• -Wirkstoff: C1-Esterase-Inhibitor aus Humanplasma.
• -Hilfsstoffe: Glycin, Natriumchlorid und Natriumcitrat (entspricht einer Gesamtmenge von 19 mg Natrium).
• +Wirkstoffe
• +C1-Esterase-Inhibitor aus Humanplasma.
• +Hilfsstoffe
• +Glycin, Natriumchlorid und Natriumcitrat (entspricht ≤0,8 mmol oder ≤19 mg Natrium).
• -Dosierung
• +Übliche Dosierung
• -Dosierung bei Jugendlichen
• +Um die Rückverfolgbarkeit von Arzneimitteln biologischen Ursprungs sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Kinder und Jugendliche
• +Kinder
• +Keine Daten vorhanden.
• +Jugendliche (ab 12 Jahre)
• +Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Berinert SC 2000 I.E. enthält weniger als 1 mmol Natrium pro Flasche (4,9 mg/ml), das heisst, es ist nahezu «natriumfrei».
• -Thromboembolische Ereignisse
• +Berinert SC 2000 I.E. enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Flasche, das heisst, es ist nahezu «natriumfrei».
• +Thromboembolische Ereignisse (TEEs)
• -Es wird dringend empfohlen, dass bei jeder Anwendung von Berinert SC die Bezeichnung und die Chargennummer des Produkts vermerkt wird, um die Chargennummer dem Patienten zuordnen zu können.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +In drei Studien mit insgesamt 344 Patienten wurden Daten von 36 Frauen (50 Schwangerschaften) erfasst. Es waren keine unerwünschten Wirkungen mit der-C1-Inhibitor-Behandlung vor, während oder nach der Schwangerschaft assoziiert und die Frauen brachten gesunde Babys zur Welt.
• -Es ist nicht bekannt, ob C1-Inhibitor beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Berinert SC sollte nur dann bei stillenden Müttern angewendet werden, wenn eine klare Indikation dafür vorliegt.
• +Es liegen keine Information über die Ausscheidung von Berinert SC in die Muttermilch, die Auswirkungen auf gestillte Säuglinge und die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Der Nutzen bezüglich Entwicklung und Gesundheit des Stillens sollte zusammen mit der klinischen Notwendigkeit für Berinert SC und potenziellen unerwünschten Ereignissen von Berinert SC auf den gestillten Säugling bzw. von der zugrundeliegenden mütterlichen Erkrankung in Betracht gezogen werden.
• -Unerwünschte Wirkungen wurden in der Phase III Zulassungsstudie bei Patienten mit hereditärem Angioödem (HAE) erfasst, die Berinert SC erhielten (40 I.E./kg KG oder 60 I.E./kg KG). Die Häufigkeit der Nebenwirkungen basiert auf den Ereignissen, die im Zusammenhang mit der Gabe von Berinert SC auftraten. Sie wird pro Patient geschätzt und wie folgt kategorisiert:
• +Unerwünschte Wirkungen wurden im Rahmen der Placebo-kontrollierten Zulassungstudie 3001 bei Patienten (n = 86) mit hereditärem Angioödem (HAE) erfasst, die Berinert SC subkutan erhielten. Geeignete Patienten konnten zudem an der offenen Verlängerungsstudie 3002 für bis zu 140 Wochen (n = 126) teilnehmen. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen basiert auf den Ereignissen, die im Zusammenhang mit der Gabe von Berinert SC auftraten. Sie wird pro Patient geschätzt und wie folgt kategorisiert:
• -häufig: ≥1/100 und <1/10;
• -gelegentlich: ≥1/1000 und <1/100;
• -selten: ≥1/10'000 und <1/1000;
• -sehr selten: <1/10'000.
• +häufig: ≥1/100 und < 1/10;
• +gelegentlich: ≥1/1000 und < 1/100;
• +selten: ≥1/10'000 und < 1/1000;
• +sehr selten: < 1/10'000.
• -Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstellea (31%).
• +Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle a (31 %).
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis (11%).
• +Sehr häufig: Nasopharyngitis (11 %).
• -Für Informationen zum Infektionsrisiko s. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Für Informationen zum Infektionsrisiko s. auch „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Berinert SC wurden in einer Untergruppe mit 11 Patienten im Alter von 8 bis <17 Jahren sowohl in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Studie zur Routineprophylaxe (Studie 3001) als auch in einer offenen Verlängerungsstudie (Studie 3002) evaluiert. Die Ergebnisse der Subgruppenanalyse nach Alter entsprachen den Gesamtergebnissen der Studie.
