• -Bei 22% der pädiatrischen Patienten in der klinischen Pivotalstudie wurde eine asymptomatische Abnahme der Auswurffraktion berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die Zeit bis zum initialen Einsetzen von Ereignissen betrug im Median 226 Tage.
• +Bei 26% der pädiatrischen Patienten in der klinischen Pivotalstudie wurde eine asymptomatische Abnahme der Auswurffraktion berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die Zeit bis zum initialen Einsetzen von Ereignissen betrug im Median 232 Tage.
• -Hautausschlag (einschliesslich makulopapulöser Ausschlag und akneähnlicher Ausschlag), Paronychie und Haarveränderungen wurden in der pivotalen klinischen Studie sehr häufig berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Pustulöser Ausschlag, Veränderungen der Haarfarbe und trockene Haut wurden häufiger bei jüngeren Kindern (im Alter von 3-11 Jahren) und akneiformer Ausschlag häufiger bei post-pubertären Kindern (im Alter von 12-16 Jahren) beobachtet.
• +Hautausschlag (einschliesslich makulopapulöser Hautausschlag und akneähnlicher Hautausschlag), Paronychie und Haarveränderungen wurden in der pivotalen klinischen Studie sehr häufig berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Trockene Haut, Veränderungen der Haarfarbe, Paronchychie und makulopapulöser Hautausschlag wurden häufiger bei jüngeren Kindern (im Alter von 3-11 Jahren) und akneiformer Hautausschlag häufiger bei post-pubertären Kindern (im Alter von 12-16 Jahren) beobachtet.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Koselugo mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut) oder moderaten CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Koselugo mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut) oder moderaten CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden.
• -Ob Selumetinib oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen, ist nicht bekannt. Selumetinib und dessen wirksamer Metabolit gehen in die Milch laktierender Mäuse über. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Koselugo sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• +Ob Selumetinib oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen, ist nicht bekannt. Selumetinib und dessen wirksamer Metabolit gehen in die Milch laktierender Mäuse über Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Koselugo sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Die Sicherheit einer Selumetinib-Monotherapie bei pädiatrischen Patienten mit NF1, die ein inoperables PN haben, wurde in einer kombinierten Population untersucht, die aus 74 pädiatrischen Patienten bestand. Dieser pädiatrische „Pool“ von Patienten umfasste 50 Patienten in der SPRINT Phase-II-Studie Stratum I und 24 Patienten in der SPRINT Phase-I-Studie.
• -Die mediane Gesamtdauer der Behandlung mit Selumetinib belief sich bei den pädiatrischen Patienten mit NF1 und PN auf 28 Monate (Spanne: < 1 – 71 Monate), bei 23% der Patienten betrug die Expositionsdauer gegenüber der Selumetinib-Therapie > 48 Monate.
• -Im pädiatrischen Pool (n = 74) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades (Häufigkeit ≥ 10%) Erbrechen (82%), Ausschlag (alle)* (80%), abdominale Schmerzen (78%), Diarrhö (77%), erhöhte CPK im Blut (76%), Übelkeit (73%), asthenische Ereignisse (59%), Hauttrockenheit (58%), Fieber (57%), Ausschlag (akneiform)* (54%), Hypoalbuminämie (50%), erhöhter AST (50%), Paronychie (45%), Hämoglobin reduziert (45%), Pruritus (42%), Haarveränderungen* (39%), Stomatitis (38%), erhöhter ALT (36%), Obstipation (34%), Dermatitis (34%), Epistaxis (30%), Kreatinin im Blut erhöht (28%), Sinustachykardie (26%), Hämaturie (24%), Auswurffraktion vermindert (23%), Proteinurie (23%), Hautinfektion (22%),erhöhter Blutdruck* (16%) und peripheres Ödem* (12%).,,
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Grad ≥ 3 waren Diarrhö (15%), Paronychie (9%), erhöhte CPK im Blut (9%), Fieber (8%), Erbrechen (8%), Ausschlag (alle) (5%), Ausschlag (akneiform) (3%), Hämoglobin reduziert (3%), ALT erhöht (3%), Dermatitis (3%), Hautinfektion (3%), abdominale Schmerzen (1%), Übelkeit (1%), Stomatitis (1%), AST erhöht (1%), Kreatinin im Blut erhöht (1%), Hämaturie (1%) und Auswurffraktion vermindert (1%).
