• -·Akute schwerwiegende Leberschädigung und akutes Leverversagen sind aufgetreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +·Akute schwerwiegende Leberschädigung und akutes Leberversagen sind aufgetreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Sicherheit von Onasemnogen-Abeparvovec wurde bei 99 Patienten, die Onasemnogen-Abeparvovec in der empfohlenen Dosis (1,1 x 1014 vg/kg) erhielten, in 5 offenen klinischen Studien untersucht. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen nach der Verabreichung waren erhöhte Leberenzyme (24.2%), Lebertoxizität (9.1%), Erbrechen (8,1 %) und Fieber (5,1 %), siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Die Sicherheit von Onasemnogen-Abeparvovec wurde bei 99 Patienten, die Onasemnogen-Abeparvovec in der empfohlenen Dosis (1,1 x 1014 vg/kg) erhielten, in 5 offenen klinischen Studien untersucht. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen nach der Verabreichung waren erhöhte Leberenzyme (24.2%), Lebertoxizität (8.1%), Erbrechen (8,1 %), Thrombozytopenie (6.1%), erhöhtes Troponin (5.1%) und Fieber (5,1 %), siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Investigations
• -Sehr häufig Leberenzyme erhöht3) (24.2%)
• -Häufig Thrombozytopenie
• -Nicht bekannt Thrombotische Mikroangiopathie1)
• +Häufig Thrombozytopenie1)
• +Nicht bekannt Thrombotische Mikroangiopathie2)
• -Häufig Lebertoxizität2)
• -Nicht bekannt Akutes Leberversagen1)
• -Nicht bekannt Akute Leberschädigung1)
• +Häufig Lebertoxizität3)
• +Nicht bekannt Akutes Leberversagen2)
• +Nicht bekannt Akute Leberschädigung2)
• -Häufig Troponin erhöht4)
• -Häufig Troponin T erhöht
• -Häufig Thrombozytenzahl verringert
• +Investigations
• +Sehr häufig Leberenzyme erhöht4) (24.2%)
• -1) Behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die ausserhalb von klinischen Studien und in der Zeit nach der Markteinführung berichtet wurden.
• -2) Lebertoxizität beinhaltet hepatische Steatose und Hypertransaminasämie.
• -3) Leberenzyme erhöht beinhaltet: Alaninaminotransferase erhöht, Ammoniak erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberenzyme erhöht, Leberfunktionstest erhöht und Transaminasen erhöht.
• -4) Troponin erhöht beinhaltet Troponin-I erhöht und Troponin-T erhöht.
• +1) Thrombotytopenie beinhaltet Thrompozytopenie und Thrombozytenzahl verringert
• +2) Behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die ausserhalb von klinischen Studien und in der Zeit nach der Markteinführung berichtet wurden.
• +3) Lebertoxizität beinhaltet hepatische Steatose und Hypertransaminasämie.
• +4) Leberenzyme erhöht beinhaltet: Alaninaminotransferase erhöht, Ammoniak erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberenzyme erhöht, Leberfunktionstest erhöht und Transaminasen erhöht.
• +5) Troponin erhöht beinhaltet erhöhtes Troponin, Troponin-I erhöht und Troponin-IT erhöht (dies wurde ausserhalb von klinischen Studien und in der Zeit nach der Markteinführung berichtet)
• -* AVXS-101-CL-302 ist eine laufende, multizentrische, offene, einarmige, Phase-3-Einzeldosisstudie mit AVXS-101 (Genersatztherapie) mit Patienten mit Typ-1-SMA mit 1 oder 2 Kopien des SMN2-Gens, ähnlich der Studie AVXS-101-CL-303. Zum Zeitpunkt des Datenstichtags am 11. Juni 2020 hatten die 33 Patienten, die in die Studie aufgenommen und behandelt worden waren, im Durchschnitt 13,07 Monate (zwischen 1,8 und 16,4 Monaten) an der Studie teilgenommen.
• -Abbildung 2: Scores der motorischen Entwicklung nach CHOP-INTEND, Studie CL-303
• +Abbildung 2: Scores der motorischen Entwicklung nach CHOP-INTEND, Studie CL-303 (n=22)
• +(image)
• +Phase-3-Studie AVXS-101-CL-302 bei Patienten mit SMA
• +AVXS-101-CL-302 (Studie CL-302) ist eine offene, einarmige Phase-3-Einzeldosisstudie, in der onasemnogene abeparvovec in der therapeutischen Dosis (1,1 × 1014 vg/kg) intravenös verabreicht wurde. Es wurden 33 Patienten mit Typ-1-SMA und 2 SMN2-Kopien in die Studie eingeschlossen. Vor der Behandlung mit onasemnogene abeparvovec benötigten 9 Patienten (27,3 %) unterstützende Beatmung und 9 Patienten (27,3 %) Sondenernährung. Der mittlere CHOP-INTEND-Wert der 33 Patienten bei Baseline betrug 27,9 (Bereich: 14 bis 55). Das Durchschnittsalter der 33 Patienten betrug zum Zeitpunkt der Behandlung 4,1 Monate (Bereich: 1,8 bis 6,0 Monate).
