• -Abecma ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom indiziert, die zuvor mindestens drei Therapien erhalten haben, inklusive einem immunmodulatorischen Wirkstoff, einem Proteasom-Inhibitor und einem Anti-CD38-Antikörper, und welche eine Progredienz zur letzten Therapie gezeigt haben.
• +Abecma ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom indiziert, die
• +·zuvor zwei Therapielinien erhalten haben, inklusive einem immunmodulatorischen Wirkstoff, einem Proteasom-Inhibitor und einem Anti-CD38-Antikörper, und welche eine Progredienz unter oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Therapie gezeigt haben.
• +·zuvor mindestens drei Therapielinien erhalten haben, inklusive einem immunmodulatorischen Wirkstoff, einem Proteasom-Inhibitor und einem Anti-CD38-Antikörper, und welche eine Progredienz zur letzten Therapie gezeigt haben.
• -·Noch andauernde schwerwiegende Nebenwirkungen (insbesondere pulmonale oder kardiale Nebenwirkungen oder Hypotonie), einschliesslich solcher nach vorherigen Chemotherapien
• +·Noch andauernde schwerwiegende Nebenwirkungen (insbesondere pulmonale oder kardiale Nebenwirkungen oder Hypotonie), einschliesslich solcher nach vorherigen Chemotherapien.
• -In der klinischen Studie mit Abecma waren 45 (35,2 %) der 128 Patienten in der KarMMa-Studie mindestens 65 Jahre alt und 4/128 (3,1 %) mindestens 75 Jahre alt. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Sicherheit oder Wirksamkeit von Abecma zwischen diesen Patienten und Patienten, die jünger als 65 Jahre alt waren, beobachtet.
• +Bei Patienten, die über 65 Jahre alt sind, ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten».
• -CRS, einschliesslich tödlicher oder lebensbedrohlicher Reaktionen, sind nach der Behandlung mit Abecma aufgetreten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von CRS betrug 1 Tag (Bereich: 1 bis 12 Tage) (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +CRS, einschliesslich tödlicher oder lebensbedrohlicher Reaktionen, sind nach der Behandlung mit Abecma aufgetreten. In klinischen Studien betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten von CRS 1 Tag (Bereich: 1 bis 17 Tage) (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses der vom Prüfarzt festgestellten Neurotoxizität betrug 2 Tage (Bereich: 1 bis 10 Tage) (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses der vom Prüfarzt festgestellten Neurotoxizität betrug 3 Tage (Bereich: 1 bis 317 Tage, ein Patient entwickelte am 317. Tag eine Enzephalopathie als Folge einer sich verschlimmernden Lungenendzündung und einer Clostridium-difficile-Kolitis) (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber Abecma in den Studien KarMMa und CRB-401 wider, in denen 184 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom Abecma erhielten (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Die mediane Dauer der Nachkontrollen betrug 15,5 Monate.
• -Zu den häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥20 %) gehörten Neutropenie, CRS, Anämie, Thrombozytopenie, Infektionen – Erreger nicht spezifiziert, Leukopenie, Müdigkeit, Diarrhö, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Übelkeit, Lymphopenie, Pyrexie, Husten, Hypokalzämie, Virusinfektionen, Kopfschmerzen, Hypomagnesiämie, Infektion der oberen Atemwege, Arthralgie, periphere Ödeme und verminderter Appetit; zu den weiteren häufigen Nebenwirkungen, die in einer geringeren Häufigkeit auftraten und als klinisch relevant eingestuft wurden, gehörten Hypogammaglobulinämie (19,6 %), febrile Neutropenie (16,3 %), Pneumonie (10,3 %), Tremor (8,2 %), Somnolenz (5,4 %), Aphasie (4,3 %), Enzephalopathie (4,3 %) und Synkope (4,3 %).
• -Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 70,1 % der Patienten auf. Zu den häufigsten (grösser oder gleich 5 %) schwerwiegenden Nebenwirkungen gehörten CRS (17,4 %), Pneumonie (7,1 %), febrile Neutropenie (6,0 %) und Pyrexie (6,0 %); zu den weiteren schwerwiegenden Nebenwirkungen, die in einer geringeren Häufigkeit auftraten und als klinisch relevant eingestuft wurden, gehörten Neutropenie (4,3%), Sepsis (3,8%), Thrombozytopenie (3,8 %), Verwirrtheitszustand (2,2 %), Dyspnoe (2,2 %), Hypoxie (1,6 %), Veränderungen des geistigen Zustands (1,6 %) und Enzephalopathie (1,6 %).
• -Die häufigsten (grösser oder gleich 5 %) Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 waren Neutropenie (88,6 %), Anämie (58,2 %), Thrombozytopenie (53,3 %), Leukopenie (45,1 %), Lymphopenie (30,4 %), und Infektionen (Erreger nicht spezifiziert; 17,9 %), Hypophosphatämie (17,4 %), febrile Neutropenie (14,7 %), Hypokalzämie (7,1 %), Virusinfektionen (7,1 %), Pneumonie (6,0 %), CRS (5,4 %), Hypertonie (5,4 %), Hyponatriämie (5,4 %).
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in den Studien KarMMa und CRB-401 bei Patienten unter Abecma in den Zieldosisstufen von 150 bis 450 x 106 CAR-positiven T-Zellen (siehe Tabelle 3 im Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für den entsprechenden Dosisbereich von CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen) auftraten, werden im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklasse und nach Häufigkeit dargestellt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit dargestellt.
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber Abecma in den Studien KarMMa, CRB-401 und KarMMa-3 wider, in denen 409 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom Abecma erhielten (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). In KarMMa (N = 128) und CRB-401 (N = 56) betrug die mediane Dauer der Nachkontrollen (von der Abecma-Infusion bis zum Stichtag der Datenerhebung) 20,8 Monate. In KarMMa-3 (N = 225) betrug die mediane Dauer der Nachkontrollen 29,3 Monate.
• +Zu den häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥20 %) gehörten CRS (84,6 %), Neutropenie (80,0 %), Anämie (63,6 %), Thrombozytopenie (55,0 %), Infektionen – Erreger nicht spezifiziert (43,8 %), Hypophosphatämie (33,3 %), Diarrhö (33,0 %), Leukopenie (32,8 %), Hypokaliämie (32,0 %), Müdigkeit (29,8 %), Übelkeit (28,1 %), Lymphopenie (26,9 %), Pyrexie (24.7 %), Virusinfektionen (23,2 %), Kopfschmerzen (22,5 %) Hypokalzämie (22.0 %), Hypomagnesiämie (21,3 %), Arthralgie (20,0 %) zu den weiteren häufigen Nebenwirkungen, die in einer geringeren Häufigkeit auftraten und als klinisch relevant eingestuft wurden, gehörten, Hypotonie (18,6 %) Infektion der oberen Atemwege (15,6 %), Hypogammaglobulinämie (13,7 %), febrile Neutropenie (11,2 %), Pneumonie (11,0 %), Tremor (5,6 %), Somnolenz (5,6 %), Enzephalopathie (3,4 %), Synkope (3,2 %) und Aphasie (2,9 %).
• +Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 57,2 % der Patienten auf. Zu den häufigsten (≥5 %) schwerwiegenden Nebenwirkungen gehörten CRS (10,3 %) und Pneumonie (7,1 %),; zu den weiteren schwerwiegenden Nebenwirkungen, die in einer geringeren Häufigkeit auftraten und als klinisch relevant eingestuft wurden, gehörten febrile Neutropenie (4.2 %), Pyrexie (3,7 %), Neutropenie (2,7 %), Sepsis (2,7 %), Verwirrtheitszustand (2,4 %), hämophagozytische Lymphohistiozytose (1,7 %), Thrombozytopenie (1,5 %), Enzephalopathie (1,5 %), Dyspnoe(1,5 %), Krampfanfall (1,0 %), Veränderungen des geistigen Zustands (1,0 %), Hypoxie (0,7 %), und disseminierte intravaskuläre Gerinnung (0,5 %).