• -Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
• -C1-Esterase-Inhibitor ist ein Plasmaglykoprotein mit einem Molekulargewicht von 105 kD und einem Kohlenhydratanteil von 40%. Seine Konzentration im menschlichen Plasma liegt bei ca. 240 mg/l. Neben dem menschlichen Plasma enthalten auch die Plazenta, die Leberzellen, die Monozyten und die Thrombozyten C1-Esterase-Inhibitor.
• +Wirkungsmechanismus
• +C1-Esterase-Inhibitor ist ein Plasmaglykoprotein mit einem Molekulargewicht von 105 kD und einem Kohlenhydratanteil von 40 %. Seine Konzentration im menschlichen Plasma liegt bei ca. 240 mg/l. Neben dem menschlichen Plasma enthalten auch die Plazenta, die Leberzellen, die Monozyten und die Thrombozyten C1-Esterase-Inhibitor.
• +Pharmakodynamik
• +Siehe Abschnitt Wirkungsmechanismus.
• +
• -Die Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und Lebensqualität von Berinert SC als Prophylaxebehandlung zur Vorbeugung akuter Schübe bei hereditärem Angioödem (HAE) wurde in zwei klinischen Studien der Phase III gezeigt. Bei der ersten Studie handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo kontrollierte Crossover-Studie (COMPACT-Studie). In der Studie wurden 90 erwachsene und jugendliche Patienten mit symptomatischem HAE Typ I oder Typ II untersucht. Das mediane Alter (Bereich) der Patienten betrug 40 (12 bis 72) Jahre; 60 Patienten waren weiblich und 30 männlich. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 60 I.E./kg KG oder 40 I.E./kg KG Berinert SC subkutan in einer 16-wöchigen Behandlungsphase und Placebo in der anderen 16-wöchigen Behandlungsphase. Die Patienten verabreichten sich Berinert SC oder Placebo selbst 2 Mal pro Woche. Die Wirksamkeit wurde für die letzten 14 Tage jeder Behandlungsphase beurteilt.
• -Die subkutane Dosis von 60 I.E./kg KG bzw. 40 IE/kg KG zweimal wöchentlich resultierte in einem signifikanten Unterschied in der zeitnormalisierten Anzahl von HAE-Schüben (Schubrate) im Vergleich zu Placebo (Tabelle 1). Die zeitnormalisierte Anzahl von HAE-Schüben bei Patienten mit einer Dosis von 60 IE/kg KG betrug 0,52 Schübe pro Monat verglichen mit 4,03 Schübe pro Monat unter Placebo (p <0,001). Die zeitnormalisierte Anzahl von HAE-Schüben bei Patienten mit einer Dosis von 40 I.E./kg KG betrug 1,19 Schübe pro Monat verglichen mit 3,61 Schübe pro Monat unter Placebo (p <0,001).
• +Die Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik von und die Lebensqualität durch Berinert SC als Prophylaxebehandlung zur Vorbeugung akuter Schübe bei hereditärem Angioödem (HAE) wurde in zwei klinischen Studien der Phase III gezeigt. Bei der ersten Studie handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo kontrollierte Crossover-Studie (COMPACT-Studie 3001). In der Studie wurden 90 erwachsene und jugendliche Patienten mit symptomatischem HAE Typ I oder Typ II untersucht. Das mediane Alter (Bereich) der Patienten betrug 40 (12 bis 72) Jahre; 60 Patienten waren weiblich und 30 männlich. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 60 I.E./kg KG oder 40 I.E./kg KG Berinert SC subkutan in einer 16-wöchigen Behandlungsphase und Placebo in der anderen 16-wöchigen Behandlungsphase. Die Patienten verabreichten sich Berinert SC oder Placebo selbst 2 Mal pro Woche. Die Wirksamkeit wurde für 14 Wochen jeder Behandlungsphase beurteilt.
• +Geeignete Patienten konnten zudem bis zu 140 Wochen lang an einer offenen Verlängerungsstudie (Studie 3002) teilnehmen. Ungefähr die Hälfte der in die Verlängerungsstudie aufgenommenen Patienten nahm an Studie 3001 teil (64/126, 50,8 %), was zu den Ähnlichkeiten zwischen Studienpopulationen beigetragen hat.
