• -·Leberfunktion: Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und Gesamtbilirubin
• -·Kreatinin,
• +·Leberfunktion: Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST), Gesamtbilirubin, Albumin, Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit (PTT) und internationales normalisiertes Verhältnis (INR)
• +·Kreatinin
• -Liegt eine akute oder chronische, unkontrollierte aktive Infektion vor, sollte die Behandlung so lange aufgeschoben werden, bis die Infektion abgeklungen oder unter Kontrolle ist. Zum Zeitpunkt der Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec dürfen keine klinischen Anzeichen oder Symptome einer Infektion vorhanden sein (siehe Unterabschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Immunmodulatorisches Therapieregime).
• +Aufgrund des erhöhten Risikos einer schwerwiegenden systemischen Immunreaktion wird empfohlen, dass die Patienten vor einer Infusion von Zolgensma in ihrem allgemeinen Gesundheitszustand klinisch stabil sind (z.B. Flüssigkeits- und Ernährungszustand, Abwesenheit von Infektionen).
• +Liegt eine akute oder chronische, unkontrollierte aktive Infektion vor, sollte die Behandlung so lange aufgeschoben werden, bis die Infektion abgeklungen und der Patient klinisch stabil ist. Zum Zeitpunkt der Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec dürfen keine klinischen Anzeichen oder Symptome einer Infektion vorhanden sein (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Unterabschnitt Systemische Immunreaktionen).
• -Bei Patienten mit abweichenden Leberfunktionswerten am Ende des 30-Tages-Zeitraums: Fortführung bis die AST- und ALT-Werte unter 2-facher ULN liegen und alle anderen Beurteilungen wieder in den Normalbereich zurückgegangen sind, anschliessend ausschleichende Reduktion über 28 Tage oder länger, falls notwendig. Systemische Kortikosteroide (Äquivalent zu Prednisolon 1 mg/kg/Tag) p.o. Systemische Kortikosteroide sollten schrittweise ausgeschlichen werden.
• - Die Leberfunktion sollte nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec mindestens 3 Monate lang überwacht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Bei Patienten mit abweichenden Leberfunktionswerten am Ende des 30-Tages-Zeitraums: Fortführung bis die AST- und ALT-Werte unter 2-facher ULN liegen und alle anderen Beurteilungen wieder in den Normalbereich zurückgegangen sind, anschliessend ausschleichende Reduktion über 28 Tage oder länger, falls notwendig. Systemische Kortikosteroide (Äquivalent zu Prednisolon 1 mg/kg/Tag) p.o. Systemische Kortikosteroide sollten schrittweise ausgeschlichen werden
• + Die Leberfunktion (ALT, AST, total Bilirubin) sollte nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec mindestens 3 Monate lang, und falls klinisch indiziert länger, überwacht werden, Patienten mit sich verschlechternder Leberfunktion und/oder Anzeichen oder Symptomen einer akuten Erkrankung sollten umgehend klinisch untersucht und engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ein pädiatrischer Gastroenterologe oder Hepatologe sollte zu Rate gezogen werden, wenn Patienten auf das Äquivalent von 1 mg/kg/Tag Prednisolon p.o. nicht adäquat ansprechen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Falls eine Therapie mit oralen Kortikosteroiden nicht vertragen wird, kann bei klinischer Indikation ein intravenöses Kortikosteroid in Betracht gezogen werden.
• +Ein pädiatrischer Gastroenterologe oder Hepatologe sollte umgehend zu Rate gezogen werden, wenn Patienten auf das Äquivalent von 1 mg/kg/Tag Prednisolon p.o. nicht adäquat ansprechen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Falls eine Therapie mit oralen Kortikosteroiden nicht vertragen wird, kann bei klinischer Indikation ein intravenöses Kortikosteroid in Betracht gezogen werden.
• -Bei der Anwendung von Onasemnogen-Abeparvovec wurde über eine systemische Immunreaktion einschliesslich einer immunvermittelten Lebertoxizität berichtet, die sich im Allgemeinen in erhöhten ALT- und/oder AST-Werten und manchmal als akute schwere Leberschädigung oder akutes Leberversagen manifestierte. Eine immunvermittelte Lebertoxizität kann die Anpassung des immunomodulatorischen Regimes in Form einer längeren Anwendungsdauer, einer Dosiserhöhung oder einer Verlängerung der Kortikosteroid-Ausschleichung erfordern. Einzelheiten zum immunmodulatorischen Therapieregime siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung», sowie Unterabschnitte «Hepatotoxicität» und «immunmodulatorisches Therapieregime» weiter unten.