• +Die häufigsten (≥5 %) Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 waren Neutropenie (77,3 %), Anämie (50.9 %), Thrombozytopenie (42,5 %), Leukopenie (31,5 %), Lymphopenie (25,9 %), Hypophosphatämie (19,8 %), Infektionen (Erreger nicht spezifiziert; 15,2 %), febrile Neutropenie (10,5 %), Virusinfektionen (7,6 %), Pneumonie (6,8 %), Hypertonie (6,6 %), Hypokalzämie (5,6 %) und bakterielle Infektionen (5,4 %).
• +Beobachtete unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in klinischen Studien bei 409 Patienten unter Abecma innerhalb dem erlaubten Dosierungsbereich von 150 bis 540 x 106 CAR-positiven T-Zellen (siehe Tabelle 3 im Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für den entsprechenden Dosisbereich von CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen in KarMMa) auftraten, werden im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklasse und nach Häufigkeit dargestellt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit dargestellt.
• -Sehr häufig: Infektionen (Erreger nicht spezifiziert) (53,8 %), Virusinfektionen (26,1 %), bakterielle Infektionen (14,1 %).
• +Sehr häufig: Infektionen (Erreger nicht spezifiziert) (43,8%), Virusinfektionen (23,2 %), bakterielle Infektionen (15,4%).
• -Sehr häufig: Neutropenie (91,3 %), Anämie (70,7 %), Thrombozytopenie (66,8 %), Leukopenie (48,4 %), Lymphopenie (31,5 %), febrile Neutropenie (16,3 %).
• +Sehr häufig: Neutropenie (80,0 %), Anämie (63,6 %), Thrombozytopenie (55,0 %), Leukopenie (32,8 %), Lymphopenie (26,9 %), febrile Neutropenie (11,2 %).
• -Sehr häufig: Zytokinfreisetzungssyndrom (81,0 %), Hypogammaglobulinämie (19,6 %).
• +Sehr häufig: Zytokinfreisetzungssyndrom (84,6 %), Hypogammaglobulinämie (13,7 %).
• -Sehr häufig: Hypokaliämie (34,2 %), Hypophosphatämie (32,6 %), Hypokalzämie (26,6 %), Hypomagnesiämie (22,3 %), verminderter Appetit (19,6 %), Hypoalbuminämie (19,6 %), Hyponatriämie (18,5 %).
• +Sehr häufig: Hypophosphatämie (33,3 %), Hypokaliämie (32,0 %), Hypokalzämie (22,0 %), Hypomagnesiämie (21,3 %), verminderter Appetit (17,8 %), Hyponatriämie (13,9 %), Hypoalbuminämie (11,5 %).
• -Häufig: Schlaflosigkeit, Deliriumb.
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (10,3 %).
• +Häufig: Deliriumb.
• -Sehr häufig: Kopfschmerzenc (28,8 %), Enzephalopathied (27,2 %), Schwindele (19,6 %).
• -Häufig: Tremor, motorische Dysfunktionf, Aphasieg, Ataxieh, Hemiparese, Krampfanfall.
• +Sehr häufig: Enzephalopathied (23,5 %), Kopfschmerzenc (22,5 %), Schwindele (16,1 %).
• +Häufig: Motorische Dysfunktionf, Tremor, Aphasieg, Ataxieh, Krampfanfall.
• +Selten: Hemiparese.
• +
• -Sehr häufig: Tachykardiei (25,5 %).
• +Sehr häufig: Tachykardiei (18,3 %).
• -Sehr häufig: Hypotoniej (25,0 %), Hypertonie (13,0 %).
• +Sehr häufig: Hypotoniej (18.6%), Hypertonie (13,9 %).
• -Sehr häufig: Hustenk (27,7 %), Dyspnoel (15,8 %).
• +Sehr häufig: Hustenk (18,8 %), Dyspnoel (14,4 %).
• -Sehr häufig: Diarrhö (36,4 %), Übelkeit (32,6 %), Obstipation (19,6 %), Erbrechen (17,9 %).
• +Sehr häufig: Diarrhö (33,0 %), Übelkeit (28,1 %), Obstipation (18,3 %), Erbrechen (15,2 %).
• -Sehr häufig: Arthralgie (20,7 %).
• +Sehr häufig: Arthralgie (20,0 %).
• -Sehr häufig: Müdigkeitn (41,3 %), Pyrexie (28,8 %), Ödemeo (25,0 %), Schüttelfrost (15,2 %), Asthenie (12,0 %).
• +Sehr häufig: Müdigkeitn (29,8%), Pyrexie (24,7 %), Ödemeo (19,6 %), Schüttelfrost (10,5 %).
• +Häufig: Asthenie.
• -Sehr häufig: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht (13,6 %), Aspartat-Aminotransferase erhöht (12,5 %).
• -Häufig: Alanin-Aminotransferase erhöht, C-reaktives Protein erhöht.
• -a Die zur Systemorganklasse der Infektionen und parasitären Erkrankungen gehörenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Erregertyp gruppiert.
• -b Delirium umfasst Delirium, Orientierungslosigkeit und Halluzination.
• +Sehr häufig: Aspartat-Aminotransferase erhöht (12,2 %), Alanin-Aminotransferase erhöht (11,2 %).
• +Häufig: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht C-reaktives Protein erhöht.
• +a Die zur Systemorganklasse der Infektionen und parasitären Erkrankungen gehörenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Erregertyp und ausgewählten klinischen Syndromen gruppiert.
• +b Delirium umfasst Delirium, Orientierungslosigkeit, Agitation, Halluzination und Unruhe.
• -d Enzephalopathie umfasst Amnesie, Bradyphrenie, kognitive Störung, Verwirrtheitszustand, Störung der Aufmerksamkeit, Dyskalkulie, Dysgraphie, Enzephalopathie, Lethargie, Gedächtnisstörung, Veränderungen des geistigen Zustands, metabolische Enzephalopathie, Somnolenz und toxische Enzephalopathie.
• +d Enzephalopathie umfasst Amnesie, Bradyphrenie, kognitive Störung, Verwirrtheitszustand, depressive Verstimmung, Störung der Aufmerksamkeit, Dyskalkulie, Dysgraphie, Enzephalopathie, Inkohärenz, Lethargie, Gedächtnisstörung, psychische Beeinträchtigungen, Veränderungen des geistigen Zustands, metabolische Enzephalopathie, Neurotoxizität, Somnolenz, Stupor.
• -g Aphasie umfasst Aphasie und Dysarthrie.
• -h Ataxie umfasst Ataxie und Gangstörung.
• +g Aphasie umfasst Aphasie und Dysarthrie, langsames Sprechen und Sprechstörungen.
• +h Ataxie umfasst Ataxie, Dysmetrie und Gangstörung.
• -m Gastrointestinale Blutungen umfassen gastrointestinale Blutungen, Hämorrhoidalblutungen, Meläna und Mundblutungen.
• +m Gastrointestinale Blutungen umfassen gastrointestinale Blutungen, Zahnfleischbluten, Hämatochezie, Hämorrhoidalblutungen, Meläna und Mundblutungen.
• -o Ödeme umfassen Ödeme, Gesichtsödeme, generalisierte Ödeme, periphere Ödeme und periphere Schwellungen.
• +o Ödeme umfassen Ödeme, periphere Ödeme, Gesichtsödeme, generalisierte Ödeme, und periphere Schwellungen.
• -In den gepoolten Studien (KarMMa und CRB-401) wurden 4,3 % der Patienten positiv auf Anti-CAR-Antikörper vor der Infusion getestet, und bei 50,5 % der Patienten wurden Anti-CAR-Antikörper nach der Infusion nachgewiesen. Es gibt keine Nachweise darauf, dass das Vorhandensein von Anti-CAR-Antikörpern vor oder nach der Infusion einen Einfluss auf die Zellexpansion, Sicherheit oder Wirksamkeit von Abecma hat.
• +In den gepoolten Studien (KarMMa, CRB-401 und KarMMa-3) wurden 3,2 % der Patienten positiv auf Anti-CAR-Antikörper vor der Infusion getestet, und bei 54,0 % der Patienten wurden Anti-CAR-Antikörper nach der Infusion nachgewiesen. Es gibt keine Nachweise darauf, dass das Vorhandensein von Anti-CAR-Antikörpern vor oder nach der Infusion einen Einfluss auf die Zellexpansion, Sicherheit oder Wirksamkeit von Abecma hat.