• +Studie 3001:
• +Die subkutane Dosis von 60 I.E./kg KG bzw. 40 I.E./kg KG zweimal wöchentlich resultierte in einem signifikanten Unterschied in der zeitnormalisierten Anzahl von HAE-Schüben (Schubrate) im Vergleich zu Placebo (Tabelle 1). Die mittlere zeitnormalisierte Anzahl von HAE-Schüben bei Patienten mit einer Dosis von 60 I.E./kg KG betrug 0,5 Schübe pro Monat verglichen mit 4,0 Schüben pro Monat unter Placebo (p < 0,001). Die mittlere zeitnormalisierte Anzahl von HAE-Schüben bei Patienten mit einer Dosis von 40 I.E./kg KG betrug 1,2 Schübe pro Monat verglichen mit 3,6 Schüben pro Monat unter Placebo (p < 0,001).
• +Die maximale Anzahl von HAE-Schüben pro Monat betrug 3,1 unter 60 I.E./kg KG und 12,5 unter 40 I.E./kg KG.
• +Insgesamt waren 40,0 % der mit 60 I.E./kg KG behandelten Patienten und 37,8 % der mit 40 I.E./kg KG behandelten Patienten schubfrei, und die mediane Anzahl von HAE-Schüben pro Monat betrug 0,3 bei beiden Dosen.
• +
• -Durchschnitt (SD) 0,53 (0,771) 4,02 (2,308) 1,22 (2,310) 3,61 (2,088)
• +Mittelwert (SD) 0,5 (0,8) 4,0 (2,3) 1,2 (2,3) 3,6 (2,1)
• -Median 0,29 3,75 0,29 3,81
• -LS Durchschnitt (SE)* 0,52 (0,261) 4,03 (0,263) 1,19 (0,327) 3,61 (0,327)
• -95% KI für LS Durchschnitt* (0,00; 1,04) (3,51; 4,55) (0,54; 1,85) (2,96; 4,26)
• +Median 0,3 3,8 0,3 3,8
• +LS Mittelwert (SE)* 0,5 (0,3) 4,0 (0, 3) 1,2 (0,3) 3,6 (0,3)
• +95 % KI für LS Mittelwert* (0,0; 1,0) (3,5; 4,6) (0,5; 1,9) (3,0; 4,3)
• -LS Durchschnitt* (95% KI) -3,51 (-4,21, -2,81) -2,42 (-3,38, -1,46)
• -p-Wert* <0,001 <0,001
• +LS Mittelwert* (95 % KI) -3,5 (-4,2, -2,8) -2,4 (-3,4, -1,5)
• +p-Wert* < 0,001 < 0,001
• -Der mediane (25., 75. Perzentil) prozentuale Rückgang der zeitnormalisierten Anzahl von HAE-Schüben im Vergleich zu Placebo betrug 95,1% (79,0; 100,0) bei 60 I.E./kg KG und 88,6% (69,6; 100,0) bei 40 I.E./kg KG bei den Patienten mit auswertbaren Daten in beiden Behandlungsphasen.
• -Der prozentuale Anteil von Patienten mit Ansprechen (Responder, 95% KI) mit einer Abnahme von ≥50%, ≥70% bzw. ≥90% der zeitnormalisierten HAE-Schüben war unter Berinert SC höher als unter Placebo (siehe Tabelle 5).
• -Tabelle 2: Abnahme der zeitnormalisierten Anzahl von HAE-Schüben unter Berinert SC im Vergleich zu Placebo
• - Abnahme in Prozent der zeitnormalisierten Anzahl von HAE-Schübe unter Berinert SC im Vergleich zu Placebo
• - ≥50% ≥70% ≥90%
• +Der mediane (25., 75. Perzentil) prozentuale Rückgang der zeitnormalisierten Anzahl von HAE-Schüben im Vergleich zu Placebo betrug 95% (79; 100) bei 60 I.E./kg KG und 89 % (70; 100) bei 40 I.E./kg KG bei den Patienten mit auswertbaren Daten in beiden Behandlungsphasen
• +Der prozentuale Anteil von Patienten mit einer Abnahme von ≥50 % ≥70 % bzw. ≥90 % der zeitnormalisierten HAE-Schüben (sogenannte Responder) ist für jede Dosis Berinert SC in Tabelle 2 dargestellt.