• +Nach der Anwendung von Onasemnogen-Abeparvovec wurden Fälle immunvermittelter Lebertoxizität berichtet, die sich im Allgemeinen in erhöhten ALT- und/oder AST-Werten, als akute schwere Leberschädigung oder akutes Leberversagen, einschliesslich Fälle mit Todesfolge manifestierten. Eine immunvermittelte Lebertoxizität kann die Anpassung des immunomodulatorischen Regimes in Form einer längeren Anwendungsdauer, einer Dosiserhöhung oder einer Verlängerung der Kortikosteroid-Ausschleichung erfordern. Einzelheiten zum immunmodulatorischen Therapieregime siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung», sowie Unterabschnitte «Lebertoxizität» und «Systemische Immunreaktionen» weiter unten.
• -·Akute schwerwiegende Leberschädigung und akutes Leberversagen sind aufgetreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +·Akute schwerwiegende Leberschädigung und akutes Leberversagen sind aufgetreten. Es wurden Fälle von akutem Leberversagen mit tödlichem Ausgang berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -·Vor der Infusion sollte immer die Leberfunktion der Patienten durch klinische Untersuchung und Labortests (z.B. hepatische Aminotransferasen AST und ALT und Gesamtbilirubin (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»)) beurteilt werden.
• +·Vor der Infusion sollte immer die Leberfunktion der Patienten durch klinische Untersuchung und Labortests (z.B. hepatische Aminotransferasen AST und ALT, Gesamtbilirubin, Albumin, Prothrombinzeit, PTT und INR (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»)) beurteilt werden.
• -·Die Leberfunktion sollte nach der Infusion mindestens 3 Monate lang überwacht werden.
• -·Risiken und Nutzen einer Onasemnogen-Abeparvovec-Infusion bei Patienten mit einer vorbestehenden eingeschränkten Leberfunktion sollten sorgfältig gegen die Risiken einer Nichtbehandlung des Patienten abgewogen werden.
• -Nach Applikation von Onasemnogen-Abeparvovec sollten AST/ALT/totales Bilirubin über einen Zeitraum von 30 Tagen wöchentlich beurteilt werden und über einen Zeitraum von weiteren 60 Tagen alle zwei Wochen, bis zum Ende des Ausschleichens des Kortikosteroids oder bei Bedarf noch länger. Ein Ausschleichen von Prednisolon sollte erst in Erwägung gezogen werden, wenn AST/ALT Werte unter dem 2-Fachen der Normobergrenze liegen.
• +·Die Leberfunktion (ALT, AST, Gesamtbilirubin) sollte nach der Infusion mindestens 3 Monate lang nach der Infusion und zu anderen Zeitpunkten, sofern dies klinisch indiziert ist, überwacht werden
• +·Patienten mit Testergebnissen, die auf eine sich verschlechternde Leberfunktion hindeuten, und/oder Anzeichen oder Symptomen einer akuten Erkrankung müssen umgehend klinisch von einem Gastroenterologen/Hepatologen beurteilt und engmaschig überwacht werden.
• +·Die Risiken und Nutzen einer Onasemnogen-Abeparvovec-Infusion bei Patienten mit einer vorbestehenden eingeschränkten Leberfunktion sollten sorgfältig abgewogen werden.
• +Nach Applikation von Onasemnogen-Abeparvovec sollten AST/ALT und totales Bilirubin über einen Zeitraum von einem Monat wöchentlich beurteilt werden, bis zum Ende des Ausschleichens des Kortikosteroids oder bei Bedarf noch länger. Wenn der Patient am Ende des Ausschleichens des Kortikosteroids klinisch stabil und unauffällig ist, sollte die Leberfunktion 30 Tage nach der Verabreichung von Zolgensma und einen weiteren Monat lang alle zwei Wochen überwacht werden. Ein Ausschleichen von Prednisolon sollte erst in Erwägung gezogen werden, wenn AST/ALT Werte unter dem 2-Fachen der Normobergrenze liegen (siehe Dosierung/Anwendung).
