• -·Hyperammonämie aufgrund eines primären N-Acetylglutamatsynthase-Mangels.
• -·Hyperammonämie aufgrund einer Isovalerianazidämie.
• -·Hyperammonämie aufgrund einer Methylmalonazidämie.
• -·Hyperammonämie aufgrund einer Propionazidämie.
• +§Hyperammonämie aufgrund eines primären N-Acetylglutamatsynthase-Mangels.
• +§Hyperammonämie aufgrund einer Isovalerianazidämie.
• +§Hyperammonämie aufgrund einer Methylmalonazidämie.
• +§Hyperammonämie aufgrund einer Propionazidämie.
• -·Bei N-Acetylglutamatsynthase-Mangel:
• +§Bei N-Acetylglutamatsynthase-Mangel:
• -- Bei einem komatösen Kind sollte mit einer Dosis von 100 bis 250 mg/kg/Tag begonnen und die Ammoniakkonzentration im Plasma mindestens vor jeder Gabe überprüft werden; sie sollte sich innerhalb einiger Stunden nach Beginn der Anwendung von Carbaglu normalisiert haben.
• -- Bei einem Patienten mit einer mässigen Hyperammonämie sollte 3 Tage eine Testdosis von 100 bis 200 mg/kg/Tag mit einer konstanten Proteinaufnahme gegeben und wiederholte Bestimmungen des Ammoniakgehalts im Blut durchgeführt werden (vor und 1 Stunde nach einer Mahlzeit); die Dosis so anpassen, dass normale Ammoniakkonzentrationen im Plasma beibehalten werden.
• -·Bei Isovalerianazidämie, Methylmalonazidämie und Propionazidämie:
• +-Bei einem komatösen Kind sollte mit einer Dosis von 100 bis 250 mg/kg/Tag begonnen und die Ammoniakkonzentration im Plasma mindestens vor jeder Gabe überprüft werden; sie sollte sich innerhalb einiger Stunden nach Beginn der Anwendung von Carbaglu normalisiert haben.
• +-Bei einem Patienten mit einer mässigen Hyperammonämie sollte 3 Tage eine Testdosis von 100 bis 200 mg/kg/Tag mit einer konstanten Proteinaufnahme gegeben und wiederholte Bestimmungen des Ammoniakgehalts im Blut durchgeführt werden (vor und 1 Stunde nach einer Mahlzeit); die Dosis so anpassen, dass normale Ammoniakkonzentrationen im Plasma beibehalten werden.
• +§Bei Isovalerianazidämie, Methylmalonazidämie und Propionazidämie:
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Vorsicht ist geboten bei der Behandlung mit Carbaglu von Patienten mit verminderter Nierenfunktion. Es ist eine Dosierungsanpassung auf Basis der GFR (glomeruläre Filtrationsrate) erforderlich.
• +§Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung (GFR 30-59 ml/min)
• +-Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 50 mg/kg/Tag bis 125 mg/kg/Tag bei Patienten mit Hyperammonämie aufgrund eines N-Acetylglutamatsynthase-Mangels oder einer organischen Azidämie.
• +-Bei langfristiger Anwendung liegt die Tagesdosis im Bereich von 5 mg/kg/Tag bis 50 mg/kg/Tag und sollte individuell angepasst werden, um normale Ammoniakplasmaspiegel aufrechtzuerhalten.
• +§Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR ≤ 29 ml/min)
• +-Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 15 mg/kg/Tag bis 40 mg/kg/Tag für Patienten mit einer Hyperammonämie aufgrund eines N-Acetylglutamatsynthase-Mangels oder einer organischen Azidämie.
• +-Bei langfristiger Anwendung liegt die Tagesdosis im Bereich von 2 mg/kg/Tag bis 20 mg/kg/Tag und sollte individuell angepasst werden, um normale Ammoniakplasmaspiegel aufrechtzuerhalten.
• +Die Dosierung muss entsprechend der GFR angepasst werden, wie in der folgenden Tabelle dargestellt:
• + Moderate Nierenfunktionsstörung (GFR 30-59 ml/min) Schwere Nierenfunktionsstörung (GFR ≤ 29 ml/min)
• +Akute Hyperammonämie aufgrund von NAGS-Mangel oder organischer Azidämie Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 50 mg/kg/Tag bis 125 mg/kg/Tag für Patienten mit einer Hyperammonämie aufgrund eines NAGS-Mangels oder einer organischen Azidämie. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 15 mg/kg/Tag bis 40 mg/kg/Tag für Patienten mit einer Hyperammonämie aufgrund eines NAGS-Mangels oder einer organischen Azidämie.