• +Tabelle 2: Prozentualer Anteil der Patienten mit einer Abnahme der HAE-Schübe
• + Prozentualer Anteil der Patienten mit einer Abnahme von ≥50 %, ≥70 % bzw. ≥90 % der zeitnormalisierten HAE-Schübe unter Berinert SC im Vergleich zu Placebo
• + ≥50 % ≥70 % ≥90 %
• -60 I.E./kg KG (n=40) 90,0 82,5 57,5
• -40 I.E./kg KG (n=42) 76,2 66,7 42,9
• -≥40 I.E./kg KG (95% KI) (n=82) 82,9 (73,4; 89,5) 74,4 (64,0; 82,6) 50,0 (39,4; 60,6)
• +60 I.E./kg KG (n=40) 90 83 58
• +40 I.E./kg KG (n=42) 76 67 43
• +≥40 I.E./kg KG (95 % KI) (n=82) 83 (73; 90) 74 (64; 83) 50 (39; 61)
• -n=Anzahl der Patienten mit Daten; KI=Konfidenzintervall;
• -Ein Patient wird als Responder klassifiziert, wenn der prozentuale Rückgang ≥50% beträgt.
• -Der Anteil von Patienten, die einen oder mehr HAE-Schübe pro 4-Wochen-Zeitraum unter Placebo hatten und weniger als einen HAE-Schub pro 4-Wochen-Zeitraum unter Berinert SC betrug 71,1% bei einer Dosis von 60 I.E./kg KG und 53,3% bei einer Dosis von 40 I.E./kg KG.
• -Insgesamt waren 40,0% der Patienten mit 60 I.E./kg KG und 37,8% der Patienten mit 40 I.E./kg KG Schub frei, und die mediane Anzahl von HAE-Schüben pro Monat betrug 0,29 bei beiden Dosen. Die maximale Anzahl von HAE-Schübe pro Monat betrug 3,1 bei 60 I.E./kg KG und 12,5 bei 40 I.E./kg KG.
• -Berinert SC führte zu einem signifikanten Unterschied im zeitnormalisierten Einsatz von Notfallmedikamenten (Anwendungsquote von Notfallmedikamenten) im Vergleich zu Placebo. Die 60 I.E./kg KG-Dosis führte zu einer mittleren Anwendungsquote von Notfallmedikamenten von 0,32 pro Monat im Vergleich zu 3,89 Anwendungen pro Monat unter Placebo. Die 40 I.E./kg KG-Dosis führte zu einer mittleren Anwendungsquote von Notfallmedikamenten von 1,13 pro Monat im Vergleich zu 5,55 Anwendungen pro Monat unter Placebo.
• -Die Ergebnisse der Untergruppenanalyse nach Alter (12 bis <17, 17 bis <65 und ≥65 Jahre) waren im Einklang mit den Gesamtergebnissen der Studie.
• -Die Post-hoc-Analyse der explorativen Endpunkte zeigte, dass sich die Therapiezufriedenheit und die Lebensqualität unter Berinert SC im Vergleich zu Placebo verbesserte, wobei es signifikante Verbesserungen ab Studienbeginn gab im TSQM (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication) -Fragebogen, Bereich: Effektivität und Gesamtzufriedenheit, und im WPAI (Work Productivity and Activity Impairment) -Fragebogen, Bereich: Präsenz am Arbeitsplatz, Produktivitätsverlust und -beeinträchtigung.
• -Die Ergebnisse der von den Patienten berichteten Zielparameter zeigen, dass die routinemässige Prophylaxe mit subkutanem Berinert SC wirksam war, den Patienten mit HAE ermöglichte, aktiver und produktiver zu sein und die Gesamtzufriedenheit mit der Behandlung erhöhte. Berinert SC kann daher die HAE-Last, wie in einer veröffentlichten Patientenumfrage erhoben, massgeblich reduzieren.
• -Bei der zweiten klinischen Studie der Phase III (COMPACT-Erweiterungsstudie; Zwischenauswertung) handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, offene Parallelgruppenstudie, die langfristige Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten liefert (und die Behandlungsfortsetzung für Patienten ermöglichte, die die COMPACT-Studie abgeschlossen hatten). Die COMPACT-Erweiterungsstudie umfasste Patienten im Altersbereich von 8-72 Jahren sowie 10 Patienten <18 Jahren (3 davon <12 Jahre) und 10 Patienten ≥65 Jahren. In der Studie wurden 126 Patienten mit symptomatischem HAE Typ I oder Typ II hinsichtlich Wirksamkeit, Sicherheit, PK und Lebensqualität untersucht; 76 Patienten waren weiblich und 50 männlich. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 60 I.E./kg KG oder 40 I.E./kg KG Berinert SC subkutan in einer 24-wöchigen Behandlungsphase mit konstanter Dosis, gefolgt von einer individuellen Dosisanpassung in einer 28-wöchigen Behandlungsphase. Patienten mit häufigen HAE-Schüben während der Phase mit der konstanten Dosis kamen für Dosissteigerungen in Frage.
