• -Koselugo 25 mg Hartkapsel1
• +Koselugo 25 mg Hartkapsel
• -Tabelle 1 Dosierungsschema von Selumetinib 25 mg/m2 zweimal täglich
• +Tabelle 1: Dosierungsschema von Selumetinib 25 mg/m2 zweimal täglich
• -≥ 1,90 m2 50 mg zweimal täglich
• +≥1,90 m2 50 mg zweimal täglich
• -Die Behandlung mit Koselugo sollte so lange fortgesetzt werden bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität eintritt. Es liegen nur begrenzte Daten bei Patienten vor, die älter als 18 Jahre sind, daher sollte die Fortsetzung der Behandlung im Erwachsenenalter auf der Grundlage des Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten nach Einschätzung des Arztes bzw. der Ärztin erfolgen. Ein Beginn der Behandlung mit Koselugo bei Erwachsenen ist nicht angemessen.
• +Die Behandlung mit Koselugo sollte so lange fortgesetzt werden bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität eintritt. Es liegen nur begrenzte Daten bei Patienten vor, die älter als 18 Jahre sind, daher sollte die Fortsetzung der Behandlung im Erwachsenenalter auf der Grundlage des Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten nach Einschätzung des Arztes bzw. der Ärztin erfolgen. Ein Beginn der Behandlung mit Koselugo bei Erwachsenen ist nicht angemessen.
• -Koselugo sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, die Hartkapsel im Ganzen zu schlucken. Vor Beginn der Behandlung sollte die Fähigkeit der Patienten zum Schlucken einer Hartkapsel beurteilt werden. Standard-Schlucktechniken für Arzneimittel sollten in der Regel für das Schlucken der Koselugo-Hartkapseln ausreichen. Bei Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken der Hartkapsel haben, sollte eine Überweisung an eine geeignete medizinische Fachkraft, wie z. B. einen Logopäden, in Betracht gezogen werden, um geeignete, auf den jeweiligen Patienten zugeschnittene, Methoden zu ermitteln.
• +Koselugo sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, die Hartkapsel im Ganzen zu schlucken. Vor Beginn der Behandlung sollte die Fähigkeit der Patienten zum Schlucken einer Hartkapsel beurteilt werden. Standard-Schlucktechniken für Arzneimittel sollten in der Regel für das Schlucken der Koselugo-Hartkapseln ausreichen. Bei Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken der Hartkapsel haben, sollte eine Überweisung an eine geeignete medizinische Fachkraft, wie z.B. einen Logopäden, in Betracht gezogen werden, um geeignete, auf den jeweiligen Patienten zugeschnittene, Methoden zu ermitteln.
• -Tabelle 2 Für Koselugo empfohlene Dosisreduktionen aufgrund unerwünschter Ereignisse
• +Tabelle 2: Für Koselugo empfohlene Dosisreduktionen aufgrund unerwünschter Ereignisse
• -≥ 1,90 m2 35 35 25 25
• +≥1,90 m2 35 35 25 25
• -Tabelle 3 Empfohlene Änderungen der Dosierung von Koselugo aufgrund unerwünschter Wirkungen
• +Tabelle 3: Empfohlene Änderungen der Dosierung von Koselugo aufgrund unerwünschter Wirkungen
• -·Unverträglichkeit von Grad 2 ·Grad 3 Behandlung unterbrechen, bis die Toxizität auf Grad 0 oder 1 zurückgegangen ist. Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen.
• +·Unverträglichkeit von Grad 2 ·Grad 3 Behandlung unterbrechen, bis die Toxizität auf Grad 0 oder 1 zurückgegangen ist. Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen.
• -Auf Grundlage klinischer Studien wird für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) sollte die Anfangsdosis auf 20 mg/m2 KOF zweimal täglich reduziert werden. Koselugo wird für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht empfohlen (siehe Kinetik spezieller Patientengruppen - Leberfunktionsstörungen).