• -In klinischen Studien zu Onasemnogen-Abeparvovec wurden vorübergehend verminderte Thrombozytenzahlen beobachtet, die zum Teil die Kriterien einer Thrombozytopenie erfüllten. In den meisten Fällen trat der niedrigste Thrombozytenwert in der ersten Woche nach der Onasemnogen-Abeparvovec-Infusion auf. Die Thrombozytenzahl sollte vor der Infusion von Onasemnogen-Abepavovec ermittelt und danach regelmässig überwacht werden, im ersten Monat wöchentlich und im zweiten und dritten Monat alle zwei Wochen, bis die Thrombozytenzahl wieder auf den Ausgangswert zurückgeht.
• +In klinischen Studien zu Onasemnogen-Abeparvovec wurden vorübergehend verminderte Thrombozytenzahlen beobachtet, die zum Teil die Kriterien einer Thrombozytopenie erfüllten. In den meisten Fällen trat der niedrigste Thrombozytenwert in der ersten Woche nach der Onasemnogen-Abeparvovec-Infusion auf.
• +Nach der Markteinführung wurden Fälle mit einem vorübergehenden Abfall der Thrombozytenzahl auf < 50 x 109/l innerhalb von zwei Wochen nach der Verabreichung berichtet.
• +Die Thrombozytenzahl sollte vor der Infusion von Onasemnogen-Abepavovec ermittelt und während der ersten zwei Wochen nach Infusion engmaschig, danach weiterhin regelmässig überwacht werden, im ersten Monat mindestens wöchentlich und im zweiten und dritten Monat alle zwei Wochen, bis die Thrombozytenzahl wieder auf den Ausgangswert zurückgeht.
• -Nach der Markteinführung wurde über Fälle einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) etwa eine Woche nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die TMA ist durch Thrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie und akute Nierenschädigung gekennzeichnet. In einigen Fällen wurde die gleichzeitige Aktivierung des Immunsystems (z.B. durch Infektionen, Impfungen) als beitragender Faktor identifiziert.
• -Die Thrombozytopenie ist ein Hauptmerkmal der TMA, daher sollte die Thrombozytenzahl kontrolliert werden (siehe Unterabschnitt «Thrombozytopenie») und die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer TMA wie Hypertonie, eine erhöhte Zahl von blauen Flecken (Blutergüssen), Krampfanfälle oder verminderte Urinausscheidung überwacht werden. Im Falle dass diese Anzeichen und Symptome begleitend zu einer Thrombozytopenie auftreten, sollten weitere diagnostische Abklärungen für hämolytische Anämie und Nierenfunktionsstörung vorgenommen werden. Bei klinischen Anzeichen, Symptomen und/oder Laborbefunden, die auf eine TMA hinweisen, sollte sofort ein Spezialist konsultiert werden, um die TMA entsprechend der klinischen Indikation zu behandeln.
• +Nach der Markteinführung wurde über Fälle einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) wurden in den ersten zwei Wochen nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die TMA ist durch Thrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie und akute Nierenschädigung gekennzeichnet. In einigen Fällen wurde die gleichzeitige Aktivierung des Immunsystems (z.B. durch Infektionen, Impfungen) als beitragender Faktor identifiziert.
• +Anzeichen und Symptome einer TMA sollten umgehend weiter untersucht werden, da TMA einen lebensbedrohlich- bis tödlichen Ausgang haben kann.
• +Die Thrombozytopenie ist ein Hauptmerkmal der TMA, daher sollte die Thrombozytenzahl während der ersten zwei Wochen nach Infusion genau kontrolliert, und danach regelmässig beobachtet werden. (siehe Unterabschnitt «Thrombozytopenie»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer TMA wie Hypertonie, eine erhöhte Zahl von blauen Flecken (Blutergüssen), Krampfanfälle oder verminderte Urinausscheidung überwacht werden. Im Falle dass diese Anzeichen und Symptome begleitend zu einer Thrombozytopenie auftreten, sollten weitere diagnostische Abklärungen für hämolytische Anämie und Nierenfunktionsstörung umgehend vorgenommen werden. Bei klinischen Anzeichen, Symptomen und/oder Laborbefunden, die auf eine TMA hinweisen, sollte sofort ein Spezialist konsultiert werden, um die TMA entsprechend der klinischen Indikation zu behandeln.