• -In den gepoolten Studien traten bei 81,0 % der Patienten, die Abecma erhielten, ein CRS auf. Ein CRS vom Grad 3 oder höher (Einstufungssystem nach Lee) wurde bei 5,4 % der Patienten beobachtet und bei 0,5 % der Patienten verlief es tödlich (Grad 5). Die mediane Zeit bis zum Auftreten (ungeachtet des Grades), betrug 1 Tag (Bereich: 1 bis 17 Tage) und die mediane Dauer des CRS betrug 5 Tage (Bereich: 1 bis 63 Tage).
• -Zu den häufigsten Manifestationen des CRS gehörten Pyrexie (78,3 %), Hypotonie (32,1 %), Tachykardie (25,5 %), Schüttelfrost (23,4%), Hypoxie (16,3 %), erhöhtes C-reaktives Protein (16,3 %), Kopfschmerzen (14,7 %) und Müdigkeit (10,9 %). Zu den Ereignissen vom Grad 3 oder höher, die im Zusammenhang mit CRS beobachtet wurden, gehörten Vorhofflimmern, Kapillarlecksyndrom, Hypotonie, Hypoxie und hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagenaktivierungssyndrom (HLH/MAS).
• -Von den 184 Patienten erhielten 45,1 % der Patienten Tocilizumab; 32,6 % erhielten eine einzelne Verabreichung und 12,5 % mehr als eine Dosis Tocilizumab zur Behandlung des CRS. Insgesamt erhielten über alle Zieldosisstufen 15,8 % der Patienten mindestens eine Dosis Kortikosteroide zur Behandlung des CRS. Von den 92 Patienten mit der Zieldosis von 450 x 106 CAR-positiven T-Zellen erhielten 54,3 % der Patienten Tocilizumab und 22,8 % mindestens eine Dosis Kortikosteroide zur Behandlung des CRS.
• +In den gepoolten Studien traten bei 84,6 % der Patienten, die Abecma erhielten, ein CRS auf. Ein CRS vom Grad 3 oder höher (Einstufungssystem nach Lee, 2014) wurde bei 5,1 % der Patienten beobachtet und bei 0,7 % der Patienten verlief es tödlich (Grad 5). Die mediane Zeit bis zum Auftreten (ungeachtet des Grades), betrug 1 Tag (Bereich: 1 bis 17 Tage) und die mediane Dauer des CRS betrug 4 Tage (Bereich: 1 bis 63 Tage).
• +Zu den häufigsten Manifestationen des CRS (≥10 %) gehörten Pyrexie (82,6 %), Hypotonie (29,1 %), Tachykardie (24,7 %), Schüttelfrost (18,8%), Hypoxie (15,9 %), Kopfschmerzen (11,2 %) und erhöhtes C-reaktives Protein (10,5 %). Zu den Ereignissen vom Grad 3 oder höher, die im Zusammenhang mit CRS beobachtet wurden, gehörten Vorhofflimmern, Kapillarlecksyndrom, Hypotonie, Hypoxie und hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagenaktivierungssyndrom (HLH/MAS).
• +Von den 409 Patienten erhielten 59,7 % der Patienten Tocilizumab; 37,2 % erhielten eine einzelne Verabreichung und 22,5 % mehr als eine Dosis Tocilizumab zur Behandlung des CRS. Insgesamt erhielten 22,7 % der Patienten mindestens eine Dosis Kortikosteroide zur Behandlung des CRS. Von den 92 Patienten in KarMMa und CRB-401 mit der Zieldosis von 450 x 106 CAR-positiven T-Zellen erhielten 54,3 % der Patienten Tocilizumab und 22,8 % mindestens eine Dosis Kortikosteroide zur Behandlung des CRS. Von den 225 Patienten in der KarMMa-3-Studie, die eine Abecma-Infusion erhielten, bekamen 71,6 % der Patienten Tocilizumab und 28,4 % mindestens eine Dosis Kortikosteroide zur Behandlung des CRS.
• -In den gepoolten Studien umfassten die häufigsten neurologischen oder psychiatrischen unerwünschten Wirkungen der 184 Patienten (unabhängig davon, ob der Prüfarzt eine Neurotoxizität feststellte) Kopfschmerzen (28,8 %), Schwindel (15,2 %), Verwirrtheitszustand (13,0 %), Schlaflosigkeit (9,8 %), Angstzustände (8,2 %), Tremor (8,2 %) und Somnolenz (6,5 %). Zu den weiteren neurologischen unerwünschten Wirkungen, die weniger häufig auftraten und als klinisch relevant eingestuft wurden, gehörten Aphasie (4,3 %) und Enzephalopathie (4,3 %).
• -Von den Prüfärzten festgestellte Neurotoxizität, die primäre Methode zur Beurteilung einer CAR-T-Zellassoziierten Neurotoxizität, trat in der KarMMa-Studie bei 18,0 % der 128 Patienten auf, die Abecma erhielten, einschliesslich Grad 3 bei 3,1 % der Patienten (ohne Ereignisse vom Grad 4 oder 5). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses der Neurotoxizität betrug 2 Tage (Bereich: 1 bis 10). Die mediane Dauer der vom Prüfarzt festgestellten Neurotoxizität betrug 3 Tage (Bereich: 1 bis 26 Tage). Insgesamt erhielten über alle Zieldosisstufen 7,8 % der Patienten mindestens eine Kortikosteroid-Behandlung als Behandlung von CAR-T-Zell-assoziierter Neurotoxizität und bei der Zieldosis von 450 x 106 CAR-positiven T-Zellen 14,8 % der Patienten mindestens eine Kortikosteroide-Behandlung. Zu den häufigsten Manifestationen der von Prüfärzten festgestellten Neurotoxizität gehörten Verwirrtheitszustand (9,4 %), Enzephalopathie (5,5 %), Aphasie (4,7 %), Halluzinationen (3,1 %) und veränderter Gemütszustand (3,1 %).
• +In den gepoolten Studien umfassten die häufigsten neurologischen oder psychiatrischen unerwünschten Wirkungen der 409 Patienten (unabhängig davon, ob der Prüfarzt eine Neurotoxizität feststellte) Kopfschmerzen (22,5 %), Schwindel (12,5 %), Verwirrtheitszustand (11,0 %), Schlaflosigkeit (10,3 %), Angstzustände (5,9 %), Tremor (5,6 %) und Somnolenz (5,6 %). Zu den weiteren neurologischen unerwünschten Wirkungen, die weniger häufig auftraten und als klinisch relevant eingestuft wurden, gehörten Enzephalopathie (3,4 %) und Aphasie (2,9 %).
• +Von den Prüfärzten festgestellte Neurotoxizität, was die primäre Methode zur Beurteilung einer CAR-T-Zellassoziierten Neurotoxizität war, trat in den KarMMa und KarMMa-3 Studien bei 57 (16,1 %) der 353 Patienten auf, die Abecma erhielten, einschliesslich Grad 3 oder 4 bei 3,1 % der Patienten (ohne Ereignisse vom Grad 5). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses der Neurotoxizität betrug 3 Tage (Bereich: 1 bis 317, ein Patient entwickelte am 317. Tag eine Enzephalopathie als Folge einer sich verschlimmernden Lungenendzündung und einer Clostridium-difficile-Kolitis). Die mediane Dauer der vom Prüfarzt festgestellten Neurotoxizität betrug 3 Tage (Bereich: 1 bis 252; ein Patient entwickelte 43 Tage nach der ide-cel Infusion Neurotoxizität mit höchstem Grad 3, die nach 252 Tagen abklang). Insgesamt erhielten 7,1 % der Patienten mindestens eine Kortikosteroid-Behandlung als Behandlung von CAR-T-Zell-assoziierter Neurotoxizität, In KarMMa erhielten 7,8 % der Patienten über die Zieldosisstufen hinweg mindestens eine Kortikosteroiddosis zur Behandlung der CAR-T-Zell-assoziierten Neurotoxizität, und bei der Zieldosis von 450 x 106 CAR-positiven T-Zellen 14,8 % der Patienten mindestens eine Kortikosteroid-Behandlung. In der KarMMa-3 Studie erhielten 6,7 % aller Patienten, die eine Abecma-Infusion erhielten, mindestens eine Dosis eines Kortikosteroids zur Behandlung der CAR-T-Zell-assoziierten Neurotoxizität.