• +Tägliche Dosis bei Langzeitanwendung Bei langfristiger Anwendung liegt die Tagesdosis im Bereich von 5 mg/kg/Tag bis 50 mg/kg/Tag und sollte individuell angepasst werden, um normale Ammoniakplasmaspiegel aufrechtzuerhalten. Bei langfristiger Anwendung liegt die Tagesdosis im Bereich von 2 mg/kg/Tag bis 20 mg/kg/Tag und sollte individuell angepasst werden, um normale Ammoniakplasmaspiegel aufrechtzuerhalten.
• +
• +
• -Siehe oben.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Carbaglu wurden für die Behandlung pädiatrischer Patienten (von der Geburt bis zum Alter von 17 Jahren) mit akuter oder chronischer Hyperammonämie aufgrund eines N-Acetylglutamatsynthase-Mangels und mit akuter Hyperammonämie aufgrund einer Isovalerianazidämie, einer Propionazidämie oder einer Methylmalonazidämie nachgewiesen.
• +Es liegen nicht genügend Daten vor, um festzustellen, ob es einen Unterschied im klinischen oder biochemischen Ansprechen zwischen erwachsenen und pädiatrischen Patienten gibt, die mit Carbaglu behandelt werden.
• +Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion muss die Carbaglu-Dosis reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Basierend auf In-vitro-Studien ist CARBAGLU kein Induktor der Enzyme CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C und CYP3A4/5 und kein Inhibitor der Enzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5.
• +Basierend auf In-vitro-Studien ist Carbaglu kein Induktor der Enzyme CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C und CYP3A4/5 und kein Inhibitor der Enzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5.
• -Bei einem Patienten, der mit Carglumsäure behandelt wurde und bei dem die Dosis bis auf 750 mg/kg/Tag erhöht wurde, traten Intoxikationssymptome auf, die als eine sympathomimetische Reaktion beschrieben werden können: Tachycardie, starkes Schwitzen, erhöhte Bronchiensekretion, erhöhte Körpertemperatur und Unruhe. Diese Symptome verschwanden, nachdem die Dosis reduziert wurde.
• +Bei einem Patienten, der mit Carglumsäure behandelt wurde und bei dem die Dosis bis auf 750 mg/kg/Tag erhöht wurde, traten Intoxikationssymptome auf, die als eine sympathomimetische Reaktion beschrieben werden können: Tachykardie, starkes Schwitzen, erhöhte Bronchiensekretion, erhöhte Körpertemperatur und Unruhe. Diese Symptome verschwanden, nachdem die Dosis reduziert wurde.
• -i) Die Mitochondrienmembran ist für Carglumsäure leichter permeabel als für N-Acetylglutamat
• -ii) Carglumsäure ist gegenüber Hydrolyse durch Aminoacyclase, die im Cytosol vorhanden ist, widerstandsfähiger als N-Acetylglutamat.
• +i)Die Mitochondrienmembran ist für Carglumsäure leichter permeabel als für N-Acetylglutamat
• +ii)Carglumsäure ist gegenüber Hydrolyse durch Aminoacyclase, die im Cytosol vorhanden ist, widerstandsfähiger als N-Acetylglutamat.
• -Bei Patienten mit einem N-Acetyglutamatsynthase-Mangel bewirkte die Carglumsäure eine schnelle Normalisierung des Ammoniakgehaltes im Plasma, meistens innerhalb von 24 Stunden.
• +Bei Patienten mit einem N-Acetylglutamatsynthase-Mangel bewirkte die Carglumsäure eine schnelle Normalisierung des Ammoniakgehaltes im Plasma, meistens innerhalb von 24 Stunden.
• -Das warscheinliche Endprodukt des Carglumsäure-Metabolismus ist Kohlendioxid, das über die Lungen eliminiert wird.
• +Das wahrscheinliche Endprodukt des Carglumsäure-Metabolismus ist Kohlendioxid, das über die Lungen eliminiert wird.
• -Nach Einnahme einer Einzeldosis von 100 mg/kg Körpergewicht werden 9 % der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden und bis zu 60 % im Stuhl.