• -Behandlungsunterbrechungen und Dosisreduktionen aufgrund unerwünschter Ereignisse wurden bei 80% bzw. 24% der Patienten berichtet. Die am häufigsten berichteten UAW, die zu einer Änderung der Selumetinib-Dosis führten, waren Erbrechen (24%), Paronychie (14%), Durchfall (12%) und Übelkeit (10%). Ein permanentes Absetzen aufgrund unerwünschter Ereignisse wurde bei 12% der Patienten berichtet.
• +Die Sicherheit einer Selumetinib-Monotherapie bei pädiatrischen Patienten mit NF1, die ein inoperables PN haben, wurde in einer kombinierten Population untersucht, die aus 74 pädiatrischen Patienten bestand. Dieser pädiatrische „Pool“ von Patienten umfasste 50 Patienten in der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 und 24 Patienten in der SPRINT Phase-I-Studie.
• +Die mediane Gesamtdauer der Behandlung mit Selumetinib belief sich bei den pädiatrischen Patienten mit NF1 und PN auf 55 Monate (Spanne: < 1 – 97 Monate), bei 61% der Patienten betrug die Expositionsdauer gegenüber der Selumetinib-Therapie > 48 Monate und bei 16% der Patienten > 72 Monate.
• +Im pädiatrischen Pool (N = 74) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades (Häufigkeit ≥ 10%) Erbrechen (86%), Diarrhö (81%), abdominale Schmerzen (78%), erhöhte CPK im Blut (77%), Übelkeit (77%), trockene Haut (65%), Fieber (61%), Ausschlag (akneiform)* (61%), asthenische Ereignisse (59%), Paronychie (57%), Stomatitis (55%), Hämoglobin vermindert (54%), nicht-akneähnliche Hautausschläge (53%), Hypoalbuminämie (51%), erhöhter AST (51%), Pruritus (42%), Haarveränderungen* (39%), erhöhter ALT (39%), Obstipation (34%), Dermatitis (34%), Kreatinin im Blut erhöht (32%), peripheres Ödem* (31%), Epistaxis (30%), Auswurffraktion vermindert (28%), Sinustachykardie (26%), Hämaturie (24%), Proteinurie (23%), Hautinfektion (22%), erhöhter Blutdruck* (18%) und verschwommenes Sehen (15%).
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Grad ≥ 3 waren Diarrhö (15%), Paronychie (14%), erhöhte CPK im Blut (9%), Erbrechen (9%), Fieber (8%), Ausschlag (akneiform) (4%), Hämoglobin reduziert (3%), ALT erhöht (3%), Dermatitis (3%), Hautinfektion (3%), Hautausschlag (nicht-akneähnlich) (3%), Übelkeit (3%), abdominale Schmerzen (1%), Stomatitis (1%), AST erhöht (1%), Kreatinin im Blut erhöht (1%), Hämaturie (1%), trockene Haut (1%) und Auswurffraktion vermindert (1%).
• +Behandlungsunterbrechungen und Dosisreduktionen aufgrund unerwünschter Ereignisse wurden bei 80% bzw. 24% der Patienten berichtet. Die am häufigsten berichteten UAW, die zu einer Änderung der Selumetinib-Dosis führten, waren Erbrechen (32%), Paronychie (23%), Übelkeit (19%), Diarrhöe (15%) und Fieber (11%). Ein permanentes Absetzen aufgrund unerwünschter Ereignisse wurde bei 12% der Patienten berichtet.
• -Tabelle 6 zeigt die Nebenwirkungen, die bei Kindern und Jugendlichen mit NF1 und einem inoperablem PN und bei erwachsenen Patienten (siehe Fussnote zu Tabelle 6) berichtet wurden. Die Häufigkeit wurde aus den gepoolten pädiatrischen Daten (n = 74) ermittelt.Die UAW sind nach Systemorganklasse (SOC) gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb der einzelnen SOC sind die bevorzugten Begriffe nach abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad angeordnet. Die Angaben zur Häufigkeit des Auftretens unerwünschter Wirkungen sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar), einschliesslich isolierter Berichte.