• +Von den 33 eingeschlossenen Patienten («Efficacy Completers Population») befand sich ein Patient (3 %), der eine Dosis erhalten hatte, ausserhalb des Altersbereichs gemäss Protokoll und wurde daher nicht in die Intent-to-treat-Population (ITT) aufgenommen. Von den 32 Patienten in der ITT-Population starb ein Patient (3 %) während der Studie aufgrund eines Fortschreitens der Krankheit.
• +Von den 32 Patienten in der ITT-Population erreichten 14 Patienten (43,8 %) den Meilenstein «Sitzen ohne Unterstützung für mindestens 10 Sekunden» bei irgendeinem Studientermin bis einschliesslich zum Studientermin nach 18 Monaten (primärer Wirksamkeitsendpunkt). Das mediane Alter, bei dem dieser Meilenstein erstmalig erreicht wurde, lag bei 15,9 Monaten (Bereich: 7,7 bis 18,6 Monate). 31 Patienten (96,9 %) in der ITT-Population überlebten ohne dauerhafte Beatmung (d.h. ereignisfreies Überleben) bis zum Alter von ≥14 Monaten (sekundärer Wirksamkeitsendpunkt).
• +Die zusätzlichen videobestätigten Entwicklungsmeilensteine für Patienten in der «Efficacy Completers Population» der Studie CL-302 bei irgendeinem Studientermin bis zum Studientermin nach 18 Monaten (einschliesslich) sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• +Tabelle 5: Mediane Zeit bis zum videodokumentierten Erreichen von Motorik-Meilensteinen in der Studie CL-302 («Efficacy Completers Population»)
• +Videodokumentierter Meilenstein Anzahl der Patienten, die den Meilenstein erreichten n/N (%) Medianes Alter bis zum Erreichen des Meilensteins (Monate) 95-%-Konfidenzintervall
• +Kopfkontrolle 23/30* (76,7) 8,0 (5,8; 9,2)
• +Rollt sich vom Rücken auf die Seiten 19/33 (57,6) 15,3 (12,5; 17,4)
• +Sitzt mehr als 30 Sekunden ohne Unterstützung 16/33 (48,5) 14,3 (8,3; 18,3)
• +
• +* 3 Patienten zeigten laut klinischer Beurteilung bei Baseline eine Kopfkontrolle.
• +Ein Patient (3 %) erreichte die Motorik-Meilensteine Krabbeln, Stehen mit Unterstützung, alleine Stehen, Gehen mit Unterstützung und alleine Gehen bis zum Alter von 18 Monaten.
• +Von den 33 eingeschlossenen Patienten erreichten 24 Patienten (72,7 %) einen CHOP-INTEND-Wert von ≥40, 14 Patienten (42,4 %) erreichten einen CHOP-INTEND-Wert von ≥50 und 3 Patienten (9,1 %) erreichten einen CHOP-INTEND-Wert von ≥58 (siehe Abbildung 12-4). Patienten mit unbehandelter Typ-1-SMA erreichen fast nie einen CHOP-INTEND-Wert von ≥40.
• +Abbildung 3: Werte der motorischen Entwicklung nach CHOP-INTEND in der Studie CL-302 («Efficacy Completers Population»; N=33)*
• +(image)
• +* Hinweis: Der programmgesteuert berechnete Gesamtwert für einen Patienten (
• +(image)
• +) in Monat 7 (Gesamtwert=3) wird als ungültig betrachtet. Es wurden nicht alle Elemente bewertet und der Gesamtwert hätte auf «fehlend» (d.h. nicht berechnet) gesetzt werden müssen.
