• -NUBEQA, in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT), ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (NM-CRPC), bei denen ein hohes Risiko für eine Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤10 Monate; siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +NUBEQA, in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT), ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC), bei denen ein hohes Risiko für eine Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤10 Monate; siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +NUBEQA, in Kombination mit Docetaxel und Androgendeprivationstherapie (ADT), ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem, hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC), für die eine Docetaxel-Therapie angezeigt ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +nmCRPC und mHSPC
• +
• -Patienten unter NUBEQA sollten auch gleichzeitig ein Analogon des gonadotropinfreisetzenden Hormons (GnRH) erhalten oder sich einer bilateralen Orchiektomie unterzogen haben.
• +Die Behandlung mit NUBEQA soll fortgesetzt werden bis zur Progression der Erkrankung oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
• +Patienten unter NUBEQA sollten auch gleichzeitig ein Analogon des Luteinisierenden-Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) erhalten oder sich einer bilateralen Orchiektomie unterzogen haben.
• +mHSPC
• +Die Behandlung mit NUBEQA soll bei Patienten mit mHSPC in Kombination mit Docetaxel begonnen werden (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Der erste von 6 Docetaxel-Zyklen sollte innerhalb von 6 Wochen nach Beginn der NUBEQA-Behandlung verabreicht werden. Die Empfehlungen in der Arzneimittelinformation von Docetaxel sind zu befolgen. Die Behandlung mit NUBEQA sollte bis zur Progression der Erkrankung oder bis inakzeptable Toxizität auftritt, fortgesetzt werden, selbst wenn ein Docetaxel-Zyklus verzögert verabreicht, unterbrochen oder abgebrochen wird.
• +
• -Wenn bei Patienten eine Toxizität ≥Grad 3 oder eine intolerable Nebenwirkung auftritt, ist die Verabreichung auszusetzen oder die Dosis auf 300 mg zweimal täglich zu reduzieren, bis sich die Symptome verbessern. Danach kann die Behandlung mit einer Dosis von 600 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden.
• +Wenn bei Patienten eine Toxizität ≥Grad 3 oder eine intolerable Nebenwirkung in Zusammenhang mit NUBEQA auftritt, ist die Verabreichung auszusetzen oder die Dosis auf 300 mg zweimal täglich zu reduzieren, bis sich die Symptome verbessern. Danach kann die Behandlung mit einer Dosis von 600 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden.
• +Anstieg der Lebertransaminasen
• +In klinischen Studien mit NUBEQA wurden Fälle idiosynkratischer hepatischer Reaktionen mit Anstiegen der Alaninaminotransferase (ALT) und der Aspartataminotransferase (AST) auf das 5- bzw. 20-Fache des oberen Normwerts (Upper Limit of Normal, ULN) oder mehr berichtet. Der Zeitraum bis zum Auftreten dieser Reaktion reichte von 1 Monat bis 10.5 Monaten nach Einleitung der NUBEQA-Therapie. Die ALT- und AST-Anstiege waren nach dem Absetzen von NUBEQA reversibel. Wenn Anstiege der Lebertransaminasen auftreten, die auf eine durch NUBEQA bedingte idiosynkratische arzneimittelinduzierte Leberschädigung hindeuten, ist NUBEQA dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +
• -Kontrazeption für Männern und Frauen
• +Kontrazeption für Männer und Frauen
• +Docetaxel
• +Die Verabreichung von Darolutamid in Kombination mit Docetaxel führte bei Patienten mit mHSPC zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Docetaxel (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Betreffend Interaktionen von Docetaxel wird auf die Informationen in der Arzneimittelinformation von Docetaxel verwiesen.
• +Docetaxel
• +Die Verabreichung von Darolutamid in Kombination mit Docetaxel führte bei Patienten mit mHSPC zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Darolutamid (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• +
• -Das allgemeine Sicherheitsprofil von NUBEQA basiert auf den Daten von 1508 Patienten aus der ARAMIS-Studie, von denen 954 mindestens eine Dosis NUBEQA erhalten hatten.