• -Tabelle 6 Unerwünschte Wirkungen berichtet im pädiatrischen Datenpool (n=74) und in weiteren klinischen Studien (n=347)
• +Tabelle 6 zeigt die Nebenwirkungen, die bei Kindern und Jugendlichen mit NF1 und einem inoperablem PN und bei erwachsenen Patienten (siehe Fussnote zu Tabelle 6) berichtet wurden. Die Häufigkeit wurde aus den gepoolten pädiatrischen Daten (N = 74) ermittelt, bestehend aus 50 Patienten aus dem Datensatz der pivotalen SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 und 24 Patienten aus dem Datensatz der unterstützenden SPRINT Phase-I-Studie. Die UAW sind nach Systemorganklasse (SOC) gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb der einzelnen SOC sind die bevorzugten Begriffe nach abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad angeordnet. Die Angaben zur Häufigkeit des Auftretens unerwünschter Wirkungen sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar), einschliesslich isolierter Berichte.
• +Tabelle 6 Unerwünschte Wirkungen berichtet im pädiatrischen Datenpool (N=74) und in weiteren klinischen Studien (N=347)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Hämoglobin reduziert* Sehr häufig (45%) [3%]
• -Herzerkrankungen Auswurffraktion vermindert^ Sehr häufig (23%) [1%]
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Hämoglobin reduziert* Sehr häufig (54%) [3%]
• +Herzerkrankungen Auswurffraktion vermindert^ Sehr häufig (28%) [1%]
• -Augenerkrankungen Verschwommenes Sehen ^ Häufig [-**]
• +Augenerkrankungen Verschwommenes Sehen ^ Sehr häufig (15%)[-**]
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen^ Sehr häufig (82%) [8%]
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen^ Sehr häufig (86%) [9%]
• -Diarrhö^ Sehr häufig (77%) [15%]
• -Übelkeit^ Sehr häufig (73%) [1%]
• -Stomatitis^ Sehr häufig (38%) [1%]
• +Diarrhö^ Sehr häufig (81%) [15%]
• +Übelkeit^ Sehr häufig (77%) [3%]
• +Stomatitis^ Sehr häufig (55%) [1%]
• -Allgemeine Erkrankungen Asthenische Ereignisse* Sehr häufig (59%) [-**]
• -Fieber Sehr häufig (57%) [8%]
• -Peripheres Ödem* Sehr häufig (12%) [-**]
• +Allgemeine Erkrankungen Fieber Sehr häufig (61%) [8%]
• +Asthenie-bedingte Ereignisse* Sehr häufig (59%) [-**]
• +Peripheres Ödem* Sehr häufig (31%) [-**]
• -Leber- und Gallenerkrankungen Erhöhter AST Sehr häufig (50%) [1%]
• -Erhöhter ALT Sehr häufig (36%) [3%]
• +Leber- und Gallenerkrankungen Erhöhter AST Sehr häufig (51%) [1%]
• +Erhöhter ALT Sehr häufig (39%) [3%]
• -Untersuchungen Erhöhte CPK im Blut ^ Sehr häufig (76%) [9%]
• -Stoffwechselund Ernährungsstörungen Hypoalbuminämie Sehr häufig (50%) [-**]
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Kreatinin im Blut erhöht Sehr häufig (28%) [1%]
• +Untersuchungen Erhöhte CPK im Blut ^ Sehr häufig (77%) [9%]
• +Stoffwechselund Ernährungsstörungen Hypoalbuminämie Sehr häufig (51%) [-**]
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Kreatinin im Blut erhöht Sehr häufig (32%) [1%]
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Ausschlag (alle)^* Sehr häufig (80%) [5%]
• -Trockene Haut Sehr häufig (58%) [-**]
• -Ausschlag (akneiform)^* Sehr häufig (54%) [3%]
• -Paronychie^ Sehr häufig (45%) [9%]
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Trockene Haut Sehr häufig (65%) [1%]
• +Ausschlag (akneiform)^* Sehr häufig (61%) [4%]
• +Paronychie^ Sehr häufig (57%) [14%]
• +Hautausschlag (nicht-akneähnlich) ^* Sehr häufig (53%) [3%]
• -Gefässerkrankungen Erhöhter Blutdruck* Sehr häufig (16%) [-**]
• +Gefässerkrankungen Erhöhter Blutdruck* Sehr häufig (18%) [-**]
• -‡ Pädiatrischer Pool (n = 74) Prozentsatz gerundet zur nächsten Dezimalstelle.