• -Tabelle 4 Empfohlene Dosierung von Koselugo bei moderater Leberfunktionsstörung
• -Körperoberfläche Moderate Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) (mg/Dosis)
• +Auf Grundlage klinischer Studien wird für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) sollte die Anfangsdosis auf 20 mg/m2 KOF zweimal täglich reduziert werden. Koselugo wird für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht empfohlen (siehe Kinetik spezieller Patientengruppen - Leberfunktionsstörungen).
• +Tabelle 4: Empfohlene Dosierung von Koselugo bei moderater Leberfunktionsstörung
• +Körperoberfläche Moderate Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) (mg/Dosis)
• -≥ 1,90 m2 40 40
• +≥1,90 m2 40 40
• -Koselugo 10 mg Hartkapseln enthalten 32 mg Vitamin E als sonstigen Bestandteil in Form von D-alpha-Tocopheryl-Polyethylenglycol-1000-Succinat (TPGS). Koselugo 25 mg Hartkapseln enthalten 36 mg Vitamin E als TPGS. Hohe Dosen von Vitamin E können das Blutungsrisiko bei Patienten erhöhen, die gleichzeitig gerinnungshemmende oder antithrombozytäre Arzneimittel (z. B. Warfarin oder Acetylsalicylsäure) einnehmen. Diese Patienten sind auf Blutungen hin zu überwachen. Die Kontrolle der INR (International Normalized Ratio) ist bei Patienten, die einen Vitamin-K-Antagonisten einnehmen, gegebenenfalls zu verstärken. Beurteilungen der gerinnungshemmenden Wirkung, etwa anhand der INR oder Prothrombinzeit, sollten häufiger durchgeführt werden, und die Dosis der Vitamin-K-Antagonisten oder der antithrombozytären Medikation ist bei Bedarf anzupassen (siehe Interaktionen).
• +Koselugo 10 mg Hartkapseln enthalten 32 mg Vitamin E als sonstigen Bestandteil in Form von D-alpha-Tocopheryl-Polyethylenglycol-1000-Succinat (TPGS). Koselugo 25 mg Hartkapseln enthalten 36 mg Vitamin E als TPGS. Hohe Dosen von Vitamin E können das Blutungsrisiko bei Patienten erhöhen, die gleichzeitig gerinnungshemmende oder antithrombozytäre Arzneimittel (z.B. Warfarin oder Acetylsalicylsäure) einnehmen. Diese Patienten sind auf Blutungen hin zu überwachen. Die Kontrolle der INR (International Normalized Ratio) ist bei Patienten, die einen Vitamin-K-Antagonisten einnehmen, gegebenenfalls zu verstärken. Beurteilungen der gerinnungshemmenden Wirkung, etwa anhand der INR oder Prothrombinzeit, sollten häufiger durchgeführt werden, und die Dosis der Vitamin-K-Antagonisten oder der antithrombozytären Medikation ist bei Bedarf anzupassen (siehe Interaktionen).
• -Interaktionsstudien wurden nur an gesunden Erwachsenen (≥ 18 Jahren) durchgeführt.
• +Interaktionsstudien wurden nur an gesunden Erwachsenen (≥18 Jahren) durchgeführt.
• -Keine Angaben
• +Keine Angaben.
• -Keine Angaben
• +Keine Angaben.
• -Die gleichzeitige Gabe von Koselugo mit Arzneimitteln, die starke oder moderate Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Clarithromycin, Grapefruitsaft, Ketoconazol oral) und CYP2C19 sind (z. B. Ticlopidin), ist zu vermeiden. Lässt sich eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermeiden, sind die Patienten engmaschig auf unerwünschte Ereignisse zu überwachen (siehe Dosierung/Anwendung und Interaktionen).