• -Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung bei Patienten unter NUBEQA war Fatigue (16% aller Patienten).
• -Als häufigste Anomalie bei Laboruntersuchungen wurde eine erniedrigte Neutrophilenzahl (20%) sowie erhöhte Werte für Aspartat-Aminotransferase (AST) (23%) und Bilirubin (16%) beobachtet.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit zusammengefasst. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10) und häufig (≥1/100 bis <1/10).
• +Das allgemeine Sicherheitsprofil von NUBEQA basiert auf den Daten von 1508 Patienten mit nmCRPC aus der ARAMIS-Studie, von denen 954 mindestens eine Dosis NUBEQA erhalten hatten, sowie auf Daten von 1302 Patienten mit mHSPC aus der ARASENS-Studie, von denen 652 mindestens eine Dosis NUBEQA erhalten hatten.
• +Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung bei Patienten mit nmCRPC, die NUBEQA erhalten hatten, war Fatigue (16% aller Patienten). Als häufigste Anomalien bei Laboruntersuchungen wurden eine erniedrigte Neutrophilenzahl (20%) sowie erhöhte Werte für Aspartat-Aminotransferase (AST) (23%) und Bilirubin (16%) beobachtet. Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen (Grad ≥3) bei Patienten mit nmCRPC, die NUBEQA erhalten hatten, waren ischämische Herzerkrankung (2.0%), Herzinsuffizienz (0.9%), Frakturen (0.9%) und Neutrophilenzahl erniedrigt (0.7%).
• +Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei Patienten mit mHSPC, die NUBEQA in Kombination mit Docetaxel erhalten hatten, waren Hautausschlag (17% aller Patienten) und Hypertonie (14% aller Patienten). Als häufigste Anomalien bei Laboruntersuchungen wurden ein erhöhter Wert für AST (44%), sowie erhöhte Werte für Alanin-Aminotransferase (ALT) (42%) und Bilirubin (20%) beobachtet. Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen (Grad ≥3) bei Patienten mit mHSPC, die NUBEQA in Kombination mit Docetaxel erhalten hatten, waren Hypertonie (6.7%) inklusive hypertensivem Notfall (0.2%), ALT erhöht (2.8%) und AST erhöht (2.6%).
• +Betreffend unerwünschte Wirkungen von Arzneimitteln, die in Kombination mit NUBEQA verwendet werden, wird auf die Informationen in der jeweiligen Arzneimittelinformation verwiesen.
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit nmCRPC, die NUBEQA erhalten haben, sowie bei Patienten mit mHSPC, die NUBEQA in Kombination mit Docetaxel erhalten haben, nach Organsystem und Häufigkeit zusammengefasst. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10) und häufig (≥1/100 bis <1/10).
• + NUBEQA NUBEQA in Kombination mit Docetaxel
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig Neutrophilenzahl erniedrigt (20%)1
• +
• -Häufig: Ischämische Herzerkrankunga b, Herzinsuffizienza c.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Frakturena.
• +Häufig Ischämische Herzerkrankung2 Herzinsuffizienz3
• +Gefässerkrankungen
• +Sehr häufig Hypertonie (14%)4 inklusive hypertensivem Notfall (0.2%)
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Sehr häufig AST erhöht (23%)1 Bilirubin erhöht (16%)1 AST erhöht (44%)1 ALT erhöht (42%)1 Bilirubin erhöht (20%)1
• -Häufig: Hautausschlagd.
• +Sehr häufig Hautausschlag (17%)5, 6
• +Häufig Hautausschlag7
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Häufig Schmerzen in den Extremitäten Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems Frakturen
• -Sehr häufig: Fatiguee (16%).
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: Neutrophilenzahl erniedrigt (20%), Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht (23%), Bilirubin erhöht (16%).
• -a Die oben aufgeführten Inzidenzen der unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind möglicherweise nicht allein auf Darolutamid zurückzuführen, sondern teils auch auf andere Arzneimittel, die in Kombination verwendet werden.