• -Nach 24 Monaten posttherapeutischer Nachbeobachtung konnten 10 von 12 Patienten ≥10 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen, 9 Patienten konnten ≥30 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen und 2 Patienten konnten ohne Hilfe stehen und gehen. Bei einem von 12 Patienten wurde die Kopfkontrolle als maximaler Motorik-Meilenstein nicht vor dem Alter von 24 Monaten erreicht. Zehn von 12 Patienten aus der Studie CL-101, werden in einer Langzeitstudie (bis zu 5,5 Jahre nach der Verabreichung) weiter beobachtet. Alle haben entweder die zuvor erreichten Meilensteine beibehalten oder neue Meilensteine erreicht, darunter Sitzen mit Unterstützung, Stehen mit Hilfe und allein Gehen. Vier der 10 Patienten erhielten während der Langzeitstudie zu einem Zeitpunkt eine begleitende Nusinersen-Behandlung. Das Aufrechterhalten der Wirksamkeit und das Erreichen von Meilensteinen kann daher nicht bei allen Patienten allein auf Onasemnogen-Abeparvovec zurückgeführt werden. Der Meilenstein «Stehen mit Hilfe» wurde von zwei Patienten, die kein Nusinersen erhielten, neu erreicht.
• +Nach 24 Monaten posttherapeutischer Nachbeobachtung konnten 10 von 12 Patienten ≥10 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen, 9 Patienten konnten ≥30 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen und 2 Patienten konnten ohne Hilfe stehen und gehen. Bei einem von 12 Patienten wurde die Kopfkontrolle als maximaler Motorik-Meilenstein nicht vor dem Alter von 24 Monaten erreicht. Zehn von 12 Patienten aus der Studie CL-101, werden in einer Langzeitstudie (bis zu 6.5 Jahre nach der Verabreichung) weiter beobachtet und alle 10 Patienten waren am 23. Mai 2021 am Leben und benötigten keine dauerhafte Beatmung. Alle haben entweder die zuvor erreichten Meilensteine beibehalten oder neue Meilensteine erreicht, darunter Sitzen mit Unterstützung, Stehen mit Hilfe und allein Gehen. Fünf der 10 Patienten erhielten während der Langzeitstudie zu einem Zeitpunkt eine begleitende Nusinersen- oder Risdiplam Behandlung. Das Aufrechterhalten der Wirksamkeit und das Erreichen von Meilensteinen kann daher nicht bei allen Patienten allein auf Onasemnogen-Abeparvovec zurückgeführt werden. Der Meilenstein «Stehen mit Hilfe» wurde von zwei Patienten, die kein Nusinersen oder Risdiplam erhielten, neu erreicht.
• -Zum Zeitpunkt des letzten Studienbesuchs vor dem 11. Juni 2020 waren die 14 behandelten Patienten mit 2 SMN2-Kopien im Median 15,6 Monate alt (Bereich: 8,8 bis 18,8 Monate) und hatten im Median 14,9 Monate (Bereich: 8,0 bis 18,4 Monate) an der Studie teilgenommen. Alle Patienten waren zum Zeitpunkt ihres letzten Studienbesuchs vor dem 11. Juni 2020 am Leben und benötigten keine Dauerbeatmung.
• -Elf Patienten erreichten das unabhängige Sitzen über mindestens 30 Sekunden im Alter von 5,7 bis 11,8 Monaten, wobei 10 dieser 11 Patienten das unabhängige Sitzen im oder vor dem Alter von 9,2 Monaten erreichten, dem 99. Perzentil für die Entwicklung dieses Meilensteins. Vier Patienten erreichten den Meilenstein «allein gehen» (28,6 %). Dreizehn Patienten (92,9 %) haben bis zum Daten-Stichtag 11. Juni 2020 CHOP-INTEND-Werte ≥58 erreicht.
• +Die 14 behandelten Patienten mit 2 SMN2-Kopien wurden bis zum Alter von 18 Monaten beobachtet. Alle Patienten überlebten ereignisfrei bis zu einem Alter von mindestens 14 Monaten ohne dauerhafte Beatmung. Alle 14 Patienten erreichten bei irgendeinem Studientermin bis zum Alter von 18 Monaten (primärer Wirksamkeitsendpunkt) den Meilenstein «Sitzen ohne Unterstützung für mindestens 30 Sekunden», und zwar in einem Alter von 5,7 bis 11,8 Monaten. 11 der 14 Patienten erreichten den Meilenstein «Sitzen ohne Unterstützung» im Alter von 279 Tagen oder früher, dem 99. Perzentil für die Entwicklung dieses Meilensteins. Neun Patienten erreichten den Meilenstein «alleine Gehen» (64,3 %). Alle 14 Patienten haben bis zum Alter von 18 Monaten bei irgendeinem Studientermin einen CHOP-INTEND-Wert von ≥58 erreicht. Keiner der Patienten benötigte während der Studie unterstützende Beatmung oder Sondenernährung.