• +Zu den häufigsten Manifestationen der von Prüfärzten festgestellten Neurotoxizität (≥2 %) in den KarMMa und KarMMa-3 Studien (total 353 Patienten), gehörten Verwirrtheitszustand (8,5 %), Enzephalopathie (3,4 %), Aphasie (2,5 %), Tremor (2,3 %), Störung der Aufmerksamkeit (2,0 %) und Dysgraphie (2,0 %).
• -In den gepoolten Studien traten Infektionen (bei 71,2 % der Patienten auf. Infektionen vom Grad 3 oder 4 traten bei 23,4 % der Patienten auf. Infektionen vom Grad 3 oder 4 mit einem nicht spezifizierten Erreger traten bei 17,9 %, Virusinfektionen bei 7,1 %, bakterielle Infektionen bei 3,8 % und Pilzinfektionen bei 0,5 % der Patienten auf. Tödlich verlaufende Infektionen mit einem nicht spezifizierten Erreger wurden bei 1,6 % der Patienten beobachtet und 0,5 % der Patienten hatten eine tödlich verlaufende Pilz- bzw. Virusinfektion.
• -Febrile Neutropenie (Grad 3 oder 4) wurde bei 14,7 % der Patienten nach der Abecma-Infusion beobachtet und kann gleichzeitig mit einem CRS auftreten.
• +In den gepoolten Studien traten Infektionen (bei 62,8% der Patienten auf. Infektionen vom Grad 3 oder 4 traten bei 23,2 % der Patienten auf. Infektionen vom Grad 3 oder 4 mit einem nicht spezifizierten Erreger traten bei 15,2 %, Virusinfektionen bei 7,6 %, bakterielle Infektionen bei 4,6 % und Pilzinfektionen bei 1,2 % der Patienten auf. Tödlich verlaufende Infektionen mit einem nicht spezifizierten Erreger wurden bei 2,0 % der Patienten beobachtet, 0,7 % der Patienten hatten eine tödlich verlaufende Pilzbzw. Virusinfektion und 0,2 % der Patienten hatten eine tödliche verlaufende bakterielle Infektion.
• +Febrile Neutropenie (Grad 3 oder 4) wurde bei 10,8 % der Patienten nach der Abecma-Infusion beobachtet und kann gleichzeitig mit einem CRS auftreten.
• -Nach einer Chemotherapie zur Lymphozytendepletion und einer Abecma-Infusion können bei Patienten länger andauernde Zytopenien auftreten. In den gepoolten Studien hatten 62 der 178 Patienten (34,8 %) eine Neutropenie vom Grad 3 oder 4 sowie 80 der 110 Patienten (72,7 %) eine Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 während des ersten Monats nach der Abecma-Infusion, die bis zur letzten Untersuchung während des ersten Monats nicht zurückgegangen war. Von den 62 Patienten mit einer Neutropenie, die nicht innerhalb des ersten Monats zurückging, erholten sich 82,3 % von der Neutropenie vom Grad 3 oder 4 in einer medianen Zeit bis zur Erholung von 1,9 Monaten nach der Abecma-Infusion. Von den 80 Patienten mit einer Thrombozytopenie, die nicht innerhalb des ersten Monats zurückging, erholten sich 71,3 % von der Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 in einer medianen Zeit bis zur Erholung von 2,2 Monaten. Angaben zur Überwachung und Behandlung sind im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführt.
• +Nach einer Chemotherapie zur Lymphozytendepletion und einer Abecma-Infusion können bei Patienten länger andauernde Zytopenien auftreten. In den gepoolten Studien hatten 151 der 395 Patienten (38,2 %) eine Neutropenie vom Grad 3 oder 4 sowie 164 der 230 Patienten (71,3 %) eine Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 während des ersten Monats nach der Abecma-Infusion, die bis zur letzten Untersuchung während des ersten Monats nicht zurückgegangen war. Von den 151 Patienten mit einer Neutropenie, die nicht innerhalb des ersten Monats zurückging, erholten sich 88,7 % von der Neutropenie vom Grad 3 oder 4 in einer medianen Zeit bis zur Erholung von 1,9 Monaten nach der Abecma-Infusion. Von den 164 Patienten mit einer Thrombozytopenie, die nicht innerhalb des ersten Monats zurückging, erholten sich 79,9 % von der Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 in einer medianen Zeit bis zur Erholung von 2,0 Monaten. Angaben zur Überwachung und Behandlung sind im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführt.
• -Bei 19,6 % der mit Abecma in gepoolten Studien behandelten Patienten wurde über Hypogammaglobulinämie berichtet.
• +Bei 13,7 % der mit Abecma in gepoolten Studien behandelten Patienten wurde über Hypogammaglobulinämie, mit einer durchschnittlichen Zeit bis zum Auftreten von 90 Tagen (Bereich: 1 bis 326), berichtet.
• -Noch nicht zugewiesen.
• +L01XL07
• -Abecma ist eine chimäre Antigenrezeptorpositive T-Zelltherapie (CAR-positive T-Zelltherapie), die auf das B-Zell-Reifungsantigen abzielt, das auf der Oberfläche von normalen und malignen Plasmazellen exprimiert wird. Das CAR-Konstrukt enthält eine Anti-BCMA-scFv-Zieldomäne für die Antigenspezifität, eine Transmembrandomäne, eine CD3-Zeta-T-Zell-Aktivierungsdomäne und eine 4-1BB kostimulatorische Domäne. Die antigenspezifische Aktivierung von Abecma führt zu CAR-positiver T-Zellproliferation, Zytokinsekretion und anschliessender zytolytischer Abtötung von BCMA-exprimierenden Zellen.
• +Abecma ist eine chimäre Antigenrezeptor-positive T-Zelltherapie (CAR-positive T-Zelltherapie), die auf das B-Zell-Reifungsantigen abzielt, das auf der Oberfläche von normalen und malignen Plasmazellen exprimiert wird. Das CAR-Konstrukt enthält eine Anti-BCMA-scFv-Zieldomäne für die Antigenspezifität, eine Transmembrandomäne, eine CD3-Zeta-T-Zell-Aktivierungsdomäne und eine 4-1BB kostimulatorische Domäne. Die antigenspezifische Aktivierung von Abecma führt zu CAR-positiver T-Zellproliferation, Zytokinsekretion und anschliessender zytolytischer Abtötung von BCMA-exprimierenden Zellen.
• +KarMMa-3
• +KarMMa-3 ist eine offene, multizentrische, randomisierte, kontrollierte klinische Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Abecma im Vergleich zu Standardtherapie-Regimen bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom, die zwei bis vier vorangegangene Therapielinien zur Behandlung des multiplen Myeloms erhalten haben, darunter ein immunmodulatorischer Wirkstoff, ein Proteasom-Inhibitor und Daratumumab. Die Patienten waren auf ihre letzte Myelombehandlung refraktär. Jedem Patienten wurde vor der Randomisierung ein Standard-Regime zugewiesen, das sich nach seiner letzten Myelomtherapie richtete. Die Standard-Regimen bestanden aus Daratumumab, Pomalidomid, Dexamethason (DPd); Daratumumab, Bortezomib, Dexamethason (DVd); Ixazomib, Lenalidomid, Dexamethason (IRd); Carfilzomib, Dexamethason (Kd) oder Elotuzumab, Pomalidomid, Dexamethason (EPd). Falls klinisch angezeigt, wurde bei den zum Abecma-Arm randomisierten Patienten das zugewiesene Standard-Regime als Überbrückungstherapie verwendet.