• -Tabelle 5 Empfohlene Dosierung von Koselugo bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren oder Fluconazol
• +Die gleichzeitige Gabe von Koselugo mit Arzneimitteln, die starke oder moderate Inhibitoren von CYP3A4 (z.B. Clarithromycin, Grapefruitsaft, Ketoconazol oral) und CYP2C19 sind (z.B. Ticlopidin), ist zu vermeiden. Lässt sich eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermeiden, sind die Patienten engmaschig auf unerwünschte Ereignisse zu überwachen (siehe Dosierung/Anwendung und Interaktionen).
• +Tabelle 5: Empfohlene Dosierung von Koselugo bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren oder Fluconazol
• -≥ 1,90 m2 40 40 30 30
• +≥1,90 m2 40 40 30 30
• -Die gleichzeitige Anwendung von Koselugo mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut) oder moderaten CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Koselugo mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut) oder moderaten CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden.
• -Selumetinib Hartkapseln sind keiner pH-abhängigen Auflösung unterworfen. Koselugo kann ohne jede Einschränkung zusammen mit Wirkstoffen, die den pH-Wert des Magens verändern (d. h. H2-Rezeptor-Antagonisten und Protonenpumpeninhibitoren), angewendet werden.
• +Selumetinib Hartkapseln sind keiner pH-abhängigen Auflösung unterworfen. Koselugo kann ohne jede Einschränkung zusammen mit Wirkstoffen, die den pH-Wert des Magens verändern (d.h. H2-Rezeptor-Antagonisten und Protonenpumpeninhibitoren), angewendet werden.
• -Ob Selumetinib oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen, ist nicht bekannt. Selumetinib und dessen wirksamer Metabolit gehen in die Milch laktierender Mäuse über Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Koselugo sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• +Ob Selumetinib oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen, ist nicht bekannt. Selumetinib und dessen wirksamer Metabolit gehen in die Milch laktierender Mäuse über. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Koselugo sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Die Sicherheit einer Selumetinib-Monotherapie bei pädiatrischen Patienten mit NF1, die ein inoperables PN haben, wurde in einer kombinierten Population untersucht, die aus 74 pädiatrischen Patienten bestand. Dieser pädiatrische „Pool“ von Patienten umfasste 50 Patienten in der SPRINT Phase-II-Studie Stratum I und 24 Patienten in der SPRINT Phase-I-Studie.
• +Die Sicherheit einer Selumetinib-Monotherapie bei pädiatrischen Patienten mit NF1, die ein inoperables PN haben, wurde in einer kombinierten Population untersucht, die aus 74 pädiatrischen Patienten bestand. Dieser pädiatrische «Pool» von Patienten umfasste 50 Patienten in der SPRINT Phase-II-Studie Stratum I und 24 Patienten in der SPRINT Phase-I-Studie.
• -Im pädiatrischen Pool (n = 74) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades (Häufigkeit ≥ 10%) Erbrechen (82%), Ausschlag (alle)* (80%), Diarrhö (77%), abdominale Schmerzen (78%), Diarrhö (77%), erhöhte CPK im Blut (76%), Übelkeit (73%), asthenische Ereignisse (59%), Hauttrockenheit (58%), Fieber (57%), Ausschlag (akneiform)* (54%), Hypoalbuminämie (50%), erhöhter AST (50%), Paronychie (45%), Hämoglobin reduziert (45%), Pruritus (42%), Haarveränderungen* (39%), Stomatitis (38%), erhöhter ALT (36%), Obstipation (34%), Dermatitis (34%), Epistaxis (30%), Kreatinin im Blut erhöht (28%), Sinustachykardie (26%), Hämaturie (24%), Auswurffraktion vermindert (23%), Proteinurie (23%), Hautinfektion (22%),erhöhter Blutdruck* (16%) und peripheres Ödem* (12%).,,
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Grad ≥ 3 waren Diarrhö (15%), Paronychie (9%), erhöhte CPK im Blut (9%), Fieber (8%), Erbrechen (8%), Ausschlag (alle) (5%), Ausschlag (akneiform) (3%), Hämoglobin reduziert (3%), ALT erhöht (3%), Dermatitis (3%), Hautinfektion (3%), abdominale Schmerzen (1%), Übelkeit (1%), Stomatitis (1%), AST erhöht (1%), Kreatinin im Blut erhöht (1%), Hämaturie (1%) und Auswurffraktion vermindert (1%).