• -b Eingeschlossen Arteriosklerose der Koronararterien, koronare Herzerkrankung, Koronararterienverschluss, Stenose der Koronararterien, akutes Koronarsyndrom, akuter Myokardinfarkt, Angina pectoris, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, myokardiale Ischämie.
• -c Eingeschlossen Herzinsuffizienz, akute Herzinsuffizienz, chronische Herzinsuffizienz, Stauungsinsuffizienz, kardiogener Schock.
• -d Eingeschlossen Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, pustulöser Hautausschlag, Erythem, Dermatitis.
• -e Eingeschlossen Fatigue sowie Asthenie, Lethargie und Unwohlsein.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Anomalien bei Laboruntersuchungen
• -In der folgenden Tabelle sind Anomalien bei Laboruntersuchungen in Zusammenhang mit der NUBEQA-Therapie, die in der ARAMIS-Studie häufiger bei Patienten unter NUBEQA als bei Patienten unter Placebo aufgetreten sind, zusammengefasst:
• -Laborparameter (in % der untersuchten Proben) NUBEQA (n=954)* Placebo (n=554)*
• -Alle Grade** Grad 3/4** Alle Grade** Grad 3/4**
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Neutrophilenzahl erniedrigt 19.6% 3.5% 9.4% 0.5%
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Bilirubin erhöht 16.4% 0.1% 6.9% 0
• -AST erhöht 22.5% 0.5% 13.6% 0.2%
• +Sehr häufig Fatigue (16%)8
• -* Die Anzahl der für einen spezifischen Laborparameter untersuchten Patienten kann variieren. Die Inzidenz für jede Laborwertabweichung wurde entsprechend berechnet.
• -** Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03. Für die Einstufung wurden nur Laborwerte (keine klinischen Beurteilungen) herangezogen. Die Laborwerte Grad 4 beschränkten sich auf «Neutrophilenzahl erniedrigt».
• +1 basierend auf Anomalien bei Laboruntersuchungen.
• +2 Eingeschlossen Arteriosklerose der Koronararterien, koronare Herzerkrankung, Koronararterienverschluss, Stenose der Koronararterien, akutes Koronarsyndrom, akuter Myokardinfarkt, Angina pectoris, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, myokardiale Ischämie.
• +3 Eingeschlossen Herzinsuffizienz, akute Herzinsuffizienz, chronische Herzinsuffizienz, Stauungsinsuffizienz, kardiogener Schock.
• +4 Eingeschlossen Hypertonie, erhöhter Blutdruck, hypertensiver Notfall.
• +5 Die Inzident war in den ersten 6 Monaten der Behandlung am höchsten.
• +6 Eingeschlossen Hautausschlag, Arzneimittelexanthem, erythematöser Hautausschlag, follikulärer Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, pustulöser Hautausschlag, vesikulärer Hautausschlag, Erythem, Dermatitis.
• +7 Eingeschlossen Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, pustulöser Hautausschlag, Erythem, Dermatitis.
• +8 Eingeschlossen Fatigue sowie Asthenie, Lethargie und Unwohlsein.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Frakturen traten bei 4.2 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 3.6 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.
• +Bei Patienten mit nmCRPC (ARAMIS), traten Frakturen bei 4.2 % der mit NUBEQA behandelten Patienten und bei 3.6 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.
• -Eine ischämische Herzkrankheit trat bei 3.2 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 2.5 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Ereignisse vom Schweregrad 5 traten bei 0.3 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 0.2 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Herzinsuffizienz trat bei 1.9 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 0.9 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.
• +Bei Patienten mit nmCRPC (ARAMIS), trat eine ischämische Herzkrankheit bei 3.2 % der mit NUBEQA behandelten Patienten und bei 2.5 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Ereignisse vom Schweregrad 5 traten bei 0.3 % der mit NUBEQA behandelten Patienten und bei 0.2 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Herzinsuffizienz trat bei 1.9 % der mit NUBEQA behandelten Patienten und bei 0.9 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.
• -L02BB06.