• +Nach Einnahme einer Einzeldosis von 100 mg/kg Körpergewicht werden 9% der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden und bis zu 60% im Stuhl.
• -Der Carglumsäuregehalt im Plasma wurde bei Patienten aller Altersstufen gemessen, von neugeborenen Kindern bis zu Jugendlichen, die mit unterschiedlichen täglichen Dosen (7 – 122 mg/kg/Tag) behandelt wurden. Die Werte – auch die der Neugeborenen – stimmten mit denen überein, die bei gesunden Erwachsenen gemessen wurden. Unabhängig von der täglichen Dosis sanken sie innerhalb von 15 Stunden auf Werte um 100 ng/ml.
• +Der Carglumsäuregehalt im Plasma wurde bei Patienten aller Altersstufen gemessen, von neugeborenen Kindern bis zu Jugendlichen, die mit unterschiedlichen täglichen Dosen (7-122 mg/kg/Tag) behandelt wurden. Die Werte – auch die der Neugeborenen – stimmten mit denen überein, die bei gesunden Erwachsenen gemessen wurden. Unabhängig von der täglichen Dosis sanken sie innerhalb von 15 Stunden auf Werte um 100 ng/ml.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von Carglumsäure bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion wurde mit derjenigen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion verglichen, nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von Carbaglu 40 mg/kg oder 80 mg/kg. Die Cmax und AUC0-T von Carglumsäure sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90% CI) der AUC0-T bei Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu den entsprechenden Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion betrug etwa 1.8 (1.34, 2.47), 2.8 (2.17, 3.65) bzw. 6.9 (4.79, 9.96). Die renale Clearance (CLr) verringerte sich bei leicht, moderaten und schwer niereninsuffizienten Patienten um das 0.79-, 0.53- bzw. 0.15-Fache im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Es wird davon ausgegangen, dass die PK-Veränderungen von Carglumsäure bei eingeschränkter Nierenfunktion klinisch relevant sind und eine Dosisanpassung bei moderaten und schwer nierengeschädigten Patienten gerechtfertigt ist, siehe «Dosierung/Anwendung».
• +Mittlere (± SD) Cmax und AUC0-T von Carglumsäure nach einmaliger oraler Verabreichung von Carbaglu 80 mg/kg oder 40 mg/kg bei Probanden mit verminderter Nierenfunktion und bei Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion
• +PK-Parameter normale Funktion (1a) N=8 leichte Niereninsuffizienz N=7 moderate Niereninsuffizienz N=6 Normale Funktion (1b) N=8 schwere Niereninsuffizienz N=6
• +80 mg/kg 40 mg/kg
• +Cmax (ng/ml) 2 982.9 (552.1) 5 056.1 (2 074.7) 6 018.8 (2 041.0) 1 890.4 (900.6) 8 841.8 (4 307.3)
• +AUC0-T (ng*h/ml) 28 312.7 (6 204.1) 53 559.3 (20 267.2) 80 543.3 (2 2587.6) 20 212.0 (6 185.7) 144 924.6 (65 576.0)
• +
• +
• -Sicherheitspharmakologische Studien haben gezeigt, dass die orale Anwendung von Carbaglu in Dosen von 250, 500, 1000 mg/kg keine statistisch signifikante Auswirkung auf die Atmung, das zentrale Nervensystem und das Herz-Kreislaufsystem hat.
• +Sicherheitspharmakologische Studien haben gezeigt, dass die orale Anwendung von Carbaglu in Dosen von 250, 500, 1 000 mg/kg keine statistisch signifikante Auswirkung auf die Atmung, das zentrale Nervensystem und das Herz-Kreislaufsystem hat.
• -Einzeldosen von Carglumsäure bis zu 2800 mg/kg oral und 239 mg/kg intravenös bewirkten bei erwachsenen Ratten weder eine Mortalität noch abnorme klinische Anzeichen. Bei neugeborenen Ratten, die über eine orale Sonde eine tägliche Dosis Carglumsäure über 18 Tage erhielten, sowie bei jungen Ratten, die eine tägliche Dosis Carglumsäure über 26 Wochen erhielten, wurde der No Observed Effect Level (NOEL) bei 500 mg/kg/Tag und der No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) bei 1000 mg/kg/Tag (Exposition (AUC) ca. 15-fach die menschliche Exposition nach Einzelgabe von 100 mg/kg) ermittelt. In der 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie traten in Ratten, die mit Carglumsäure behandelt worden waren, ab der niedrigsten Dosis (100 mg/kg/Tag) vermehrt myxomatöse Veränderungen der Herzklappen (v.a. Mitralklappe), Klappenthrombosen und Niereninfarkte auf. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt.