• +Im pädiatrischen Pool (n = 74) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades (Häufigkeit ≥10%) Erbrechen (82%), Ausschlag (alle)* (80%), Diarrhö (77%), abdominale Schmerzen (78%), Diarrhö (77%), erhöhte CPK im Blut (76%), Übelkeit (73%), asthenische Ereignisse (59%), Hauttrockenheit (58%), Fieber (57%), Ausschlag (akneiform)* (54%), Hypoalbuminämie (50%), erhöhter AST (50%), Paronychie (45%), Hämoglobin reduziert (45%), Pruritus (42%), Haarveränderungen* (39%), Stomatitis (38%), erhöhter ALT (36%), Obstipation (34%), Dermatitis (34%), Epistaxis (30%), Kreatinin im Blut erhöht (28%), Sinustachykardie (26%), Hämaturie (24%), Auswurffraktion vermindert (23%), Proteinurie (23%), Hautinfektion (22%),erhöhter Blutdruck* (16%) und peripheres Ödem* (12%).
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Grad ≥3 waren Diarrhö (15%), Paronychie (9%), erhöhte CPK im Blut (9%), Fieber (8%), Erbrechen (8%), Ausschlag (alle) (5%), Ausschlag (akneiform) (3%), Hämoglobin reduziert (3%), ALT erhöht (3%), Dermatitis (3%), Hautinfektion (3%), abdominale Schmerzen (1%), Übelkeit (1%), Stomatitis (1%), AST erhöht (1%), Kreatinin im Blut erhöht (1%), Hämaturie (1%) und Auswurffraktion vermindert (1%).
• -Tabelle 6 zeigt die Nebenwirkungen, die bei Kindern und Jugendlichen mit NF1 und einem inoperablem PN und bei erwachsenen Patienten (siehe Fussnote zu Tabelle 6) berichtet wurden. Die Häufigkeit wurde aus den gepoolten pädiatrischen Daten (n = 74) ermittelt.Die UAW sind nach Systemorganklasse (SOC) gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb der einzelnen SOC sind die bevorzugten Begriffe nach abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad angeordnet. Die Angaben zur Häufigkeit des Auftretens unerwünschter Wirkungen sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar), einschliesslich isolierter Berichte.
• -Tabelle 6 Unerwünschte Wirkungen berichtet im pädiatrischen Datenpool (n=74) und in weiteren klinischen Studien (n=347)
• -MedDRA-SOC MedDRA-Begriff Häufigkeit insgesamt aller CTCAE-Grade [Häufigkeit CTCAE Grad ≥3 NF1 pädiatrischer Pool ‡ (N = 74)
• +Tabelle 6 zeigt die Nebenwirkungen, die bei Kindern und Jugendlichen mit NF1 und einem inoperablem PN und bei erwachsenen Patienten (siehe Fussnote zu Tabelle 6) berichtet wurden. Die Häufigkeit wurde aus den gepoolten pädiatrischen Daten (n = 74) ermittelt.Die UAW sind nach Systemorganklasse (SOC) gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb der einzelnen SOC sind die bevorzugten Begriffe nach abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad angeordnet. Die Angaben zur Häufigkeit des Auftretens unerwünschter Wirkungen sind definiert als: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar), einschliesslich isolierter Berichte.
• +Tabelle 6: Unerwünschte Wirkungen berichtet im pädiatrischen Datenpool (n=74) und in weiteren klinischen Studien (n=347)
• +MedDRA-SOC MedDRA-Begriff Häufigkeit insgesamt aller CTCAE-Grade [Häufigkeit CTCAE Grad ≥3 NF1 pädiatrischer Pool ‡ (N = 74)
• -Stoffwechselund Ernährungsstörungen Hypoalbuminämie Sehr häufig (50%) [-**]
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hypoalbuminämie Sehr häufig (50%) [-**]
• -** keine unerwünschten Wirkungen des CTCAE Grades ≥ 3 beobachtet.