• +Die Studie schloss Patienten ein, die auf mindestens 1 vorangegangenes Therapie-Regime angesprochen hatten (geringes Ansprechen oder besser) und einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status von 0 oder 1 aufwiesen. Ausgeschlossen von der Studie waren Patienten mit einer Serumkreatinin-Clearance < 45 ml/min, Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST)- oder Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)-Werten > 2,5-fach des oberen Normalwerts und einer linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) < 45 %. Ebenfalls ausgeschlossen waren Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl < 1000/µl und einer Thrombozytenzahl < 75.000/μl, bei denen < 50 % der kernhaltigen Zellen im Knochenmark Plasmazellen waren, und Patienten mit einer Thrombozytenzahl < 50.000/μl, bei denen ≥50 % der kernhaltigen Zellen im Knochenmark Plasmazellen waren.
• +Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 63 Jahre (Bereich: 30 bis 83 Jahre); 40,9 % waren 65 Jahre oder älter und 60,9 % waren Männer. Der ECOG Performance Status war bei Studienbeginn 0 bei 48,2 %, 1 bei 50,5 % und 2 bei 0,8 % der Patienten.
• +Neunzig Prozent der Patienten waren refraktär gegenüber eine immunmodulatorischen Medikament (IMiD), 74 % waren refraktär gegenüber einem Proteasom-Inhibitor (PI), und 95 % waren refraktär gegenüber einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper. Sechsundsechzig Prozent waren dreifach refraktär gegenüber den Klassen (refraktär gegenüber einem PI; einem IMiD und einem monoklonalen Anti-CD38 Antikörper).
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 zu einer Behandlung mit entweder Abecma (n = 254) oder zu Standard-Regime (n = 132) für das rezidivierte und refraktäre multiple Myelom randomisiert. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Alter, Anzahl der vorangegangenen Myelomtherapien und zytogenetischen Anomalien mit hohem Risiko. Patienten, die das Standard-Regime erhielten, durften mit Abecma behandelt werden, wenn eine bestätigte Krankheitsprogression vorlag.
• +Patienten, die zu Abecma randomisiert wurden, sollten eine lymphodepletierende Chemotherapie bestehend aus Cyclophosphamid (300 mg/m2 als i.v.-Infusion täglich über 3 Tage) und Fludarabin (30 mg/m2 als i.v. Infusion täglich über 3 Tage) erhalten, welche 5 Tage vor dem Zieldatum der Infusion von Abecma beginnen sollte. Zwischen der Apherese und bis 14 Tage vor dem Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie war bis zu 1 Zyklus einer Krebstherapie mit DPd, DVd, IRd, Kd oder EPd (Überbrückungstherapie) zur Kontrolle der Erkrankung erlaubt.
• +Von den 254 zu Abecma randomisierten Patienten unterzogen sich 249 (98 %) einer Leukapherese, und 225 (88,6 %) Patienten erhielten Abecma. Von den 225 Patienten erhielten 192 (85,3 %) Patienten eine Überbrückungstherapie. Bei 29 Patienten wurde aufgrund von Tod (n = 4), unerwünschten Ereignissen (n = 5), Rücktritt (n = 2), Entscheidung des Arztes (n = 7), Nichterfüllung der Kriterien für eine lymphodepletierende Chemotherapie (n = 8) oder Herstellungsausfall (n = 3) kein Abecma angewendet.
• +Der erlaubte Dosisbereich lag bei 150 bis 540 x 106 CAR-positiven T-Zellen. Die tatsächlich erhaltene mediane Dosis betrug 445,3 x 106 CAR-positive T-Zellen (Bereich: 174,9 bis 529,0 x 106 CAR-positive T-Zellen). Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Verfügbarkeit des Präparats betrug 35 Tage (Bereich: 24 bis 102 Tage) und die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Infusion betrug 49 Tage (Bereich: 34 bis 117 Tage).
• +Von den zu den Standard-Regimen randomisierten 132 Patienten erhielten 126 (95,5 %) eine Behandlung. Sechs Patienten brachen die Studie wegen Krankheitsprogression (n = 1), Rücktritt (n = 3) oder Entscheidung des Arztes (n = 2) ab, ohne eine Behandlung erhalten zu haben. Patienten, die ein Standard-Regime erhielten, durften auf Verlangen des Prüfarztes Abecma erhalten, wenn die unabhängige Prüfungskommission (IRC) auf der Grundlage der Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) eine Krankheitsprogression bestätigte und die Eignung für die Studie bestätigt war. Von den in Frage kommenden Patienten unterzogen sich 69 (54,8 %) einer Leukapherese und 60 (47,6 %) erhielten Abecma.
• +Der primäre Endpunkt zur Beurteilung der Wirksamkeit war das progressionsfreie Überleben (PFS), definiert nach IMWG Uniform Response Criteria for Mulitple Myeloma und evaluiert durch die IRC.. Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren die Gesamtansprechrate (ORR), das Gesamtüberleben (OS) und die von den patient reported outcome (PRO). In der -Zielpopulation (Intent-to-Treat, ITT) betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer von der Randomisierung bis zum Stichtag der Datenerhebung 18,6 Monate. Eine Zusammenfassung der Interimsanalyse der Wirksamkeitsergebnisse ist in der Tabelle 3 dargestellt.
• +Im Abecma-Arm betrug die mediane Ansprechdauer (DOR) bei Patienten mit partiellem Ansprechen (partial response, PR) oder besser 13,9 Monate (KI-95%: 11,2; 17,8). Bei Patienten, die ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR) oder besser erreichten, betrug die mediane Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR) 20 Monate (KI-95%: 15,8; 24,3).
• +Tabelle 3: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse basierend auf der KarMMa-3 (Intent-to-Treat-Population)
• + Abecma-Arm (n = 254) Standard-Regime- Arm (n = 132)
• +Progressionsfreies Überleben (PFS)
• +Anzahl Ereignisse, n (%) 149 (58,7) 93 (70,5)
• +Median, Monate [KI-95%]a 13,3 [11,8; 16,1] 4,4 [3,4; 5,9]
• +Hazard ratio [KI-95%]]b 0,49 [0,38; 0,65]
• +Einseitiger p-Wertc < 0,0001
• +Gesamtansprechrate (ORR)
• +n (%) 181 (71,3) 55 (41,7)
• +KI-95 (%)d (65,7; 76,8) (33,3; 50,1)
• +Einseitiger p-Werte < 0.0001
• +CR oder besser (sCR+CR) 98 (38,5) 7 (5,3)
• +sCR 90 (35,4) 6 (4,5)
• +CR 8 (3,1) 1 (0,8)
• +VGPR 55 (21,7) 13 (9,8)
• +PR 28 (11,0) 35 (26,5)
• +MRD-negativ Status bei NGS and ≥ CR
• +MRD Negativität-Rate, n (%)f 51 (20,1) 1 (0,8)
• +KI-95 (%)d (15,2; 25,0) (0,0; 2,2)
• +
• +KI=Konfidenzintervall; CR=komplettes Ansprechen; MRD=minimal residual disease; PR=Partielles Ansprechen; sCR=stringentes komplettes Ansprechen; VGPR=sehr gutes partielles Ansprechen.
• +a Kaplan-Meier Schätzung.
• +b Basierend auf stratifiziertem univariatem Cox proportional hazards model.
• +c Einseitiger p-Wert basierend auf stratifiziertem log-rank Test.
• +d Zweiseitiger Forest-Konfidenzintervall.
• +e Einseitiger p-Wert basierend auf stratifiziertem Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) Test.
• +f MRD-Negativität wurde definiert als der Anteil aller Patienten in der ITT-Population, die eine CR oder stringentes CR und zu einem beliebigen Zeitpunkt innerhalb von drei Monaten vor Erreichen der CR oder stringenten CR bis zum Zeitpunkt der Progression oder des Todes MRD-negativ waren. Basierend auf einem Schwellenwert von 10-5 unter Verwendung von ClonoSEQ, ein next-generation sequencing (NGS) Assay.
• +Zum Zeitpunkt der finalen PFS-Analyse (Stichtag der Datenerhebung 28.04.2023) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 30,9 Monaten betrug das mediane PFS für Abecma 13,8 Monate (95% KI: 11,8; 16,1) im Vergleich zu 4,4 Monate für die Standart-Regimen (95% KI: 3,4; 5,8); HR = 0,49 (95% KI: 0,38; 0,63), konsistent mit den Ergebnissen der Interimsanalyse.