• -Zum Zeitpunkt des letzten Studienbesuchs vor dem 11. Juni 2020 waren die 15 behandelten Patienten mit 3 SMN2-Kopien im Median 15,2 Monate alt (Bereich: 3,3 bis 21,1 Monate) und hatten im Median 14,5 Monate (Bereich: 2,0 bis 19,9 Monate) an der Studie teilgenommen. Alle Patienten waren zum Zeitpunkt ihres letzten Studienbesuchs vor dem 11. Juni 2020 am Leben und benötigten keine Dauerbeatmung.
• -Dreizehn von 15 Patienten konnten mindestens 30 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen, 8 Patienten konnten mindestens 3 Sekunden lang ohne Unterstützung allein stehen und 6 Patienten konnten mindestens fünf Schritte ohne Hilfe gehen.
• -Am Daten-Stichtag, dem 11. Juni 2020 waren die Patienten mit 3 SMN2-Kopien, die den Entwicklungsmeilenstein des primären Endpunkts der Kohorte 2, nämlich ohne Unterstützung für mindestens 3 Sekunden allein zu stehen, noch nicht erreicht hatten, zum Zeitpunkt des letzten Besuchs, zu dem sie erschienen waren, 3,3 bis 16,4 Monate alt gewesen. Ausgehend vom Alter zum Zeitpunkt des letzten Besuchs zu dem sie erschienen sind, bleiben diese Patienten innerhalb des Fensters der normalen altersgemässen Entwicklung für diese Meilensteine.
• -Aufgrund der grossen Heterogenität im klinischen Erscheinungsbild der Patienten mit 3 SMN2-Kopien können zum jetzigen Zeitpunkt keine endgültigen Schlussfolgerungen über den Nutzen in dieser Patientenpopulation gezogen werden.
• +Die 15 behandelten Patienten mit 3 SMN2-Kopien wurden bis zum Alter von 24 Monaten beobachtet. Alle Patienten überlebten ereignisfrei bis zum Alter von 24 Monaten ohne dauerhafte Beatmung.
• +Alle 15 Patienten waren im Alter von 9,5 bis 18,3 Monaten in der Lage, mindestens 3 Sekunden lang ohne Unterstützung allein zu stehen (primärer Wirksamkeitsendpunkt). 14 der 15 Patienten erreichten den Meilenstein «alleine Stehen» im Alter von 514 Tagen oder früher, was dem 99. Perzentil für die Entwicklung dieses Meilensteins entspricht. Vierzehn Patienten (93,3 %) waren in der Lage, mindestens fünf Schritte selbstständig zu gehen. Alle 15 Patienten erreichten in den Bayley-III-Untertests für Grob- und Feinmotorik bei jeder Nachuntersuchung bis zum Alter von 24 Monaten einen Wert von > 4 innerhalb von 2 Standardabweichungen vom Altersmittelwert. Keiner der Patienten benötigte während der Studie unterstützende Beatmung oder Sondenernährung.
• -Nach intravenöser Verabreichung an neonatalen Mäuse waren Vektor und Transgen weit verteilt, wobei die höchste Expression im Allgemeinen in Herz und Leber und eine erhebliche Expression in Gehirn und Rückenmark beobachtet wurden. In pivotalen dreimonatigen Toxikologiestudien an Mäusen waren die Hauptzielorgane der Toxizität Herz und Leber. Die auf Onasemnogen-Abeparvovec bezogenen Befunde in den Herzventrikeln waren dosisbezogene Entzündung, Ödem und Fibrose. In den Atrien des Herzens wurden Entzündung, Thrombose, Myokarddegeneration/nekrose und Fibroplasie beobachtet. Leberbefunde waren hepatozelluläre Hypertrophie, Aktivierung von Kupffer-Zellen und vereinzelte hepatozelluläre Nekrose. Eine Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (NOAEL) wurde für Onasemnogen-Abeparvovec in Maus Studien nicht identifiziert, da in der niedrigsten Dosis (1,5 × 1014 vg/kg) Entzündung/Ödem/Fibrose des Ventrikelmyokards und Entzündung des Vorhofs beobachtet wurden. Diese Dosis gilt als die maximal verträgliche Dosis und entspricht etwa dem 1,4-Fachen der empfohlenen klinischen Dosis. Die mit Onasemnogen-Abeparvovec verbundene Mortalität war in der Mehrheit der Mäuse mit atrialer Thrombose assoziiert und wurde bei einer Dosis von 2,4 × 1014 vg/kg beobachtet. Die Mortalitätsursache bei den übrigen Tieren war unbestimmt, obwohl eine mikroskopische Degeneration/Regeneration in den Herzen dieser Tiere gefunden wurde.
