alpelisib mit Everolimus (ein CYP3A4- und P-gp-Substrat), dass es keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen (Anstieg der AUC um 11,2 %) zwischen Alpelisib und CYP3A4-Substraten gibt.
• -Alpelisib weist mit 9,2 l/Std. (CV % 21%) eine geringe Clearance auf, basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse nach Nahrungsaufnahme. Die von der Studienpopulation abgeleitete Halbwertszeit betrug unabhängig von Dosis und Zeit 8 bis 9 Stunden im Steady-State von 300 mg, einmal täglich.
• -In einer Massenbilanzstudie am Menschen wurden 81.0% der verabreichten Dosis im Stuhl ausgeschieden (36% unverändertes Alpelisib, 32% BZG791). Die Ausscheidung im Urin ist gering (13,5%), primär als BZG791 (~ 7%) und unverändertem Alpelisib (2%). Nach einer einmaligen oralen Dosis von [14C] Alpelisib waren 94,5% der gesamten verabreichten radioaktiven Dosis innerhalb von 8 Tagen nachweisbar.
• +Alpelisib weist mit 9,2 l/Std. (CV % 21 %) eine geringe Clearance auf, basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse nach Nahrungsaufnahme. Die von der Studienpopulation abgeleitete Halbwertszeit betrug unabhängig von Dosis und Zeit 8 bis 9 Stunden im Steady-State von 300 mg, einmal täglich.
• +In einer Massenbilanzstudie am Menschen wurden 81.0 % der verabreichten Dosis im Stuhl ausgeschieden (36 % unverändertes Alpelisib, 32 % BZG791). Die Ausscheidung im Urin ist gering (13,5 %), primär als BZG791 (~ 7 %) und unverändertem Alpelisib (2 %). Nach einer einmaligen oralen Dosis von [14C] Alpelisib waren 94,5 % der gesamten verabreichten radioaktiven Dosis innerhalb von 8 Tagen nachweisbar.
• -Die pharmakokinetische Populationsanalyse (gepoolte Phase I und II)) zeigte, dass es keine klinisch relevanten Auswirkungen von Alter (21-87 Jahre), Körpergewicht (37-181 kg), ethnischer Zugehörigkeit (japanisch/kaukasisch) oder Geschlecht (90% weiblich) auf die systemische Exposition von Alpelisib gibt, die eine Anpassung der Piqray-Dosis erfordern würden.
• +Die pharmakokinetische Populationsanalyse (gepoolte Phase I und II)) zeigte, dass es keine klinisch relevanten Auswirkungen von Alter (21-87 Jahre), Körpergewicht (37-181 kg), ethnischer Zugehörigkeit (japanisch/kaukasisch) oder Geschlecht (90 % weiblich) auf die systemische Exposition von Alpelisib gibt, die eine Anpassung der Piqray-Dosis erfordern würden.
• -Bei Patienten mit leicht oder mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht untersucht und bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von gepoolten Phase I und III Daten, welche 270 Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr ≥90 ml/min), 180 Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr 60 bis <90 ml/min), 65 Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) und einen Patienten mit schwerer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) einschloss, hatte eine leicht bis mittelschwer eingeschränkte Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Exposition von Alpelisib (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit leicht oder mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht untersucht und bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von gepoolten Phase I und III Daten, welche 270 Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr ≥90 ml/min), 180 Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 60 bis < 90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr 60 bis <90 ml/min), 65 Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2) und einen Patienten mit schwerer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) einschloss, hatte eine leicht bis mittelschwer eingeschränkte Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Exposition von Alpelisib (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Alpelisib war in einem bakteriellen Rückmutationstest nicht mutagen und in Mikronukleus- und Chromosomenaberrationstests mit menschlichen Zellen in vitro weder aneugenisch noch klastogen. Auch ein In-vivo-Mikronukleustest in peripheren Blutretikulozyten nach 4-wöchiger wiederholter Verabreichung von bis zu 20 mg/kg/Tag an Ratten war negativ bzgl. Genotoxizität. Die Plasmaexposition der Tiere war etwa das1,7-Fache der Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg/Tag, basierend auf AUC
• +Alpelisib war in einem bakteriellen Rückmutationstest nicht mutagen und in Mikronukleus- und Chromosomenaberrationstests mit menschlichen Zellen in vitro weder aneugenisch noch klastogen. Auch ein In-vivo-Mikronukleustest in peripheren Blutretikulozyten nach 4-wöchiger wiederholter Verabreichung von bis zu 20 mg/kg/Tag an Ratten war negativ bzgl. Genotoxizität. Die Plasmaexposition der Tiere war etwa das1,7-Fache der Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg/Tag, basierend auf AUC.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30°C lagern.
• -67359 (Swissmedic).
• +67359 (Swissmedic)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch
• -März 2020.
• +März 2022