• -*UAWs basierend auf der Gruppierung von individuellen bevorzugten Begriffen (Preferred Terms, PT):
• +** keine unerwünschten Wirkungen des CTCAE Grades ≥3 beobachtet.
• +* UAWs basierend auf der Gruppierung von individuellen bevorzugten Begriffen (Preferred Terms, PT):
• -In der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 wurde eine Reduktion der LVEF (PT: Auswurffraktion verringert) bei 11 (22 %) Patienten berichtet; alle Fälle waren Grad 2, asymptomatisch und führten zu keinen Therapieunterbrechungen, Dosisreduktionen oder Therapieabbrüchen. Von den 11 Patienten genasen 6 Patienten, für 5 Patienten wurde der Ausgang nicht berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Reduktion der LVEF betrug 226 Tage (mediane Dauer 78 Tage). Bei der Mehrzahl der berichteten Reduktionen der LVEF lag eine Verringerung der Wertes gegenüber dem Ausgangswert vor (≥ 10% Reduktion). Die Werte lagen jedoch zu jeder Zeit im Normalbereich. Patienten mit einer LVEF unterhalb des institutionellen LLN bei Studienbeginn wurden nicht in die pivotale Studie aufgenommen. Darüber hinaus wurden 2 schwerwiegende Fälle einer Reduktion der LVEF im Zusammenhang mit Selumetinib bei pädiatrischen Patienten berichtet, die an einem Expanded-Access-Programm teilnahmen. Zur klinischen Behandlung einer LVEF-Reduktion, siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +In der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 wurde eine Reduktion der LVEF (PT: Auswurffraktion verringert) bei 11 (22 %) Patienten berichtet; alle Fälle waren Grad 2, asymptomatisch und führten zu keinen Therapieunterbrechungen, Dosisreduktionen oder Therapieabbrüchen. Von den 11 Patienten genasen 6 Patienten, für 5 Patienten wurde der Ausgang nicht berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Reduktion der LVEF betrug 226 Tage (mediane Dauer 78 Tage). Bei der Mehrzahl der berichteten Reduktionen der LVEF lag eine Verringerung der Wertes gegenüber dem Ausgangswert vor (≥10% Reduktion). Die Werte lagen jedoch zu jeder Zeit im Normalbereich. Patienten mit einer LVEF unterhalb des institutionellen LLN bei Studienbeginn wurden nicht in die pivotale Studie aufgenommen. Darüber hinaus wurden 2 schwerwiegende Fälle einer Reduktion der LVEF im Zusammenhang mit Selumetinib bei pädiatrischen Patienten berichtet, die an einem Expanded-Access-Programm teilnahmen. Zur klinischen Behandlung einer LVEF-Reduktion, siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Paronychie wurde in der SPRINT-Studie bei 23 Patienten (46%) berichtet; die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines unerwünschten Ereignisses von Paronychie des höchsten Grades betrug 306 Tage und die mediane Dauer des Ereignisses lag bei 96 Tagen. Die Mehrzahl dieser Ereignisse entsprach Grad 1 oder 2 und wurde mit unterstützender oder symptomatischer Therapie und Dosisreduktion behandelt. Ereignisse des Grades ≥ 3 traten bei 3 Patienten (6%) auf. Bei 7 Patienten wurde die Verabreichung von Selumetinib wegen eines unerwünschten Ereignisses von Paronychie unterbrochen; bei 3 dieser Patienten folgte auf die Behandlungsunterbrechung eine Dosisreduktion (bei 2 Patienten war eine zweite Dosisreduktion erforderlich). Bei einem Patienten (2%) führte das Ereignis zum Absetzen der Behandlung.