• -Immunmodulatorisches Therapieregime
• -Die immunmodulatorische Behandlung sollte nicht eingeleitet werden, wenn zeitgleich aktive Infektionen bestehen. Dies gilt für akute (wie akute Atemwegsinfektionen oder akute Hepatitis) wie für unkontrollierte chronische Infektionen (wie chronische aktive Hepatitis B) (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Das immunmodulatorische Regime (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») könnte auch die Immunantwort auf gleichzeitige Infektionen (z.B. respiratorische) beeinflussen, was möglicherweise zu schwereren klinischen Verläufen bestehender Infektionen führt. Im Falle von Frühsymptomen oder einer abklingenden Infektion ist bei der zeitlichen Planung der Onasemnogen-Abeparvovec-Anwendung zusätzliche Vorsicht geboten. Bei der Diagnose und dem aktiven Management einer Infektion wird eine erhöhte Wachsamkeit empfohlen. Saisonale prophylaktische Behandlungen, die Infektionen mit dem respiratorischen Syncytial-Virus (RSV) verhindern, werden empfohlen und sollten auf dem neuesten Stand sein. Wenn möglich, sollte der Impfplan des Patienten an die begleitende Kortikosteroid-Gabe vor und nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec angepasst werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +Systemische Immunreaktionen
• +Aufgrund des erhöhten Risikos einer schwerwiegenden systemischen Immunreaktion wird empfohlen darauf zu achten, dass die Patienten vor einer Infusion von Onasemnogene Abeparvovec in ihrem allgemeinen Gesundheitszustand klinisch stabil sind (z.B. Flüssigkeits- und Ernährungszustand, Abwesenheit von Infektionen). Die Behandlung sollte nicht eingeleitet werden, wenn zeitgleich aktive Infektionen bestehen. Die Therapie kann initiiert werden sobald die Infektion abgeklungen und der Patient klinisch stabil ist. Dies gilt für akute (wie akute Atemwegsinfektionen oder akute Hepatitis) wie für unkontrollierte chronische Infektionen (wie chronische aktive Hepatitis B) (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien wurden Patieten mit aktiver Infektion von der Teilnahme ausgeschlossen. Das immunmodulatorische Regime (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») kann die Immunantwort auf Infektionen (z.B. respiratorische) beeinflussen, was möglicherweise zu schwereren klinischen Verläufen von Infektionen führt. Erhöhte Wachsamkeit bei der Prävention, Überwachung, und Behandlung von Infektionen wird vor und nach der Infusion von Onasemnogene abeparvovec empfohlen. Saisonale prophylaktische Behandlungen, die Infektionen mit dem respiratorischen Syncytial-Virus (RSV) verhindern, werden empfohlen und sollten auf dem neuesten Stand sein. Wenn möglich, sollte der Impfplan des Patienten an die begleitende Kortikosteroid-Gabe vor und nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec angepasst werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Vorübergehend kommt es zu einer Freisetzung (Shedding) von Onasemnogen-Abeparvovec, hauptsächlich über die Exkremente. Pflegekräfte und Patientenfamilien müssen auf die folgenden Anweisungen zum richtigen Umgang mit dem Stuhl des Patienten aufmerksam gemacht werden:
• +Vorübergehend kommt es zu einer Freisetzung (Shedding) von Onasemnogen-Abeparvovec, hauptsächlich über die Exkremente. Pflegekräfte und Patientenangehörige müssen auf die folgenden Anweisungen zum richtigen Umgang mit dem Stuhl des Patienten aufmerksam gemacht werden:
• -Die Sicherheit von Onasemnogen-Abeparvovec wurde bei 99 Patienten, die Onasemnogen-Abeparvovec in der empfohlenen Dosis (1,1 x 1014 vg/kg) erhielten, in 5 offenen klinischen Studien untersucht. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen nach der Verabreichung waren erhöhte Leberenzyme (24.2%), Lebertoxizität (8.1%), Erbrechen (8,1 %), Thrombozytopenie (6.1%), erhöhtes Troponin (5.1%) und Fieber (5,1 %), siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Die Sicherheit von Onasemnogen-Abeparvovec wurde bei 99 Patienten, die Onasemnogen-Abeparvovec in der empfohlenen Dosis (1,1 x 1014 vg/kg) erhielten, in 5 offenen klinischen Studien untersucht. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen nach der Verabreichung waren erhöhte Leberenzyme (24.2%), Lebertoxizität (8.1%), Erbrechen (9.1 %), Thrombozytopenie (6.1%), erhöhtes Troponin (5.1%) und Fieber (5,1 %), siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Nicht bekannt Akutes Leberversagen2)
• +Nicht bekannt Akutes Leberversagen2) 4)
• -Sehr häufig Leberenzyme erhöht4) (24.2%)
• +Sehr häufig Leberenzyme erhöht5) (24.2%)
• +Häufig Troponin erhöht6)
• +
• -2) Behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die ausserhalb von klinischen Studien und in der Zeit nach der Markteinführung berichtet wurden.