• +L02BB06
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit wurden in zwei randomisierten, placebo-kontrollierten multizentrischen Phase-III-Studien bei Patienten mit nmCRPC (ARAMIS) und mHSPC (ARASENS) nachgewiesen. Alle Patienten erhielten gleichzeitig ein Analogon des Luteinisierenden-Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) oder hatten sich einer bilateralen Orchiektomie unterzogen.
• +Nicht-metastasiertes, kastrationsresistentes Prostatakarzinom (nmCRPC)
• -Alle Patienten erhielten gleichzeitig ein Analogon des gonadotropinfreisetzenden Hormons (GnRH) oder hatten sich einer bilateralen Orchiektomie unterzogen. Nur Patienten mit Beckenlymphknoten <2 cm (Transversaldurchmesser) unterhalb der Aortengabelung wurden für die Studie zugelassen. Das Fehlen oder Vorliegen von Metastasen basierend auf den radiologischen Untersuchungen wurde von einer unabhängigen, zentralen Stelle überprüft. Dabei wurden bei 89 Patienten retrospektiv Metastasen zum Zeitpunkt t=0 festgestellt. Randomisiert wurde in Abhängigkeit der PSADT (≤6 Monate vs. >6 Monate) und nach der Frage einer vorangegangenen Osteoklasten-targeted Therapie bei Studienbeginn (Ja oder Nein).
• +Nur Patienten mit Beckenlymphknoten <2 cm (Transversaldurchmesser) unterhalb der Aortengabelung wurden für die Studie zugelassen. Das Fehlen oder Vorliegen von Metastasen basierend auf den radiologischen Untersuchungen wurde von einer unabhängigen, zentralen Stelle überprüft. Dabei wurden bei 89 Patienten retrospektiv Metastasen zum Zeitpunkt t=0 festgestellt. Randomisiert wurde in Abhängigkeit der PSADT (≤6 Monate vs. >6 Monate) und nach der Frage einer vorangegangenen Osteoklasten-targeted Therapie bei Studienbeginn (Ja oder Nein).
• +Metastasiertes hormon-sensitives Prostatakarzinom (mHSPC)
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von NUBEQA in Kombination mit Docetaxel wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (ARASENS) bei Patienten mit mHSPC untersucht. Eine ADT- und Docetaxel-Therapie musste nach Ermessen des Prüfarztes für die Patienten angezeigt sein. Insgesamt wurden 1306 Patienten randomisiert (1:1) und einer Behandlung mit Darolutamid zweimal täglich 600 mg oral (n=651) oder passendem Placebo (n=655), jeweils in Kombination mit 6 Zyklen Docetaxel zu je 75 mg/m2, zugewiesen. Patienten mit vorheriger Therapie durch Inhibitoren des Androgenrezeptors der zweiten Generation, Hemmern des CYP17 Enzyms oder Chemotherapie für das Prostatakarzinom waren von der Studie ausgeschlossen. Die Behandlung mit NUBEQA oder Placebo wurde bis zu einer symptomatischen Progression der Erkrankung, einer Änderung der antineoplastischen Therapie, inakzeptabler Toxizität, dem Tod oder Absetzen der Behandlung fortgesetzt.
• +Das Vorliegen von Metastasen wurde von unabhängigen zentralen radiologischen Befundern beurteilt. Patienten mit ausschliesslich regionaler Lymphknotenbeteiligung (M0) waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte mit Stratifizierung nach der Ausdehnung der Erkrankung (nur nicht-regionale Lymphknotenmetastasen (M1a), Knochenmetastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen (M1b) oder viszerale Metastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen oder mit oder ohne Knochenmetastasen (M1c)) sowie nach dem Spiegel der alkalischen Phosphatase (< oder ≥ Obergrenze des Normbereichs (ULN)) bei Einschluss in die Studie.