• +‡ Pädiatrischer Pool (N = 74) Prozentsatz gerundet zur nächsten Dezimalstelle.
• -Asthenische Ereignisse: Asthenie, Fatigue,
• +Asthenie-bedingte Ereignisse: Asthenie, Fatigue,
• -Peripheres Ödem: Ödem peripher, Ödem
• +Peripheres Ödem: Ödem peripher, Ödem, lokalisiertes Ödem, periphere Schwellung
• -Ausschlag (alle): Dermatitis akneähnlich, makulopapulöses Hautexanthem, papulöses Exanthem, Exanthem, Exanthem erythematös, Exanthem makulär
• +Hautausschläge (nicht-akneähnlich): pruritischer Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulärer Hautausschlag
• -In der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 wurde eine Reduktion der LVEF (PT: Auswurffraktion verringert) bei 11 (22 %) Patienten berichtet; alle Fälle waren Grad 2, asymptomatisch und führten zu keinen Therapieunterbrechungen, Dosisreduktionen oder Therapieabbrüchen. Von den 11 Patienten genasen 6 Patienten, für 5 Patienten wurde der Ausgang nicht berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Reduktion der LVEF betrug 226 Tage (mediane Dauer 78 Tage). Bei der Mehrzahl der berichteten Reduktionen der LVEF lag eine Verringerung der Wertes gegenüber dem Ausgangswert vor (≥ 10% Reduktion). Die Werte lagen jedoch zu jeder Zeit im Normalbereich. Patienten mit einer LVEF unterhalb des institutionellen LLN bei Studienbeginn wurden nicht in die pivotale Studie aufgenommen. Darüber hinaus wurden 2 schwerwiegende Fälle einer Reduktion der LVEF im Zusammenhang mit Selumetinib bei pädiatrischen Patienten berichtet, die an einem Expanded-Access-Programm teilnahmen. Zur klinischen Behandlung einer LVEF-Reduktion, siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +In der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 wurde eine Reduktion der LVEF (PT: Auswurffraktion verringert) bei 13 (26 %) Patienten berichtet; alle Fälle waren Grad 2, asymptomatisch und führten zu keinem Behandlungsabbruch; ein Fall führte zu einer Behandlungsunterbrechung und dann zu einer Dosisreduktion. Von den 13 Patienten genasen 11 Patienten, für 2 Patienten wurde der Ausgang nicht berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Reduktion der LVEF betrug 232 Tage (mediane Dauer 252 Tage). Bei der Mehrzahl der berichteten Reduktionen der LVEF lag eine Verringerung der Wertes gegenüber dem Ausgangswert vor (≥ 10% Reduktion). Die Werte lagen jedoch zu jeder Zeit im Normalbereich. Patienten mit einer LVEF unterhalb des institutionellen LLN bei Studienbeginn wurden nicht in die pivotale Studie aufgenommen. Darüber hinaus wurde eine kleine Anzahl von schwerwiegenden Fällen einer Reduktion der LVEF im Zusammenhang mit Selumetinib bei pädiatrischen Patienten berichtet, die an einem Expanded-Access-Programm teilnahmen. Zur klinischen Behandlung einer LVEF-Reduktion, siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -In der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 wurde verschwommenes Sehen des Grades 1 und 2 als Nebenwirkung bei 4 (8 %) Patienten berichtet. Bei zwei Patienten war eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Alle Nebenwirkungen wurden ohne Dosisreduktion behandelt. Zur klinischen Behandlung von neu auftretenden Sehstörungen, siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Zusätzlich