• +Paronychie wurde in der SPRINT-Studie bei 23 Patienten (46%) berichtet; die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines unerwünschten Ereignisses von Paronychie des höchsten Grades betrug 306 Tage und die mediane Dauer des Ereignisses lag bei 96 Tagen. Die Mehrzahl dieser Ereignisse entsprach Grad 1 oder 2 und wurde mit unterstützender oder symptomatischer Therapie und Dosisreduktion behandelt. Ereignisse des Grades ≥3 traten bei 3 Patienten (6%) auf. Bei 7 Patienten wurde die Verabreichung von Selumetinib wegen eines unerwünschten Ereignisses von Paronychie unterbrochen; bei 3 dieser Patienten folgte auf die Behandlungsunterbrechung eine Dosisreduktion (bei 2 Patienten war eine zweite Dosisreduktion erforderlich). Bei einem Patienten (2%) führte das Ereignis zum Absetzen der Behandlung.
• -Unerwünschte Ereignisse von CPK-Erhöhung im Blut traten bei 76% der Patienten in der SPRINT-Studie auf. Die Zeit bis zum ersten Auftreten einer CPK-Erhöhung des höchsten Grades betrug im Median 106 Tage, die mediane Dauer des Ereignisses lag bei 126 Tagen. Die Mehrzahl der Ereignisse entsprach Grad 1 oder 2 und klang ohne Änderung der Selumetinib-Dosis ab. Ereignisse des Grades ≥ 3 traten bei 3 Patienten (6%) auf. Ein Ereignis von Grad 4 führte zu einer Behandlungsunterbrechung und nachfolgender Dosisreduktion.
• +Unerwünschte Ereignisse von CPK-Erhöhung im Blut traten bei 76% der Patienten in der SPRINT-Studie auf. Die Zeit bis zum ersten Auftreten einer CPK-Erhöhung des höchsten Grades betrug im Median 106 Tage, die mediane Dauer des Ereignisses lag bei 126 Tagen. Die Mehrzahl der Ereignisse entsprach Grad 1 oder 2 und klang ohne Änderung der Selumetinib-Dosis ab. Ereignisse des Grades ≥3 traten bei 3 Patienten (6%) auf. Ein Ereignis von Grad 4 führte zu einer Behandlungsunterbrechung und nachfolgender Dosisreduktion.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR), definiert als prozentualer Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen (definiert als Verschwinden der Ziel-PN) oder bestätigtem partiellen Ansprechen (definiert als Verringerung des PN-Volumens um ≥ 20%, bestätigt durch eine Tumorbeurteilung innerhalb von 3−6 Monaten). Das Ziel-PN, d. h. das PN, das relevante klinische Symptome oder Komplikationen (PN-bedingte Morbiditäten) verursachte, wurde hinsichtlich der Ansprechrate mithilfe einer zentral gelesenen volumetrischen Magnetresonanztomographie-(MRT-)Analyse gemäss den Kriterien der Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis (REiNS) beurteilt. Beurteilungen des Tumoransprechens erfolgten zu Studienbeginn sowie unter Behandlung über einen Zeitraum von 2 Jahren nach jeweils 4 Zyklen und anschliessend alle 6 Zyklen. Ein zusätzlicher Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechdauer (DoR).
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR), definiert als prozentualer Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen (definiert als Verschwinden der Ziel-PN) oder bestätigtem partiellen Ansprechen (definiert als Verringerung des PN-Volumens um ≥20%, bestätigt durch eine Tumorbeurteilung innerhalb von 3−6 Monaten). Das Ziel-PN, d.h. das PN, das relevante klinische Symptome oder Komplikationen (PN-bedingte Morbiditäten) verursachte, wurde hinsichtlich der Ansprechrate mithilfe einer zentral gelesenen volumetrischen Magnetresonanztomographie-(MRT-)Analyse gemäss den Kriterien der Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis (REiNS) beurteilt. Beurteilungen des Tumoransprechens erfolgten zu Studienbeginn sowie unter Behandlung über einen Zeitraum von 2 Jahren nach jeweils 4 Zyklen und anschliessend alle 6 Zyklen. Ein zusätzlicher Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechdauer (DoR).