• +Einzeldosen von Carglumsäure bis zu 2 800 mg/kg oral und 239 mg/kg intravenös bewirkten bei erwachsenen Ratten weder eine Mortalität noch abnorme klinische Anzeichen. Bei neugeborenen Ratten, die über eine orale Sonde eine tägliche Dosis Carglumsäure über 18 Tage erhielten, sowie bei jungen Ratten, die eine tägliche Dosis Carglumsäure über 26 Wochen erhielten, wurde der No Observed Effect Level (NOEL) bei 500 mg/kg/Tag und der No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) bei 1 000 mg/kg/Tag (Exposition (AUC) ca. 15-fach die menschliche Exposition nach Einzelgabe von 100 mg/kg) ermittelt. In der 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie traten in Ratten, die mit Carglumsäure behandelt worden waren, ab der niedrigsten Dosis (100 mg/kg/Tag) vermehrt myxomatöse Veränderungen der Herzklappen (v.a. Mitralklappe), Klappenthrombosen und Niereninfarkte auf. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt.
• -In einer 2-Jahres Kanzerogenitätsstudie in Ratten mit Dosen bis 1000 mg/kg/Tag zeigte Carglumsäure kein kanzerogenes Potential.
• +In einer 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie in Ratten mit Dosen bis 1 000 mg/kg/Tag zeigte Carglumsäure kein kanzerogenes Potential.
• -In Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet. Bei Ratten und Kaninchen fanden sich keine Belege für eine Embryotoxizität, Fetotoxizität oder Teratogenität bis zu maternaltoxischen Dosen, die im Vergleich zur menschlichen Exposition nach Einzelgabe von 100 mg/kg etwa dem 70-Fachen bei Ratten und dem 6-Fachen bei Kaninchen entsprachen. Carglumsäure geht in die Muttermilch säugender Ratten. Obwohl Entwicklungsparameter nicht beeinflusst wurden, fanden sich einige Auswirkungen auf das Körpergewicht/die Gewichtszunahme bei gesäugten Jungen, deren Muttertiere mit 500 mg/kg/Tag behandelt wurden, und eine höhere Mortalität bei Jungen von Muttertieren, die mit 2000 mg/kg/Tag behandelt wurden, eine Dosis, die maternaltoxisch war. Die mütterliche systemische Exposition nach 500 und 2000 mg/kg/Tag entsprach etwa dem 23-Fachen bzw. dem 70-Fachen der menschlichen Exposition nach Einzelgabe von 100 mg/kg.
• +In Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet. Bei Ratten und Kaninchen fanden sich keine Belege für eine Embryotoxizität, Fetotoxizität oder Teratogenität bis zu maternaltoxischen Dosen, die im Vergleich zur menschlichen Exposition nach Einzelgabe von 100 mg/kg etwa dem 70-Fachen bei Ratten und dem 6-Fachen bei Kaninchen entsprachen. Carglumsäure geht in die Muttermilch säugender Ratten. Obwohl Entwicklungsparameter nicht beeinflusst wurden, fanden sich einige Auswirkungen auf das Körpergewicht/die Gewichtszunahme bei gesäugten Jungen, deren Muttertiere mit 500 mg/kg/Tag behandelt wurden, und eine höhere Mortalität bei Jungen von Muttertieren, die mit 2 000 mg/kg/Tag behandelt wurden, eine Dosis, die maternaltoxisch war. Die mütterliche systemische Exposition nach 500 und 2 000 mg/kg/Tag entsprach etwa dem 23-Fachen bzw. dem 70-Fachen der menschlichen Exposition nach Einzelgabe von 100 mg/kg.
• -Im Kühlschrank (2-8°C) und in der Originalverpackung lagern. Nach dem ersten Öffnen der Flasche: Nicht kühlen, nicht über 30°C lagern.
• +Im Kühlschrank (2-8°C) und in der Originalverpackung lagern.
• +Nach dem ersten Öffnen der Flasche: Nicht kühlen, nicht über 30°C lagern.
• -Juli 2020
• +Juni 2023