• +2) Behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die ausserhalb von klinischen Studien vor der Markteinführung, und in der Zeit nach der Markteinführung berichtet wurden.
• -4) Leberenzyme erhöht beinhaltet: Alaninaminotransferase erhöht, Ammoniak erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberenzyme erhöht, Leberfunktionstest erhöht und Transaminasen erhöht.
• -5) Troponin erhöht beinhaltet erhöhtes Troponin, Troponin-I erhöht und Troponin-IT erhöht (dies wurde ausserhalb von klinischen Studien und in der Zeit nach der Markteinführung berichtet)
• +4) einschliesslich Fälle mit Todesfolge
• +5) Leberenzyme erhöht beinhaltet: Alaninaminotransferase erhöht, Ammoniak erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberenzyme erhöht, Leberfunktionstest erhöht und Transaminasen erhöht.
• +6) Troponin erhöht beinhaltet erhöhtes Troponin, Troponin-I erhöht und Troponin-T erhöht (diese wurde ausserhalb von klinischen Studien und in der Zeit nach der Markteinführung berichtet)
• -In klinischen Studien wurden erhöhte Transaminasenwerte, die mehr als das 2-Fache der ULN (und in manchen Fällen > 20 x ULN) betrugen, bei 31 % der mit der empfohlenen Dosis behandelten Patienten beobachtet. Diese Patienten waren klinisch asymptomatisch und keiner der Patienten zeigte eine klinisch signifikante Erhöhung von Bilirubin. Erhöhungen der Serum-Transaminase bildeten sich gewöhnlich unter Prednisolon-Behandlung zurück und die Patienten erholten sich ohne klinische Folgeerscheinungen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In der Zeit nach der Markteinführung, ausserhalb von klinischen Studien, wurde von Kindern berichtet, die innerhalb der ersten zwei Behandlungsmonate mit Onasemnogene-Abeparvovec trotz Einnahme von Kortikosteroiden, vor und nach der Infusion, Anzeichen und Symptome eines akuten Leberversagens (z.B. Gelbsucht, Koagulopathie, Enzephalopathie) entwickelten. Laut den Fallberichten wurde nach der Diagnose des Leberversagens ein verändertetes Behandlungsschema mit Kortikosteroiden angewendet. Diese Kinder erholten sich.
• +In klinischen Studien wurden erhöhte Transaminasenwerte, die mehr als das 2-Fache der ULN (und in manchen Fällen > 20 x ULN) betrugen, bei 31 % der mit der empfohlenen Dosis behandelten Patienten beobachtet. Diese Patienten waren klinisch asymptomatisch und keiner der Patienten zeigte eine klinisch signifikante Erhöhung von Bilirubin. Erhöhungen der Serum-Transaminase bildeten sich gewöhnlich unter Prednisolon-Behandlung zurück und die Patienten erholten sich ohne klinische Folgeerscheinungen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In der Zeit nach der Markteinführung, ausserhalb von klinischen Studien, wurde von Kindern berichtet, die typischerweise innerhalb der ersten zwei Behandlungsmonate mit Onasemnogene-Abeparvovec trotz Einnahme von Kortikosteroiden, vor und nach der Infusion, Anzeichen und Symptome eines akuten Leberversagens (z.B. Gelbsucht, Koagulopathie, Enzephalopathie) entwickelten. Es wurden Fälle von akutem Leberversagen, einschliesslich Fälle mit Todesfolge berichtet.