• +Bei der finalen PFS-Analyse wurden 74% der geplanten OS-Ereignisse erreicht. Patienten, die ein Standart-Regime erhielten, konnten bei bestätigtem Fortschreiten der Erkrankung Abecma erhalten. Die OS-Daten sind daher durch 74 (56,1%) Patienten aus dem Standart-Regime-Arm, die Abecma als Folgetherapie erhielten, beeinflusst. Das mediane OS für Abecma betrug 41,4 Monate (95% KI: 30,9; NA) gegenüber 37,9 Monate für die Standart-Regimen (95% KI: 23,4; NA); HR = 1,01 (95% KI: 0,73; 1,40).
• +Patient reported outcome (PRO)
• +Deskriptive Analysen
• +Drei PRO-Messungen (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-MY20, EQ-5D-5L) wurden zu Studienbeginn (Screening), monatlich bis Monat 24 und danach alle drei Monate durchgeführt. Von den Patienten, die den Fragebogen beantworteten (Abecma n = 211; Standard-Regime n = 108), zeigten sich bei den mit Abecma behandelten Patienten Trends in Richtung Verbesserungen und Unterschiede in den Durchschnittswert-Veränderungen in den meisten PRO-Bereichen, einschliesslich Müdigkeit, Schmerzen, körperliche Funktionsfähigkeit und GHS/QoL, gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu den mit Standart-Regime behandelten Patienten (Siehe Abbildung 1).
• +Abbildung 1: EORTC QLQ-C30 - Durchschnittswert-Veränderungen in den Monaten 3, 6, 9, 12 und 15 gegenüber dem Ausgangswert für die Bereiche Müdigkeit, Schmerzen, körperliche Funktionsfähigkeit und GHS/QoL in der KarMMa-3 Studie
• +(image)
• +Constrained longitudinal Datenanalyse (cLDA)
• +Beim Vergleich der mittleren Veränderungen der Least Squares (LS) vom Ausgangswert bis zum 25. Monat unter Verwendung von cLDA waren die mittleren LS-Veränderungswerte für die meisten Bereiche der drei PRO-Messungen mit bedeutenden Effektgrössen (Hedge's g > 0.2) zugunsten der mit Abecma behandelten Patienten (Siehe Abbildung 2).
• +Abbildung 2: Forest plot der Unterschiede zwischen den Gruppen in der gesamten cLDA bei der mittleren Veränderung der LS-Werte gegenüber dem Ausgangswert nach Behandlungsgruppen a,b,c in der KarMMa-3 Studie (Abecma n = 211; Standard-Regimen n = 108)
• +(image)
• +CI = Konfidenzintervall; EORTC QLQ-C30 = European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life-of-Core 30 Questionnaire; EORTC QLQ-MY20 = European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life-of-Questionnaire Multiple Myeloma Module; EQ-VAS = Visual Analogue Scale; GHS = Global health status; LS = Least square; QoL = Quality of Life.
• +a Guideline von Cohen (1998, 1992) für die Interpretation der Hedge's g values ist 0.20 Indikation für kleine Effekte; 0.50 für mittlere Effekte, und 0.80 für grosse Effekte.
• +b Primäre Interessensbereiche: EORTC QLQ-C30 Bereiche des globalen Gesundheitszustands/quality of life (QoL), physische Funktion, kognitive Funktion, Müdigkeit und Schmerzen; EORTC QLQ-MY20 Bereiche der Krankheitssymptome und Nebenwirkungen der Behandlung; EQ-5D-5L Gesundheitsindex und EQ-VAS. Die übrigen Bereiche gelten als sekundäre Bereiche.
• +c Die Analyse beinhaltete keine Multiplikatoren-Bereinigung.
• +PRO-Time-to-Event Analysen
• +In der KarMMa-3 Studie wurde die Time-to-Event anhand der Kaplan-Meier-Schätzung ausgewertet. Die Analyse zeigte bei Patienten, die mit Abecma versus Standard-Regime behandelt wurden, die Zeit bis zur Bestätigung einer klinisch bedeutsamen Verbesserung oder Verschlechterung in den PRO Interessensbereichen. Das Eintreten einer Verschlechterung oder Verbesserung wurde als Veränderung gegenüber dem Ausgangswert auf der Grundlage validierter Schwellenwerte definiert und durch eine nachfolgende Bewertung ≥84 Tage nach dem Eintreten bestätigt. Diese wurden in Hazard Ratio (HR) angegeben; HR<1,0 für Verschlechterung und HR>1,0 für Verbesserung, sprach für Abecma. Bei Patienten, die mit Abecma behandelt wurden, verlängerte sich die Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung in den meisten Bereichen aller drei PRO's signifikant (HR>1,0). Mit Abecma behandelte Patienten hatten auch eine kürzere Zeitspanne bis zu einer bestätigten Verbesserung in den meisten Bereichen der PRO-Messung (HR>1,0).
• +KarMMa
• +
• -Die Studie bestand aus einer Vorbehandlung (Screening, Leukapherese und Überbrückungstherapie [falls erforderlich]), einer Behandlung (lymphodepletierende Chemotherapie [LDC] und Abecma-Infusion) und einer Nachsorge (laufend) für mindestens 24 Monate nach der Abecma-Infusion oder bis zur dokumentierten Krankheitsprogression, je nachdem, welcher Zeitraum länger war. Der LDC-Abschnitt war ein 3-tägiger Zyklus von Cyclophosphamid (300 mg/m2 i.v. Infusion täglich über 3 Tage) und Fludarabin (30 mg/m2 i.v. Infusion täglich über 3 Tage), der 5 Tage vor dem angestrebten Infusionsdatum von Abecma begann.
• -Die Patienten mussten nach der Abecma-Infusion 14 Tage lang im Spital bleiben und wurden hinsichtlich potenzieller CRS und Neurotoxizität überwacht und behandelt.
• +Die Studie bestand aus einer Vorbehandlung (Screening, Leukapherese und Überbrückungstherapie [falls erforderlich]), einer Behandlung (lymphodepletierende Chemotherapie [LDC] und Abecma-Infusion) und einer Nachsorge (laufend) für mindestens 24 Monate nach der Abecma-Infusion oder bis zur dokumentierten Krankheitsprogression, je nachdem, welcher Zeitraum länger war. Der LDC-Abschnitt war ein 3-tägiger Zyklus von Cyclophosphamid (300 mg/m2 i.v. Infusion täglich über 3 Tage) und Fludarabin (30 mg/m2 i.v. Infusion täglich über 3 Tage), der 5 Tage vor dem angestrebten Infusionsdatum von Abecma begann. Die Patienten mussten nach der Abecma-Infusion 14 Tage lang im Spital bleiben und wurden hinsichtlich potenzieller CRS und Neurotoxizität überwacht und behandelt.
• -Tabelle 3: Gesamtdosis der CAR-positiven T-Zellen mit dem entsprechenden Dosisbereich der CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen (x106)
• +Tabelle 4: Gesamtdosis der CAR-positiven T-Zellen mit dem entsprechenden Dosisbereich der CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen (x106)- KarMMa Studie
• -150 133 to 181
• -300 254 to 299
• -450 307 to 485
• +150 133 bis 181
• +300 254 bis 299
• +450 307 bis 485
• -Die Wirksamkeitsergebnisse der Zieldosisstufen von 150 bis 450 x 106 CAR-positiven T-Zellen werden in Tabelle 4 dargestellt. In der Primäranalyse, basierend auf der behandelten Population, betrug die ORR 73,4 % (95 % CI: 65,8; 81,1) und die Rate des vollständigen Ansprechens (CR) betrug 32,8 % (95 % CI: 24,7, 40,9). Bei Patienten mit partiellem Ansprechen (partial response, PR) oder besser betrug die mediane DOR 10,6 Monate (95 % CI: 8,0, 11,4). Bei Patienten mit CR oder besser lag die mediane DOR bei 23,3 Monaten (95 % CI: 11,4; 23,3). Die mediane Nachkontrolldauer betrug bei allen behandelten Patienten 15,4 Monate (Bereich 0,2, 24,2).