• -Die Zwischenauswertung zeigt, dass das Ansprechen ab Behandlungswochen 49-70 stabil war (in der gepoolten Population hatten 85 Patienten eine Behandlungsdauer von ≥1 Jahr). Die mediane Rate von HAE-Schüben lag bei 0,086 Schüben pro Monat im 60 IE/kg KG-Behandlungsarm und bei 0,104 Schüben pro Monat im 40 I.E./kg KG-Behandlungsarm. Während des Berichtszeitraums waren 46,0% der 60 I.E./kg KG-Patienten Schub-frei verglichen mit 34,9% im 40 I.E./kg KG-Arm.
• +n=Anzahl der Patienten mit Daten; KI=Konfidenzintervall
• +Der Anteil von Patienten, die einen oder mehr HAE-Schübe pro 4-Wochen unter Placebo und weniger als einen HAE-Schub pro 4-Wochen unter Berinert SC hatten betrug 71,1 % bei einer Dosis von 60 I.E./kg KG und 53,3 % bei einer Dosis von 40 I.E./kg KG.
• +Berinert SC führte zu einem signifikanten Unterschied bei der zeitnormalisierten Anzahl der Anwendungen von Notfallmedikamenten im Vergleich zu Placebo. Unter der 60 I.E./kg KG-Dosis sind im Mittel0,32 Anwendungen von Notfallmedikamenten pro Monat im Vergleich zu 3,89 Anwendungen pro Monat unter Placebo erfolgt. Die 40 I.E./kg KG-Dosis führte im Mittel zu 1,13 Anwendungen von Notfallmedikamenten pro Monat im Vergleich zu 5,55 Anwendungen pro Monat unter Placebo.
• +Die Ergebnisse verschiedener Altersgruppen (12 bis < 17, 17 bis < 65 und ≥65 Jahre) waren im Einklang mit den Gesamtergebnissen der Studie.
• +Die Post-hoc-Analyse der explorativen Endpunkte zeigte, dass sich die Therapiezufriedenheit und die Lebensqualität unter Berinert SC im Vergleich zu Placebo verbesserte, wobei es signifikante Verbesserungen ab Studienbeginn im TSQM (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication) -Fragebogen, Bereich: Effektivität und Gesamtzufriedenheit, und im WPAI (Work Productivity and Activity Impairment) -Fragebogen, Bereich: Präsenz am Arbeitsplatz, Produktivitätsverlust und –beeinträchtigung gab.
• +Die Ergebnisse der von den Patienten berichteten Zielparameter zeigen, dass die routinemässige Prophylaxe mit subkutanem Berinert SC wirksam war, den Patienten mit HAE ermöglichte, aktiver und produktiver zu sein und die Gesamtzufriedenheit durch die Behandlung erhöhte. Berinert SC kann daher die Belastung durch HAE massgeblich reduzieren, wie in einer veröffentlichten Patientenumfrage gezeigt.
• +Studie 3002:
• +Bei der zweiten klinischen Studie der Phase III (COMPACT-Erweiterungsstudie) handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, offene Parallelgruppenstudie, die langfristige Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten liefert (und die Behandlungsfortsetzung für Patienten ermöglichte, die die COMPACT-Studie abgeschlossen hatten). Die COMPACT-Erweiterungsstudie umfasste Patienten im Altersbereich von 8-72 Jahren (Median 41,0 Jahre) darunter 10 Patienten < 18 Jahren (3 davon < 12 Jahre) und 10 Patienten ≥65 Jahren. In der Studie wurden 126 Patienten mit symptomatischem HAE Typ I oder Typ II hinsichtlich Wirksamkeit, Sicherheit, PK und Lebensqualität untersucht; 76 Patienten waren weiblich und 50 männlich. Patienten mit einer monatlichen Rate von 4,3 Schüben in den 3 Monaten vor Eintritt in die Studie wurden aufgenommen und durchschnittlich 1,5 Jahre lang behandelt. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 60 I.E./kg KG oder 40 I.E./kg KG Berinert SC subkutan für bis zu 140 Wochen. Patienten mit häufigen HAE-Schüben kamen für Dosissteigerungen in Frage.