wurde ein einzelnes Ereignis einer RPED bei einem pädiatrischen Patienten gemeldet, der eine Selumetinib-Monotherapie (25 mg/m2 zweimal täglich) im Rahmen einer extern gesponserten pädiatrischen Studie zur Behandlung eines pilozystischen Astrozytoms mit Beteiligung des optischen Signalwegs erhielt (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 wurde verschwommenes Sehen des Grades 1 und 2 als Nebenwirkung bei 7 (14%) Patienten berichtet. Bei zwei Patienten war eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Alle Nebenwirkungen wurden ohne Dosisreduktion behandelt. Zur klinischen Behandlung von neu auftretenden Sehstörungen, siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Zusätzlich wurde ein einzelnes Ereignis einer RPED bei einem pädiatrischen Patienten gemeldet, der eine Selumetinib-Monotherapie (25 mg/m2 zweimal täglich) im Rahmen einer extern gesponserten pädiatrischen Studie zur Behandlung eines pilozystischen Astrozytoms mit Beteiligung des optischen Signalwegs erhielt (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Paronychie wurde in der SPRINT-Studie bei 23 Patienten (46%) berichtet; die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines unerwünschten Ereignisses von Paronychie des höchsten Grades betrug 306 Tage und die mediane Dauer des Ereignisses lag bei 96 Tagen. Die Mehrzahl dieser Ereignisse entsprach Grad 1 oder 2 und wurde mit unterstützender oder symptomatischer Therapie und Dosisreduktion behandelt. Ereignisse des Grades ≥ 3 traten bei 3 Patienten (6%) auf. Bei 7 Patienten wurde die Verabreichung von Selumetinib wegen eines unerwünschten Ereignisses von Paronychie unterbrochen; bei 3 dieser Patienten folgte auf die Behandlungsunterbrechung eine Dosisreduktion (bei 2 Patienten war eine zweite Dosisreduktion erforderlich). Bei einem Patienten (2%) führte das Ereignis zum Absetzen der Behandlung.
• +Paronychie wurde in der SPRINT-Studie bei 28 Patienten (56%) berichtet; die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines unerwünschten Ereignisses von Paronychie des höchsten Grades betrug 423 Tage und die mediane Dauer des Ereignisses lag bei 51 Tagen. Die Mehrzahl dieser Ereignisse entsprach Grad 1 oder 2 und wurde mit unterstützender oder symptomatischer Therapie und Dosisreduktion behandelt. Ereignisse des Grades ≥ 3 traten bei 4 Patienten (8%) auf. Bei 10 Patienten wurde die Verabreichung von Selumetinib wegen eines unerwünschten Ereignisses von Paronychie unterbrochen; bei 5 dieser Patienten folgte auf die Behandlungsunterbrechung eine Dosisreduktion (bei 2 Patienten war eine zweite Dosisreduktion erforderlich). Bei einem Patienten (2%) führte das Ereignis zum Absetzen der Behandlung.
• -Unerwünschte Ereignisse von CPK-Erhöhung im Blut traten bei 76% der Patienten in der SPRINT-Studie auf. Die Zeit bis zum ersten Auftreten einer CPK-Erhöhung des höchsten Grades betrug im Median 106 Tage, die mediane Dauer des Ereignisses lag bei 126 Tagen. Die Mehrzahl der Ereignisse entsprach Grad 1 oder 2 und klang ohne Änderung der Selumetinib-Dosis ab. Ereignisse des Grades ≥ 3 traten bei 3 Patienten (6%) auf. Ein Ereignis von Grad 4 führte zu einer Behandlungsunterbrechung und nachfolgender Dosisreduktion.