• -Bei Verabreichung in der empfohlenen Dosierung von 25 mg/m2 KOF zweimal täglich an pädiatrische Patienten (im Alter zwischen3 und ≤ 18 Jahren) betrug das geometrische Mittel (Variationskoeffizient [VK%]) der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) 731 ng/ml (62%) und das der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-12) nach der ersten Gabe 2009 ng·h/ml (35%). AUC and Cmax von Selumetinib erhöhen sich proportional über einen Dosisbereich von 20 mg/m2 bis 30 mg/m2 (das 0,8- bis 1,2-Fache der empfohlenen Dosis). Im Steady-State nach zweimal täglicher Gabe wurde eine minimale Akkumulation mit einem Akkumulationsfaktor von ~1,1 beobachtet.
• +Bei Verabreichung in der empfohlenen Dosierung von 25 mg/m2 KOF zweimal täglich an pädiatrische Patienten (im Alter zwischen3 und ≤18 Jahren) betrug das geometrische Mittel (Variationskoeffizient [VK%]) der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) 731 ng/ml (62%) und das der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-12) nach der ersten Gabe 2009 ng·h/ml (35%). AUC and Cmax von Selumetinib erhöhen sich proportional über einen Dosisbereich von 20 mg/m2 bis 30 mg/m2 (das 0,8- bis 1,2-Fache der empfohlenen Dosis). Im Steady-State nach zweimal täglicher Gabe wurde eine minimale Akkumulation mit einem Akkumulationsfaktor von ~1,1 beobachtet.
• -Die Exposition gegenüber 50 mg oral verabreichtem Selumetinib wurde bei erwachsenen Probanden mit normaler Nierenfunktion (n = 11) sowie bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz (TNI; n = 12) untersucht. In der Gruppe mit TNI zeigten sich eine um 16% bzw. 28% niedrigere Cmax und AUC, wobei die Fraktion an ungebundenem Selumetinib bei Probanden mit TNI 35% grösser war. Infolgedessen betrugen die ungebundenen Cmax- und AUC-Quotienten in der Gruppe mit TNI im Vergleich zu der Gruppe mit normaler Nierenfunktion 0,97 bzw. 1,13. In der Gruppe mit TNI war im Vergleich zur normalen Gruppe eine geringe Zunahme, etwa 20% AUC, des Verhältnisses zwischen N-Desmethyl-Metabolit und Muttersubstanz festzustellen. Da die Exposition bei den Probanden mit TNI mit derjenigen bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion vergleichbar war, wurden keine Untersuchungen bei Probanden mit leichter, mittelgradiger und schwerer Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Man geht davon aus, dass Nierenfunktionsstörungen keinen bedeutenden Einfluss auf die Exposition gegenüber Selumetinib haben (siehe Rubrik «Dosierung/ Anwendung»).