• +91,7 % (95 % KI 81,9 %, 96,4 %) unter 60 I.E./kg und 93,5 % (95 % KI 84,6 %, 97,5 %) der Patienten unter 40 I.E./kg und hatten mindestens eine 50 %ige Reduktion der zeitnormalisierten HAE-Schübe gegenüber dem Referenzwert. Darüber hinaus hatten 85,7% unter 60 I.E./kg und 79,4% der Patienten unter 40 I.E./kg weniger als einen zeit-normalisierten HAE-Schub pro 4 Wochen.
• -Die pharmakokinetischen (PK) Eigenschaften von Berinert SC wurden hauptsächlich anhand von Populations-PK-Methoden aus gepoolten Daten aus 3 klinischen Studien mit gesunden Teilnehmern und Patienten mit hereditärem Angioödem (HAE) abgeleitet.
• -Bei zweimal wöchentlicher subkutaner Dosierung wird Berinert SC langsam resorbiert, mit einer medianen (95% Konfidenzintervall, KI) Zeit bis zur maximalen Konzentration (tmax) von ca. 59 Stunden (23, 134 Std.). Basierend auf einer medianen (95% KI) offensichtlichen Plasmahalbwertszeit von 69 Stunden (24, 250 Std.), wird der Steady State für C1-Esterase-Inhibitor innerhalb von 3 Wochen der Dosierung erwartet. Ein mittlerer (95% KI) Steady-State-Talspiegel von funktionalem C1-Esterase-Inhibitor von 48% (25,1; 102) wird nach Anwendung von 60 I.E./kg KG Berinert SC subkutan zweimal wöchentlich erwartet. Die mittlere (95% KI) relative Bioverfügbarkeit (F) von Berinert SC nach subkutaner Anwendung wurde auf ca. 43% (35,2; 50,2%) geschätzt.
• -Die mittlere (95% KI) Clearance der Population und das offensichtliche Distributionsvolumen von Berinert SC wurden auf ca. 83 ml/Std. (72,7; 94,2 ml/Std.) bzw. 4,33 l (3,51; 5,15 l) geschätzt. Die C1-Esterase-Inhibitor-Clearance korrelierte positiv mit dem Gesamtkörpergewicht. Die Steady State PK von Berinert SC subkutan zeigte sich bei HAE-Patienten als unabhängig von der Dosis zwischen 20–80 I.E./kg KG.
• -Zur Beurteilung der PK von C1-Esterase-Inhibitor in spezifischen nach Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Alter oder dem Vorliegen von Nieren- oder Leberschädigungen stratifizierten Patientenpopulationen wurden keine Studien durchgeführt. Die Populationsanalyse, die das Alter (12 bis 72 Jahre) beurteilte, zeigte keinen Einfluss auf die PK des C1-Esterase-Inhibitors.
• +Die pharmakokinetischen (PK) Eigenschaften von Berinert SC wurden hauptsächlich anhand von Populations-PK-Methoden aus gepoolten Daten aus 3 klinischen Studien (1001, 2001 und 3001) mit gesunden Teilnehmern und Patienten mit hereditärem Angioödem (HAE) abgeleitet. Dieses Populations-PK-Modell wurde auch zur Charakterisierung und Beurteilung der funktionellen C1-INH-Aktivität bei HAE-Patienten in Studie 3002 verwendet, welche über alle Studien hinweg und nach Verabreichung von sowohl 40 I.E./kg als auch 60 I.E. /kg ähnlich war.
• +Absorption
• +Bei zweimal wöchentlicher subkutaner Dosierung wird Berinert SC langsam resorbiert, mit einer medianen (95 % Konfidenzintervall, KI) Zeit bis zur maximalen Konzentration (tmax) von ca. 59 Stunden (23, 134 Std.). Die mittlere (95 % KI) relative Bioverfügbarkeit (F) von Berinert SC nach subkutaner Anwendung wurde auf ca. 43 % (35,2; 50,2 %) geschätzt.
• +Distribution
• +Basierend auf einer medianen (95 % KI) offensichtlichen Plasmahalbwertszeit von 69 Stunden (24, 250 Std.), wird der Steady State für C1-Esterase-Inhibitor innerhalb von 3 Wochen der Dosierung erwartet. Ein mittlerer (95 % KI) Steady-State-Talspiegel von funktionalem C1-Esterase-Inhibitor von 48 % (25,1; 102) wird nach Anwendung von 60 I.E./kg KG Berinert SC subkutan zweimal wöchentlich erwartet.