• +Unerwünschte Ereignisse von CPK-Erhöhung im Blut traten bei 39 Patienten (78%) in der SPRINT-Studie auf. Die Zeit bis zum ersten Auftreten einer CPK-Erhöhung des höchsten Grades betrug im Median 112 Tage, die mediane Dauer des Ereignisses lag bei 153 Tagen. Die Mehrzahl der Ereignisse entsprach Grad 1 oder 2 und klang ohne Änderung der Selumetinib-Dosis ab. Ereignisse des Grades ≥ 3 traten bei 3 Patienten (6%) auf. Ein Ereignis von Grad 4 führte zu einer Behandlungsunterbrechung und nachfolgender Dosisreduktion.
• -Die am häufigsten berichteten gastrointestinalen (GI-)Wirkungen waren Erbrechen (82%), Diarrhö (70%), Übelkeit (66%) und Stomatitis (50%). Die Mehrzahl dieser Fälle entsprach Grad 1 oder 2 und erforderte weder eine Behandlungsunterbrechung noch eine Dosisreduktion.
• -Ereignisse von Grad 3 wurden für Diarrhö (16%), Übelkeit (2%) und Erbrechen (6%) berichtet. Bei einem Patienten hatte Diarrhö eine Dosisreduktion und ein darauf folgendes Absetzen der Behandlung zur Folge. Für unerwünschte Ereignisse von Übelkeit, Erbrechen oder Stomatitis war weder eine Dosisreduktion noch ein Absetzen der Behandlung erforderlich. Ereignisse von Grad ≥4 wurden nicht berichtet.
• +Die am häufigsten berichteten gastrointestinalen (GI-)Wirkungen waren Erbrechen (43 Patienten, 86%), Diarrhö (37 Patienten, 74%), Übelkeit (36 Patienten, 72%) und Stomatitis (26 Patienten, 52%). Die Mehrzahl dieser Fälle entsprach Grad 1 oder 2 und erforderte weder eine Behandlungsunterbrechung noch eine Dosisreduktion.
• +Ereignisse von Grad 3 wurden für Diarrhö (8 Patienten, 16%), Übelkeit (2 Patienten, 4%) und Erbrechen (4 Patienten, 8%) berichtet. Bei einem Patienten hatte Diarrhö eine Dosisreduktion und ein darauf folgendes Absetzen der Behandlung zur Folge. Für unerwünschte Ereignisse von Übelkeit, Erbrechen oder Stomatitis war weder eine Dosisreduktion noch ein Absetzen der Behandlung erforderlich. Ereignisse von Grad ≥4 wurden nicht berichtet.
• -Akneiformer Ausschlag wurde in der SPRINT-Studie bei 25 Patienten (50%) beobachtet (mediane Zeit bis zum Einsetzen 13 Tage; mediane Dauer des Ereignisses vom höchsten CTCAE-Grad 60 Tage). Die Mehrzahl dieser Fälle entsprach Grad 1 oder 2, wurde bei postpubertären (> 12 Jahre alten) Patienten beobachtet und erforderte weder eine Behandlungsunterbrechung noch eine Dosisreduktion. Ereignisse des Grades 3 wurden bei 4% berichtet.
• -Andere (nicht-akneiforme) Ausschläge wurden bei 35 Patienten (70%) in der Pivotalstudie beobachtet und entsprachen überwiegend Grad 1 oder 2.
• +Akneiformer Ausschlag wurde in der SPRINT-Studie bei 28 Patienten (56%) beobachtet (mediane Zeit bis zum Einsetzen 43 Tage; mediane Dauer des Ereignisses vom höchsten CTCAE-Grad 202 Tage). Die Mehrzahl dieser Fälle entsprach Grad 1 oder 2, wurde bei postpubertären (> 12 Jahre alten) Patienten beobachtet und erforderte weder eine Behandlungsunterbrechung noch eine Dosisreduktion. Ereignisse des Grades 3 wurden bei 3 Patienten (6%) berichtet.
• +Andere (nicht-akneiforme) Ausschläge wurden bei 27 Patienten (54%) in der Pivotalstudie beobachtet und entsprachen überwiegend Grad 1 oder 2.