• +Die Exposition gegenüber 50 mg oral verabreichtem Selumetinib wurde bei erwachsenen Probanden mit normaler Nierenfunktion (n = 11) sowie bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz (TNI; n = 12) untersucht. In der Gruppe mit TNI zeigten sich eine um 16% bzw. 28% niedrigere Cmax und AUC, wobei die Fraktion an ungebundenem Selumetinib bei Probanden mit TNI 35% grösser war. Infolgedessen betrugen die ungebundenen Cmax- und AUC-Quotienten in der Gruppe mit TNI im Vergleich zu der Gruppe mit normaler Nierenfunktion 0,97 bzw. 1,13. In der Gruppe mit TNI war im Vergleich zur normalen Gruppe eine geringe Zunahme, etwa 20% AUC, des Verhältnisses zwischen N-Desmethyl-Metabolit und Muttersubstanz festzustellen. Da die Exposition bei den Probanden mit TNI mit derjenigen bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion vergleichbar war, wurden keine Untersuchungen bei Probanden mit leichter, mittelgradiger und schwerer Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Man geht davon aus, dass Nierenfunktionsstörungen keinen bedeutenden Einfluss auf die Exposition gegenüber Selumetinib haben (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Exposition gegenüber Selumetinib scheint bei gesunden erwachsenen Freiwilligen japanischer, nicht-japanischasiatischer und indischer Abstammung höher zu sein als bei erwachsenen Probanden westlicher Abstammung. Nach Korrektur für das Körpergewicht oder die KOF zeigt sich jedoch eine erhebliche Überschneidung mit Probanden westlicher Abstammung. Bei pädiatrischen Patienten asiatischer Abstammung wird keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen, diese Patienten sollten jedoch engmaschig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
• +Die Exposition gegenüber Selumetinib scheint bei gesunden erwachsenen Freiwilligen japanischer, nicht-japanisch-asiatischer und indischer Abstammung höher zu sein als bei erwachsenen Probanden westlicher Abstammung. Nach Korrektur für das Körpergewicht oder die KOF zeigt sich jedoch eine erhebliche Überschneidung mit Probanden westlicher Abstammung. Bei pädiatrischen Patienten asiatischer Abstammung wird keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen, diese Patienten sollten jedoch engmaschig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
• -In Toxizitätsstudien (bis zu 26-Wochen) mit wiederholter Gabe an Mäusen und Ratten betrafen die nach Exposition gegenüber Selumetinib hauptsächlich zu beobachtenden Wirkungen die Haut. Bei einer mit der klinischen Exposition (freie AUC) nach Anwendung der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) vergleichbaren freien Exposition zeigten sich mit mikroskopischen Erosionen und Ulzeration assoziierte Verschorfungen bei Ratten; bei freien Expositionen von etwa dem 28fachen der klinischen freien Exposition nach Anwendung der MRHD mit sekundären Veränderungen in der Leber und im lymphoretikulären System assoziierte entzündliche und ulzerative Veränderungen im GI-Trakt von Mäusen; und bei einer freien Exposition, die dem 11fachen der klinischen freien Exposition nach Anwendung der MRHD entsprach, eine Dysplasie der Wachstumsplatte (epiphysäre Dysplasie) bei männlichen Ratten. Die GI-Befunde liessen nach einer Erholungsphase Hinweise auf eine Reversibilität erkennen. Die Reversibilität von Hautveränderungen und epiphysärer Dysplasie wurde nicht untersucht.
• +In Toxizitätsstudien (bis zu 26-Wochen) mit wiederholter Gabe an Mäusen und Ratten betrafen die nach Exposition gegenüber Selumetinib hauptsächlich zu beobachtenden Wirkungen die Haut. Bei einer mit der klinischen Exposition (freie AUC) nach Anwendung der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) vergleichbaren freien Exposition zeigten sich mit mikroskopischen Erosionen und Ulzeration assoziierte Verschorfungen bei Ratten; bei freien Expositionen von etwa dem 28-fachen der klinischen freien Exposition nach Anwendung der MRHD mit sekundären Veränderungen in der Leber und im lymphoretikulären System assoziierte entzündliche und ulzerative Veränderungen im GI-Trakt von Mäusen; und bei einer freien Exposition, die dem 11-fachen der klinischen freien Exposition nach Anwendung der MRHD entsprach, eine Dysplasie der Wachstumsplatte (epiphysäre Dysplasie) bei männlichen Ratten. Die GI-Befunde liessen nach einer Erholungsphase Hinweise auf eine Reversibilität erkennen. Die Reversibilität von Hautveränderungen und epiphysärer Dysplasie wurde nicht untersucht.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Alexion Pharma GmbH, Neuhofstrasse 34, 6340 Baar
• +AstraZeneca AG, 6340 Baar