• +Das offensichtliche Distributionsvolumen von Berinert SC wurde auf 4,33 l (3,51; 5,15 l) geschätzt.
• +Die Steady State PK von Berinert SC subkutan zeigte sich bei HAE-Patienten als unabhängig von der Dosis zwischen 20–80 I.E./kg KG.
• +Metabolismus
• +Keine Daten vorhanden.
• +Elimination
• +Die mittlere (95 % KI) Clearance der Population wurde auf ca. ca. 83 ml/Std. (72,7; 94,2 ml/Std.) geschätzt. Die C1-Esterase-Inhibitor-Clearance korrelierte positiv mit dem Gesamtkörpergewicht.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Zur Beurteilung der PK von C1-Esterase-Inhibitor in spezifischen nach Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Alter oder dem Vorliegen von Nieren- oder Leberschädigungen stratifizierten Patientenpopulationen wurden keine Studien durchgeführt. Die Populationsanalyse, die das Alter (8 bis 72 Jahre) beurteilte, zeigte keinen Einfluss auf die PK des C1-Esterase-Inhibitors.
• -Inkompatibilität
• +Inkompatibilitäten
• -Die rekonstituierte Lösung Berinert SC sollte farblos und klar bis leicht opalisierend sein.
• +·Die rekonstituierte Lösung Berinert SC sollte farblos und klar bis leicht opalisierend sein.
• +·Die Rekonstitution ist in der Regel innerhalb von 5 Minuten abgeschlossen, kann aber bis zu 10 Minuten dauern.
• +
• -Erwärmen Sie das Lösungsmittel auf Raumtemperatur. Vor dem Öffnen der Filter Transfer Set-Packung 20/20 (Mix2Vial™) die Flip-Off-Kappen der Lösungsmittel- und Produktflaschen entfernen und die Stopfen mit einer antiseptischen Lösung behandeln und anschliessend trocknen lassen.
• - (image) 1. Entfernen Sie das Deckpapier von der «Mix2Vial» Packung. Das Mix2Vial nicht aus dem Blister entnehmen!
• - (image) 2. Die Lösungsmittelflasche auf eine ebene, saubere Fläche stellen und festhalten. Das «Mix2Vial» Set mit dem Blister greifen und die blaue Seite des Adapters voran senkrecht in den Stopfen der Lösungsmittelflasche einstechen.
• - (image) 3. Vorsichtig die Verpackung vom «Mix2Vial» Set entfernen, indem man den Blister am Siegelrand fasst und ihn senkrecht nach oben abzieht. Dabei ist darauf zu achten, dass nur der Blister und nicht das «Mix2Vial» entfernt wird.
• - (image) 4. Die Produktflasche auf eine ebene und feste Unterlage stellen. Die Lösungsmittelflasche mit dem aufgesetzten «Mix2Vial» Set herumdrehen und analog den Dorn der transparenten Seite senkrecht in den Stopfen der Produktflasche einstechen. Das Lösungsmittel läuft automatisch in die Produktflasche über.
• - (image) 5. Mit der einen Hand die Produktseite und mit der anderen Hand die Lösungsmittelseite des «Mix2Vial» greifen und das Set vorsichtig im Gegenuhrzeigersinn auseinanderschrauben. Entsorgen Sie die Lösungsmittelflasche mit dem blauen «Mix2Vial» Adapter.
• - (image) 6. Die Produktflasche mit dem transparenten Adapter vorsichtig schwenken, bis das Produkt vollständig gelöst ist. Nicht schütteln.
• - (image) 7. Luft in eine leere, sterile Spritze aufziehen. Hierfür nur die der Packung beigefügte Spritze verwenden. Die Produktflasche aufrecht halten, die Spritze mit dem Luer Lock Anschluss des «Mix2Vial» Set im Uhrzeigersinn verbinden und die Luft in die Produktflasche injizieren.
• +Erwärmen Sie das Lösungsmittel und die Produktflasche auf Raumtemperatur. Vor dem Öffnen der Filter Transfer Set-Packung 20/20 (Mix2Vial™) die Flip-Off-Kappen der Lösungsmittel- und Produktflaschen entfernen und die Stopfen mit einer antiseptischen Lösung behandeln und anschliessend trocknen lassen.