• +Die folgenden demographischen Daten und Krankheitsmerkmale waren in beiden Behandlungsarmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 67 Jahre (Bereich 41–89) und 0,5 % der Patienten waren 85 Jahre oder älter. 52 % waren weiss, 36 % asiatisch und 4 % schwarz. Die Mehrheit der Patienten (78 %) hatte zum Zeitpunkt der Diagnose einen Gleason-Score von 8 oder höher. Einundsiebzig Prozent (71 %) der Patienten hatten einen ECOG-PS-Score von 0 und 29 % der Patienten hatten einen ECOG-PS-Score von 1. Von den Patienten hatten 86,1 % einen de novo Tumor und 12,9 % ein Rezidiv. Bei Einschluss in die Studie hatten 3 % der Patienten das Stadium M1a, 79.5 % das Stadium M1b und 17.5 % das Stadium M1c; die alkalische Phosphatase lag bei 44.5 % der Patienten <ULN und bei 55.5 % ≥ ULN; der mediane PSA-Wert betrug bei der Baseline-Bestimmung in der NUBEQA-Gruppe 30.3 μg/l und in der Placebogruppe 24.2 μg/l. Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese durften an der Studie teilnehmen, und es wurden 4 Patienten (0,6 %) in den NUBEQA+Docetaxel-Behandlungsarm aufgenommen.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war Overall Survival (OS). Ein weiterer Endpunkt war die Zeit bis zur Schmerzprogression. Schmerzprogression wurde mit einem Patientenfragebogen (PRO-Instrument) beurteilt, dem Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF), und war definiert als Verschlechterung gegenüber dem Nadir-Wert um mindestens 2 Punkte und Beginn der Anwendung eines kurz- oder langwirksamen Opioids gegen Schmerzen für ≥7 aufeinanderfolgende Tage.
• +Im NUBEQA+Docetaxel-Behandlungsarm wurde gegenüber dem Placebo+Docetaxel-Behandlungsarm eine statistisch signifikante Verbesserung des OS, mit einer Verringerung des Mortalitätsrisiko um 32.5 % (HR=0.675, p< 0.0001), erzielt (Wirksamkeitsdaten siehe Tabelle 2).
• +Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der ARASENS-Studie
• +Wirksamkeitsparameter Anzahl Patienten mit Ereignissen (%) Median (95% KI) Hazard Ratio b (95%-Konfidenzintervall [KI]) p-Wert (einseitig)c
• +NUBEQA+ Docetaxel (N=651) Placebo+ Docetaxel (N=654) a NUBEQA+ Docetaxel (N=651) Placebo+ Docetaxel (N=654) a
• +Overall survival (OS) 229 (35.2%) 304 (46.5%) NR (NR, NR) 48.9 Monate (44.4, NR) 0.675 (0.568, 0.801) <0.0001
• +Zeit bis zur Schmerzprogression d 222 (34.1%) 248 (37.9%) NR (30.5, NR) 27.5 Monate (22.0, 36.1) 0.792 (0.660, 0.950) 0.0058
• +
• +a 1 Patient im Placebo-Arm wurde von sämtlichen Analysen ausgeschlossen
• +b Hazard Ratio <1 zugunsten von NUBEQA
• +c Basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test
• +d Beurteilt mittels BPI-SF und Beginn der Anwendung von kurz- oder langwirksamen Opioiden gegen Schmerzen für ≥7 aufeinanderfolgende Tage
• +CRPC: kastrationsresistentes Prostatakarzinom
• +NR nicht erreicht
• -Es wurden keine klinisch relevanten altersbasierten (48-95 Jahre) Unterschiede in der Pharmakokinetik von Darolutamid beobachtet.
• +Es wurden keine klinisch relevanten altersbasierten (41-95 Jahre) Unterschiede in der Pharmakokinetik von Darolutamid beobachtet.
• -Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Darolutamid beobachtet, die mit der ethnischen Zugehörigkeit (weiss, japanisch, nichtjapanisch asiatisch, schwarz oder afroamerikanisch) zusammenhängen.
• +Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Darolutamid beobachtet, die mit der ethnischen Zugehörigkeit (weiss, asiatisch, schwarz oder afroamerikanisch) zusammenhängen.
• -Juni 2022.
• +Januar 2023.