• +Die Wirksamkeitsergebnisse der Zieldosisstufen von 150 bis 450 x 106 CAR-positiven T-Zellen werden in Tabelle 4 dargestellt. In der Primäranalyse, basierend auf der behandelten Population, betrug die ORR 73,4 % (KI 95 %: 65,8; 81,1) und die Rate des vollständigen Ansprechens (CR) betrug 32,8 % (KI 95 %: 24,7; 40,9). Bei Patienten mit partiellem Ansprechen (partial response, PR) oder besser betrug die mediane DOR 10,6 Monate (KI 95 %: 8,0; 11,4). Bei Patienten mit CR oder besser lag die mediane DOR bei 23,3 Monaten (KI 95 %: 11,4; 23,3). Die mediane Nachkontrolldauer betrug bei allen behandelten Patienten 15,4 Monate (Bereich 0,2; 24,2).
• -Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse basierend auf der KarMMa-Studie
• - Eingeschlossene Population (N = 140) Behandelte Population Zieldosis von Abecma (CAR-positive T-Zellen)
• -[150 x 106] (N = 4) [300 x 106] (N = 70) [450 x 106] (N = 54) [150 bis 450 x 106] (N = 128)
• +Tabelle 5: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse basierend auf der KarMMa-Studie
• + Eingeschlossene Population (n = 140) Behandelte Population Zieldosis von Abecma (CAR-positive T-Zellen)
• +[150 x 106] (n = 4) [300 x 106] (n = 70) [450 x 106] (n = 54) [150 bis 450 x 106] (n = 128)
• -95 % CIa 59,4, 74,9 6,8, 93,2 56,4, 79,1 68,6, 90,7 65,8, 81,1
• +KI 95 %a 59,4, 74,9 6,8; 93,2 56,4; 79,1 68,6; 90,7 65,8; 81,1
• -95 % CIa 22,4, 37,6 0,6, 80,6 18,4, 40,6 25,9, 53,1 24,7, 40,9
• +KI 95 %a 22,4, 37,6 0,6; 80,6 18,4; 40,6 25,9; 53,1 24,7; 40,9
• -95 % CIa 40,3, 56,9 6,8, 93,2 32,4, 56,7 50,6, 77,3 44,5, 61,8
• +KI 95 %a 40,3, 56,9 6,8; 93,2 32,4; 56,7 50,6; 77,3 44,5; 61,8
• -95 % CIa 0,6, 80,6 14,8, 36,0 16,5, 41,6 18,5, 34,3
• +KI 95 %a 0,6; 80,6 14,8; 36,0 16,5: 41,6 18,5; 34,3
• -95 % CIa 2,5, 100,0 62,1, 96,8 47,8, 88,7 63,2, 89,7
• +KI 95 %a 2,5; 100,0 62,1; 96,8 47,8; 88,7 63,2; 89,7
• -Min, Max 0,5, 8,8 1,0, 1,0 0,5, 8,8 0,9, 2,0 0,5, 8,8
• +Min, Max 0,5; 8,8 1,0; 1,0 0,5; 8,8 0,9; 2,0 0,5; 8,8
• -95 % CIa 8,0, 11,4 2,8, 23,3 5,4, 10,9 10,3, NE 8,0, 11,4
• +KI 95 %a 8,0; 11,4 2,8; 23,3 5,4; 10,9 10,3; NE 8,0; 11,4
• -95 % CIa 11,4, 23,3 NE, NE 8,0, NE 11,4, NE 11,4, 23,3
• +KI 95 %a 11,4; 23,3 NE; NE 8,0; NE 11,4; NE 11,4; 23,3
• -95 % CIa 19,3, NE 9,4, NE 18,0, NE NE, NE 18,9, NE
• +KI 95 %a 19,3; NE 9,4; NE 18,0; NE NE; NE 18,9; NE
• -CAR = chimärer Antigenrezeptor; CI = Konfidenzintervall; CR = complete response (vollständiges Ansprechen); Max = Maximum; Min = Minimum; MRD = Minimal Residual Disease (minimale Resterkrankung); NE = not estimable (nicht abschätzbar); PR = partial response (partielles Ansprechen); sCR = stringent complete response (stringentes vollständiges Ansprechen); VGPR = very good partial response (sehr gutes partielles Ansprechen).
• -a Für das Total («behandelte Population» und «aufgenommene Population»): Wald-CI; für individuelle Zieldosisstufen: Exaktes CI nach Clopper-Pearson.
• +CAR = chimärer Antigenrezeptor; KI = Konfidenzintervall; CR = complete response (vollständiges Ansprechen); Max = Maximum; Min = Minimum; MRD = Minimal Residual Disease (minimale Resterkrankung); NE = not estimable (nicht abschätzbar); PR = partial response (partielles Ansprechen); sCR = stringent complete response (stringentes vollständiges Ansprechen); VGPR = very good partial response (sehr gutes partielles Ansprechen).
• +a Für das Total («behandelte Population» und «aufgenommene Population»): Forest-KI; für individuelle Zieldosisstufen: Exaktes KI nach Clopper-Pearson.
• -Die HRQoL wurde anhand des C30-Fragebogens zur Lebensqualität (EORTC-QLQ-C30) und des Moduls zu multiplem Myelom (EORTC-QLQ-MY20) der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) beurteilt und zwar mit primärem Fokus auf Ermüdung, Schmerzen, körperlicher Funktionsfähigkeit, kognitive Funktionsfähigkeit, allgemeine Gesundheit/Lebensqualität, Nebenwirkungen und Krankheitssymptome auf Subskalen. Gemäss den Ergebnissen aus Daten, die 10 Monate nach der Abecma-Infusion gewonnen wurden, kam es bei den mit Abecma behandelten Patienten kurz nach der Infusion zu klinisch bedeutsamen Verbesserungen in Bezug auf Ermüdung, Schmerzen, körperliche Funktionsfähigkeit und allgemeine Gesundheits-Scores, die zu mehreren Zeitpunkten von Monat 3 bis Monat 9 nach der Behandlung statistisch signifikant (p < 0,05) wurden und zwar ohne Verschlechterung der kognitiven Funktionsfähigkeit, Krankheitssymptome oder Nebenwirkungen. Bei den meisten Endpunkten und Beobachtungspunkten berichtete ein grösserer Prozentsatz der Patienten über eine klinisch bedeutsame Verbesserung und nicht über eine Verschlechterung.
• +Die HRQoL wurde anhand des C30-Fragebogens zur Lebensqualität (EORTC-QLQ-C30) und des Moduls zu multiplem Myelom (EORTC-QLQ-MY20) der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) beurteilt, und zwar mit primärem Fokus auf Ermüdung, Schmerzen, körperlicher Funktionsfähigkeit, kognitive Funktionsfähigkeit, allgemeine Gesundheit/Lebensqualität, Nebenwirkungen und Krankheitssymptome auf Subskalen. Gemäss den Ergebnissen aus Daten, die 10 Monate nach der Abecma-Infusion gewonnen wurden, kam es bei den mit Abecma behandelten Patienten kurz nach der Infusion zu klinisch bedeutsamen Verbesserungen in Bezug auf Ermüdung, Schmerzen, körperliche Funktionsfähigkeit und allgemeine Gesundheits-Scores, die zu mehreren Zeitpunkten von Monat 3 bis Monat 9 nach der Behandlung statistisch signifikant (p < 0,05) wurden und zwar ohne Verschlechterung der kognitiven Funktionsfähigkeit, Krankheitssymptome oder Nebenwirkungen. Bei den meisten Endpunkten und Beobachtungspunkten berichtete ein grösserer Prozentsatz der Patienten über eine klinisch bedeutsame Verbesserung und nicht über eine Verschlechterung.