• -In der SPRINT-Studie traten bei 32% der Patienten Haarveränderungen auf (berichtet als Haaraufhellung [PT: Änderungen der Haarfarbe] und Haarausfall [PT: Alopezie]). Im pädiatrischen Pool traten bei 13/74 Patienten (18%) während der Behandlung beide Ereignisse auf, bei 22 Patienten (30%) trat mindestens ein unerwünschtes Ereignis von Alopezie und bei 20 Patienten (27%) mindestens ein Ereignis von Haarfarbenveränderung auf. Alle Fälle entsprachen Grad 1 und erforderten weder eine Behandlungsunterbrechung noch eine Dosisreduktion.
• +In der SPRINT-Studie traten bei 16 Patienten (32%) Haarveränderungen auf (berichtet als Haaraufhellung [PT: Änderungen der Haarfarbe] und Haarausfall [PT: Alopezie]). Im pädiatrischen Pool traten bei 13/74 Patienten (18%) während der Behandlung beide Ereignisse auf, bei 22 Patienten (30%) trat mindestens ein unerwünschtes Ereignis von Alopezie und bei 20 Patienten (27%) mindestens ein Ereignis von Haarfarbenveränderung auf. Alle Fälle entsprachen Grad 1 und erforderten weder eine Behandlungsunterbrechung noch eine Dosisreduktion.
• -Das mediane Alter der Patienten betrug 10,2 Jahre (Spanne: 3,5 – 17,4 Jahre), 60% waren männlich, 84% waren kaukasisch.
• +Bei Studienaufnahme betrug das mediane Alter der Patienten 10,2 Jahre (Spanne: 3,5 – 17,4 Jahre), 60% waren männlich, 84% waren kaukasisch.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ORR betrug 66% (95%-KI, 51,2 – 78,8). Von den 66 % der Patienten, die ein Ansprechen zeigten, hatten alle ein partielles Ansprechen (Partial Response, PR), kein Patient hatte ein vollständiges Ansprechen (Complete Response, CR. Eine unabhängige zentralisierte Überprüfung des Tumoransprechens nach REiNS-Kriterien ergab eine ORR von 44 % (95%-KI: 30,0; 58,7).
• -Die mediane Zeit bis zum Beginn des Ansprechens betrug 7,2 Monate (Bereich: 3,3 Monate bis 1,6 Jahre).Die mediane DoR ab dem Beginn des Ansprechens wurde nicht erreicht; zum Zeitpunkt der Datenauswertung betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 22,1 Monate. Von den Patienten, die ein Ansprechen zeigten, zeigten 27 (82%) eine DoR von mehr als 12 Monaten.
• -Befristete Zulassung
• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel Koselugo befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ORR betrug 66% (95%-KI, 51,2 – 78,8). Von den 66 % der Patienten, die ein Ansprechen zeigten, hatten alle ein partielles Ansprechen (Partial Response, PR), kein Patient hatte ein vollständiges Ansprechen (Complete Response, CR). Eine unabhängige zentralisierte Überprüfung des Tumoransprechens nach REiNS-Kriterien ergab eine ORR von 44 % (95%-KI: 30,0; 58,7).
• +Die mediane Zeit bis zum Beginn des Ansprechens betrug 7,2 Monate (Bereich: 3,3 Monate bis 1,6 Jahre). Die mediane DoR ab dem Beginn des Ansprechens wurde nicht erreicht; zum Zeitpunkt der Datenauswertung betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 22,1 Monate. Von den Patienten, die ein Ansprechen zeigten, zeigten 27 (82%) eine DoR von mehr als 12 Monaten.
• +Aktualisierte Ergebnisse gemäß Data Cut-off vom 31. März 2021
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ORR betrug 68% (95%-KI, 53,3 – 80,5). Von den 68 % der Patienten, die ein Ansprechen zeigten, hatten alle ein partielles Ansprechen (Partial Response, PR), kein Patient hatte ein vollständiges Ansprechen (Complete Response, CR).
• +Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 41.3 Monaten war die mediane Zeit bis zum Beginn des Ansprechens sowie der Anteil der Patienten mit einer DoR von mehr als 12 Monaten unverändert. Die mediane DoR ab dem Beginn des Ansprechens wurde nicht erreicht.