• -In klinischen Studen wurde eine vorübergehende Verminderung der mittleren Thrombozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert (4,0 %) an mehreren Zeitpunkten nach der Anwendung beobachtet und klang normalerweise innerhalb von zwei Wochen ab. Die Verminderung der Thrombozytenzahl war in der ersten Woche nach der Behandlung stärker ausgeprägt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studen wurde eine vorübergehende Verminderung der mittleren Thrombozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert (6.1%) an mehreren Zeitpunkten nach der Anwendung beobachtet und klang normalerweise innerhalb von zwei Wochen ab. Die Verminderung der Thrombozytenzahl war in der ersten Woche nach der Behandlung stärker ausgeprägt. Nach der Markteinführung wurden Fälle mit einem vorübergehenden Abfall der Thrombozytenzahl auf < 50 x 109/l innerhalb von zwei Wochen nach der Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec wurden Erhöhungen der kardialen Troponin-I-Spiegel (3,0 %) bis zu 0,2 µg/l beobachtet. Im klinischen Studienprogramm wurden keine klinisch erkennbaren kardialen Befunde nach der Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec beobachtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec wurden Erhöhungen der kardialen Troponin-I-Spiegel bis zu 0,2 µg/l beobachtet. Im klinischen Studienprogramm wurden keine klinisch erkennbaren kardialen Befunde nach der Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec beobachtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -* 3 Patienten zeigten laut klinischer Beurteilung bei Baseline eine Kopfkontrolle.
• +*3 Patienten zeigten laut klinischer Beurteilung bei Baseline eine Kopfkontrolle.
• -Von den 33 eingeschlossenen Patienten erreichten 24 Patienten (72,7 %) einen CHOP-INTEND-Wert von ≥40, 14 Patienten (42,4 %) erreichten einen CHOP-INTEND-Wert von ≥50 und 3 Patienten (9,1 %) erreichten einen CHOP-INTEND-Wert von ≥58 (siehe Abbildung 12-4). Patienten mit unbehandelter Typ-1-SMA erreichen fast nie einen CHOP-INTEND-Wert von ≥40.
• +Von den 33 eingeschlossenen Patienten erreichten 24 Patienten (72,7 %) einen CHOP-INTEND-Wert von ≥40, 14 Patienten (42,4 %) erreichten einen CHOP-INTEND-Wert von ≥50 und 3 Patienten (9,1 %) erreichten einen CHOP-INTEND-Wert von ≥58 (siehe Abbildung 3). Patienten mit unbehandelter Typ-1-SMA erreichen fast nie einen CHOP-INTEND-Wert von ≥40.
• -(image)
• -Nach 24 Monaten posttherapeutischer Nachbeobachtung konnten 10 von 12 Patienten ≥10 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen, 9 Patienten konnten ≥30 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen und 2 Patienten konnten ohne Hilfe stehen und gehen. Bei einem von 12 Patienten wurde die Kopfkontrolle als maximaler Motorik-Meilenstein nicht vor dem Alter von 24 Monaten erreicht. Zehn von 12 Patienten aus der Studie CL-101, werden in einer Langzeitstudie (bis zu 6.5 Jahre nach der Verabreichung) weiter beobachtet und alle 10 Patienten waren am 23. Mai 2021 am Leben und benötigten keine dauerhafte Beatmung. Alle haben entweder die zuvor erreichten Meilensteine beibehalten oder neue Meilensteine erreicht, darunter Sitzen mit Unterstützung, Stehen mit Hilfe und allein Gehen. Fünf der 10 Patienten erhielten während der Langzeitstudie zu einem Zeitpunkt eine begleitende Nusinersen- oder Risdiplam Behandlung. Das Aufrechterhalten der Wirksamkeit und das Erreichen von Meilensteinen kann daher nicht bei allen Patienten allein auf Onasemnogen-Abeparvovec zurückgeführt werden. Der Meilenstein «Stehen mit Hilfe» wurde von zwei Patienten, die kein Nusinersen oder Risdiplam erhielten, neu erreicht.