• +Nach intravenöser Verabreichung an neonatalen Mäuse waren Vektor und Transgen weit verteilt, wobei die höchste Expression im Allgemeinen in Herz, Leber, Lunge und Skelettmuskel und eine erhebliche Expression in Gehirn und Rückenmark beobachtet wurden. In pivotalen dreimonatigen Toxikologiestudien an Mäusen waren die Hauptzielorgane der Toxizität Herz und Leber. Die auf Onasemnogen-Abeparvovec bezogenen Befunde in den Herzventrikeln waren dosisbezogene Entzündung, Ödem und Fibrose. In den Atrien des Herzens wurden Entzündung, Thrombose, Myokarddegeneration/nekrose und Fibroplasie beobachtet.. Eine Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (NOAEL) wurde für Onasemnogen-Abeparvovec in Maus Studien nicht identifiziert, da in der niedrigsten Dosis (1,5 × 1014 vg/kg) Entzündung/Ödem/Fibrose des Ventrikelmyokards und Entzündung des Vorhofs beobachtet wurden. Diese Dosis gilt als die maximal verträgliche Dosis und entspricht etwa dem 1,4-Fachen der empfohlenen klinischen Dosis. Die mit Onasemnogen-Abeparvovec verbundene Mortalität war in der Mehrheit der Mäuse mit atrialer Thrombose assoziiert und wurde bei einer Dosis von 2,4 × 1014 vg/kg beobachtet. Die Mortalitätsursache bei den übrigen Tieren war unbestimmt, obwohl eine mikroskopische Degeneration/Regeneration in den Herzen dieser Tiere gefunden wurde.
• +Die Leberbefunde bei den Mäusen umfassten hepatozelluläre Hypertrophie, eine Aktivierung der Kupfferzellen und vereinzelte hepatozelluläre Nekrose. In toxikologischen Langzeitstudien mit intravenöser und intrathekaler Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec bei juvenilen nicht-menschlichen Primaten zeigten die Leberbefunde, einschliesslich singuläres Absterben (Nekrose) von Hepatozyten und einer Hyperplasie ovaler Zellen, eine teilweise (i.v.) oder vollständige (i.t.) Reversibilität
• +
• -In einer an jungen adulten nichtmenschlichen Primaten durchgeführten toxikologischen Studie führte die intrathekale Anwendung einer Einzeldosis von 3×1013 vg/NMP (mediane Dosis 1,08×1013 vg/kg) Onasemnogen-Abeparvovec in Trendelenburg-Lagerung ohne Kortikosteroidbehandlung zu einer minimalen bis ausgeprägten Entzündung mit mononukleären Zellen (vorwiegend Lymphozyten) in einigen dorsalen Wurzelganglien von allen untersuchten Rückenmarksebenen, mit neuronaler Satellitose, neuronaler Nekrose oder einem vollständigen Neuronenverlust mit seltener Mineralisierung. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt.
• +In einer sechsmonatigen toxikologischen Studie an juvenilen nicht-menschlichen Primaten führte die Verabreichung einer Einzeldosis von Onasemnogen-Abeparvovec in der klinisch empfohlenen intravenösen Dosis, mit oder ohne Kortikosteroidbehandlung, zu einer akuten, minimalen bis leichten Entzündung mit mononukleären Zellen und neuronaler Degeneration in den Spinalganglien (dorsal root ganglia, DRG) und Trigeminalganglien (TG) sowie zu einer Schädigung der Nervenfasern (axonale Degeneration) und/oder Narben (Gliose) im Rückenmark. Nach 6 Monaten hatten sich diese nicht-progressiven Befunde in den Trigeminalganglien vollständig und in den Spinalganglien und im Rückenmark teilweise zurückgebildet (verminderte Inzidenz und/oder Schwere). Nach intrathekaler Anwendung von Onasemnogen-Abeparvovec (nicht zugelassene Art der Anwendung) wurden diese akuten, nicht-progressiven Befunde bei juvenilen nicht-menschlichen Primaten mit minimalem bis mässigem Schweregrad festgestellt. Sie bildeten sich nach 12 Monaten teilweise bis vollständig zurück. Diese Befunde bei nicht-menschlichen Primaten hatten keine korrelativen klinischen Beobachtungen zur Folge, daher ist die klinische Relevanz beim Menschen nicht bekannt
• -Juni 2021
• +Juni 2022