• + (image) 1 1. Entfernen Sie das Deckpapier von der «Mix2Vial» Packung. Das Mix2Vial nicht aus dem Blister entnehmen!
• + (image) 2 2. Die Lösungsmittelflasche auf eine ebene, saubere Fläche stellen und festhalten. Das «Mix2Vial» Set mit dem Blister greifen und die blaue Seite des Adapters voran senkrecht in den Stopfen der Lösungsmittelflasche einstechen.
• + (image) 3 3. Vorsichtig die Verpackung vom «Mix2Vial» Set entfernen, indem man den Blister am Siegelrand fasst und ihn senkrecht nach oben abzieht. Dabei ist darauf zu achten, dass nur der Blister und nicht das «Mix2Vial» entfernt wird.
• + (image) 4 4. Die Produktflasche auf eine ebene und feste Unterlage stellen. Die Lösungsmittelflasche mit dem aufgesetzten «Mix2Vial» Set herumdrehen und analog den Dorn der transparenten Seite senkrecht in den Stopfen der Produktflasche einstechen. Das Lösungsmittel läuft automatisch in die Produktflasche über.
• + (image) 5 5. Mit der einen Hand die Produktseite und mit der anderen Hand die Lösungsmittelseite des «Mix2Vial» greifen und das Set vorsichtig im Gegenuhrzeigersinn auseinanderschrauben. Entsorgen Sie die Lösungsmittelflasche mit dem blauen «Mix2Vial» Adapter.
• + (image) 6 6. Die Produktflasche mit dem transparenten Adapter vorsichtig schwenken, bis das Produkt vollständig gelöst ist (In der Regel innerhalb von 5 Minuten, kann aber bis zu 10 Minuten dauern). Nicht schütteln.
• + (image) 7 7. Luft in eine leere, sterile Spritze aufziehen. Hierfür nur die der Packung beigefügte Spritze verwenden. Die Produktflasche aufrecht halten, die Spritze mit dem Luer Lock Anschluss des «Mix2Vial» Set im Uhrzeigersinn verbinden und die Luft in die Produktflasche injizieren.
• - (image) 8. Den Stempel der Spritze gedrückt halten, das gesamte System herumdrehen und die Lösung durch langsames Zurückziehen der Kolbenstange in die Spritze aufziehen.
• - (image) 9. Nachdem die Lösung vollständig in die Spritze überführt ist, den Spritzenzylinder fassen (dabei die Kolbenstange in ihrer Position halten) und die Spritze vom transparenten «Mix2Vial»-Adapter im Gegenuhrzeigersinn abdrehen.
• + (image) 8 8. Den Stempel der Spritze gedrückt halten, das gesamte System herumdrehen und die Lösung durch langsames Zurückziehen der Kolbenstange in die Spritze aufziehen.
• + (image) 9 9. Nachdem die Lösung vollständig in die Spritze überführt ist, den Spritzenzylinder fassen (dabei die Kolbenstange in ihrer Position halten) und die Spritze vom transparenten «Mix2Vial»-Adapter im Gegenuhrzeigersinn abdrehen.
• -Schritt 5: Injektionen unter die Bauchhaut Wie von Ihrem Arzt instruiert: ·Stecken Sie die subkutane Nadel oder das subkutane Injektionsset (Butterfly) fest auf die Spritze auf. Bereiten Sie die Nadel oder das Injektionsset wie benötigt gemäss den Anweisungen Ihres Arztes vor. Injektion mit einer subkutanen Nadel: ·Stechen Sie die Nadel in eine Hautfalte (Abbildung 3). Injektion mit einem subkutanen Injektionsset: ·Stechen Sie die Nadel in eine Hautfalte (Abbildung 4). (image) Abbildung 3 (image) Abbildung 4
• +Schritt 5: Injektionen unter die Bauchhaut Wie von Ihrem Arzt instruiert: ·Stecken Sie die subkutane Nadel oder das subkutane Injektionsset (Butterfly) fest auf die Spritze auf. Bereiten Sie die Nadel oder das Injektionsset wie benötigt gemäss den Anweisungen Ihres Arztes vor. Injektion mit einer subkutanen Nadel: ·Stechen Sie die Nadel in eine Hautfalte (Abbildung 3). (image) Abbildung 3
• +Injektion mit einem subkutanen Injektionsset: ·Stechen Sie die Nadel in eine Hautfalte (Abbildung 4). (image) Abbildung 4
• -Juni 2020
• +Mai 2021