• +Nach 24 Monaten posttherapeutischer Nachbeobachtung konnten 10 von 12 Patienten ≥10 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen, 9 Patienten konnten ≥30 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen und 2 Patienten konnten ohne Hilfe stehen und gehen. Bei einem von 12 Patienten wurde die Kopfkontrolle als maximaler Motorik-Meilenstein nicht vor dem Alter von 24 Monaten erreicht. Zehn von 12 Patienten aus der Studie CL-101 werden in einer Langzeitstudie (bis zu 6.6 Jahre nach der Verabreichung) weiter beobachtet und alle 10 Patienten waren am 23. Mai 2021 am Leben und benötigten keine dauerhafte Beatmung. Alle haben entweder die zuvor erreichten Meilensteine beibehalten oder neue Meilensteine erreicht, darunter Sitzen mit Unterstützung, Stehen mit Hilfe und allein Gehen. Fünf der 10 Patienten erhielten während der Langzeitstudie zu einem Zeitpunkt eine begleitende Nusinersen- oder Risdiplam Behandlung. Das Aufrechterhalten der Wirksamkeit und das Erreichen von Meilensteinen kann daher nicht bei allen Patienten allein auf Onasemnogen-Abeparvovec zurückgeführt werden. Der Meilenstein «Stehen mit Hilfe» wurde von zwei Patienten, die kein Nusinersen oder Risdiplam erhielten, neu erreicht.
• -Die Studie CL-304 ist eine laufende, globale, offene, einarmige, multizentrische Phase-3-Einzeldosis-Studie mit AVXS-101 i.v. bei präsymptomatischen neugeborenen Patienten bis zu einem Alter von 6 Wochen mit 2 (Kohorte 1, n = 14) oder 3 (Kohorte 2, n = 15) SMN2-Kopien.
• +Die Studie CL-304 ist eine, globale, offene, einarmige, multizentrische Phase-3-Einzeldosis-Studie mit AVXS-101 i.v. bei präsymptomatischen neugeborenen Patienten bis zu einem Alter von 6 Wochen mit 2 (Kohorte 1, n = 14) oder 3 (Kohorte 2, n = 15) SMN2-Kopien.
• -Alle 15 Patienten waren im Alter von 9,5 bis 18,3 Monaten in der Lage, mindestens 3 Sekunden lang ohne Unterstützung allein zu stehen (primärer Wirksamkeitsendpunkt). 14 der 15 Patienten erreichten den Meilenstein «alleine Stehen» im Alter von 514 Tagen oder früher, was dem 99. Perzentil für die Entwicklung dieses Meilensteins entspricht. Vierzehn Patienten (93,3 %) waren in der Lage, mindestens fünf Schritte selbstständig zu gehen. Alle 15 Patienten erreichten in den Bayley-III-Untertests für Grob- und Feinmotorik bei jeder Nachuntersuchung bis zum Alter von 24 Monaten einen Wert von > 4 innerhalb von 2 Standardabweichungen vom Altersmittelwert. Keiner der Patienten benötigte während der Studie unterstützende Beatmung oder Sondenernährung.
• +Alle 15 Patienten waren im Alter von 9,5 bis 18,3 Monaten in der Lage, mindestens 3 Sekunden lang ohne Unterstützung allein zu stehen (primärer Wirksamkeitsendpunkt). 14 der 15 Patienten erreichten den Meilenstein «alleine Stehen» im Alter von 514 Tagen oder früher, was dem 99. Perzentil für die Entwicklung dieses Meilensteins entspricht. Vierzehn Patienten (93,3 %) waren in der Lage, mindestens fünf Schritte selbstständig zu gehen. Alle 15 Patienten erreichten in den Bayley-III-Untertests für Grob- und Feinmotorik bei jeder Nachuntersuchung bis zum Alter von 24 Monaten einen Wert von ≥4 innerhalb von 2 Standardabweichungen vom Altersmittelwert. Keiner der Patienten benötigte während der Studie unterstützende Beatmung oder Sondenernährung.
• -Nach intravenöser Verabreichung an neonatalen Mäuse waren Vektor und Transgen weit verteilt, wobei die höchste Expression im Allgemeinen in Herz, Leber, Lunge und Skelettmuskel und eine erhebliche Expression in Gehirn und Rückenmark beobachtet wurden. In pivotalen dreimonatigen Toxikologiestudien an Mäusen waren die Hauptzielorgane der Toxizität Herz und Leber. Die auf Onasemnogen-Abeparvovec bezogenen Befunde in den Herzventrikeln waren dosisbezogene Entzündung, Ödem und Fibrose. In den Atrien des Herzens wurden Entzündung, Thrombose, Myokarddegeneration/nekrose und Fibroplasie beobachtet.. Eine Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (NOAEL) wurde für Onasemnogen-Abeparvovec in Maus Studien nicht identifiziert, da in der niedrigsten Dosis (1,5 × 1014 vg/kg) Entzündung/Ödem/Fibrose des Ventrikelmyokards und Entzündung des Vorhofs beobachtet wurden. Diese Dosis gilt als die maximal verträgliche Dosis und entspricht etwa dem 1,4-Fachen der empfohlenen klinischen Dosis. Die mit Onasemnogen-Abeparvovec verbundene Mortalität war in der Mehrheit der Mäuse mit atrialer Thrombose assoziiert und wurde bei einer Dosis von 2,4 × 1014 vg/kg beobachtet. Die Mortalitätsursache bei den übrigen Tieren war unbestimmt, obwohl eine mikroskopische Degeneration/Regeneration in den Herzen dieser Tiere gefunden wurde.
• -Die Leberbefunde bei den Mäusen umfassten hepatozelluläre Hypertrophie, eine Aktivierung der Kupfferzellen und vereinzelte hepatozelluläre Nekrose. In toxikologischen Langzeitstudien mit intravenöser und intrathekaler Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec bei juvenilen nicht-menschlichen Primaten zeigten die Leberbefunde, einschliesslich singuläres Absterben (Nekrose) von Hepatozyten und einer Hyperplasie ovaler Zellen, eine teilweise (i.v.) oder vollständige (i.t.) Reversibilität
• +Nach intravenöser Verabreichung an neonatalen Mäuse waren Vektor und Transgen weit verteilt, wobei die höchste Expression im Allgemeinen in Herz,Leber, Lunge und Skelettmuskel und eine erhebliche Expression in Gehirn und Rückenmark beobachtet wurden. In pivotalen dreimonatigen Toxikologiestudien an Mäusen waren die Hauptzielorgane der Toxizität Herz und Leber. Die auf Onasemnogen-Abeparvovec bezogenen Befunde in den Herzventrikeln waren dosisbezogene Entzündung, Ödem und Fibrose. In den Atrien des Herzens wurden Entzündung, Thrombose, Myokarddegeneration/nekrose und Fibroplasie beobachtet.. Eine Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (NOAEL) wurde für Onasemnogen-Abeparvovec in Maus Studien nicht identifiziert, da in der niedrigsten Dosis (1,5 × 1014 vg/kg) Entzündung/Ödem/Fibrose des Ventrikelmyokards und Entzündung des Vorhofs beobachtet wurden. Diese Dosis gilt als die maximal verträgliche Dosis und entspricht etwa dem 1,4-Fachen der empfohlenen klinischen Dosis. Die mit Onasemnogen-Abeparvovec verbundene Mortalität war in der Mehrheit der Mäuse mit atrialer Thrombose assoziiert und wurde bei einer Dosis von 2,4 × 1014 vg/kg beobachtet. Die Mortalitätsursache bei den übrigen Tieren war unbestimmt, obwohl eine mikroskopische Degeneration/Regeneration in den Herzen dieser Tiere gefunden wurde.
• +Die Leberbefunde bei den Mäusen umfassten hepatozelluläre Hypertrophie, eine Aktivierung der Kupfferzellen und vereinzelte hepatozelluläre Nekrose. In toxikologischen Langzeitstudien mit intravenöser und intrathekaler Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec bei juvenilen nicht-menschlichen Primaten zeigten die Leberbefunde, einschliesslich singuläres Absterben (Nekrose) von Hepatozyten und einer Hyperplasie ovaler Zellen, eine teilweise (i.v.) oder vollständige (i.t.) Reversibilität.
• -Die Dosis von Onasemnogen-Abeparvovec und die genaue Anzahl der für jeden Patienten benötigten Durchstechflaschen werden anhand des Körpergewichts des Patienten berechnet (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und Tabelle 5 unten).
• -Tabelle 5: Karton-/Kit-Konfigurationen
• +Die Dosis von Onasemnogen-Abeparvovec und die genaue Anzahl der für jeden Patienten benötigten Durchstechflaschen werden anhand des Körpergewichts des Patienten berechnet (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und Tabelle 6 unten).
• +Tabelle 6: Karton-/Kit-Konfigurationen
• -Juni 2022
• +Oktober 2022