• -Die RW-Evidenzstudie (Studie NDS-MM-003) war eine retrospektive Beobachtungsstudie, in der Daten über Patienten im Real-World Setting mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom (RRMM) gesammelt wurden, die mindestens drei vorgängige Therapien erhalten hatten, darunter ein immunmodulatorischer Wirkstoff, einen PI und einen Anti-CD38-Antikörper. Aus dieser Gruppe wurden Patienten ausgewählt, welche die Auswahlkriterien so nah wie möglich an der KarMMa-Studie erfüllten (d.h. keine Komorbiditäten mit Beginn einer neuen Therapie, nachdem sie gegenüber der letzten Anti-Myelom-Therapie refraktär geworden waren). Die ORR und das Gesamtüberleben (OS) wurden für die beiden Gruppen unter Verwendung der Propensity-Score-Methode bewertet, um die vergleichende Wirksamkeit der mit den verfügbaren Therapien behandelten Patienten im Vergleich zu Abecma in der KarMMa-Studie zu beurteilen. Das relative ORR-Risiko betrug 2,4 (95 % CI: 1,7; 3,3) p < 0,0001. Die OS-Hazard-Ratio betrug 0,41 (95 % CI 0,26, 0,65), was die mit Abecma behandelte Kohorte im Vergleich zu der entsprechenden RRMM-Kohorte, die mit den verfügbaren Therapien behandelt wurde, signifikant begünstigte (p = 0,0002).
• +Die RW-Evidenzstudie (Studie NDS-MM-003) war eine retrospektive Beobachtungsstudie, in der Daten über Patienten im Real-World Setting mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom (RRMM) gesammelt wurden, die mindestens drei vorgängige Therapien erhalten hatten, darunter einen immunmodulatorischen Wirkstoff, einen PI und einen Anti-CD38-Antikörper. Aus dieser Gruppe wurden Patienten ausgewählt, welche die Auswahlkriterien so nah wie möglich an der KarMMa-Studie erfüllten (d.h. keine Komorbiditäten mit Beginn einer neuen Therapie, nachdem sie gegenüber der letzten Anti-Myelom-Therapie refraktär geworden waren). Die ORR und das Gesamtüberleben (OS) wurden für die beiden Gruppen unter Verwendung der Propensity-Score-Methode bewertet, um die vergleichende Wirksamkeit der mit den verfügbaren Therapien behandelten Patienten im Vergleich zu Abecma in der KarMMa-Studie zu beurteilen. Das relative ORR-Risiko betrug 2,4 (95 % CI: 1,7; 3,3) p < 0,0001. Die OS-Hazard-Ratio betrug 0,41 (95 % CI 0,26, 0,65), was die mit Abecma behandelte Kohorte im Vergleich zu der entsprechenden RRMM-Kohorte, die mit den verfügbaren Therapien behandelt wurde, signifikant begünstigte (p = 0,0002).
• -In der klinischen Studie zu Abecma waren 45 Patienten (35,2 %) in der KarMMa-Studie mindestens 65 Jahre alt und 4 (3,1 %) mindestens 75 Jahre alt. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Sicherheit oder Wirksamkeit von Abecma zwischen diesen Patienten und Patienten, die jünger als 65 Jahre alt waren, beobachtet.
• +In klinischen Studien zu Abecma waren 163 Patienten (39,9 %) mindestens 65 Jahre alt und 17 (4,2 %) mindestens 75 Jahre alt. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Sicherheit oder Wirksamkeit von Abecma zwischen diesen Patienten und Patienten, die jünger als 65 Jahre alt waren, beobachtet.
• -Nach der Abecma-Infusion vermehren sich die CAR-positiven Zellen und durchlaufen eine rasche Multi-Log-Expansion, gefolgt von einem biexponentiellen Rückgang. Die mediane Zeit der maximalen Expansion im peripheren Blut (tmax) trat 11 Tage nach der Infusion ein. Abecma kann im peripheren Blut bis zu 1 Jahr nach der Infusion persistieren. Eine Zusammenfassung von tmax, AUC0-28Tage und Cmax nach Zieldosisstufe und dosisübergreifend wird in Tabelle 5 dargestellt.
• -Tabelle 5: Pharmakokinetische Parameter von Abecma nach Zieldosisstufe bei Studienteilnehmenden mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom in der KarMMa-Studie
• -Pharmakokinetischer Parameter Zusammenfassende Statistik [150 x 106] CAR-positive T-Zellen [300 x 106] CAR-positive T-Zellen [450 x 106] CAR-positive T-Zellen Gesamt [150 bis 450 × 106] CAR-positive T-Zellen
• -tmax (Tage) Median (Bereich) 14 (11 – 14) N = 4 11 (7 – 30) N = 69 11 (7 – 28) N = 54 11 (7 – 30) N = 127
• -Cmax (Kopien/μg) Geometrisches Mittel (geometrischer CV %) 204'229 (169) N = 4 180'185 (210) N = 69 321'117 (126) N = 54 231'278 (178) N = 127
• -AUC0-28Tage (Tage*Kopien/μg) Geometrisches Mittel (geometrischer CV %) 1'942'929 (154) N = 4 2'138'414 (215) N = 68 4'277'327 (152) N = 53 2'860'340 (197) N = 125
• +Nach der Abecma-Infusion vermehren sich die CAR-positiven Zellen und durchlaufen eine rasche Multi-Log-Expansion, gefolgt von einem biexponentiellen Rückgang. Die mediane Zeit der maximalen Expansion im peripheren Blut (tmax) trat 11 Tage nach der Infusion ein. Abecma kann im peripheren Blut bis zu 1 Jahr nach der Infusion persistieren. Eine Zusammenfassung von tmax, AUC0-28Tage und Cmax in den KarMMa und KarMMa-3 Studien werden in Tabelle 6 dargestellt.
• +Tabelle 6: Pharmakokinetische Parameter von Abecma bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom
• +Pharmacokinetische Parameter Zusammenfassende Statistik KarMMa Studie Total [150 to 450 x 106] CAR-positive T Zellen (Quantifiziert mit qPCR)a KarMMa-3 Studie Total [150 to 450 x 106] CAR-positive T Zellen (Quantifiziert mit ddPCR)b
• +Tmax (Tage) Median (Bereich) 11 (7-30) n=127 11 (2-31) n=220
• +Cmax (Kopien/µg) Geometrisches Mittel (geometrischer CV%) 231'278 (178) n=127 115'701 (223) n=220
• +AUC0-28days (Tage*Kopien/ µg) Geometric mean (geometrischer CV%) 2'860'340 (197) n=125 1'084'349 (231) n=218
• -AUC0-28Tage = Fläche unter der Kurve der Transgenkonzentration vom Zeitpunkt der Dosisgabe bis 28 Tage nach der Infusion; Cmax = maximale Transgenkonzentration; tmax = Zeit der maximal beobachteten Transgenkonzentration.
• -Die Transgenkonzentrationen von Abecma wurden positiv mit dem objektiven Tumoransprechen (partielles Ansprechen oder besser) assoziiert. Die medianen Cmax-Werte bei den Respondern (N = 93) waren ca. 4,5 Mal höher als die entsprechenden Werte bei den Non-Respondern (N = 34). Die mediane AUC0-28Tage bei den Respondern (N = 93) war ca. 5,5 Mal höher als bei den Non-Respondern (N = 32).
• -Anwendung von Tocilizumab und Kortikosteroiden
• -Einige Patienten benötigten Tocilizumab, Kortikosteroide oder beides für die Behandlung eines CRS. Abecma kann nach der Gabe von Tocilizumab oder Steroiden weiter expandieren und persistieren (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit CRS, die mit Tocilizumab behandelt wurden, wiesen höhere Zellexpansionsgrade von Abecma auf, gemessen an der 1,4- bzw. 1,6-fach höheren medianen Cmax (N = 66) bzw. AUC0-28Tage (N = 65), im Vergleich zu Patienten, die kein Tocilizumab erhielten (N = 61 für Cmax und N = 60 für AUC0-28Tage).
• -Patienten mit CRS, die mit Kortikosteroiden behandelt wurden, wiesen höhere Zellexpansionsgrade von Abecma auf, gemessen an der 1,7- bzw. 2,2-fach höheren medianen Cmax (N = 18) bzw. AUC0-28Tage (N = 18), im Vergleich zu Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten (N = 109 für Cmax und N = 107 für AUC0-28Tage).
• +AUC0-28days = Fläche unter der Kurve der Transgenkonzentration vom Zeitpunkt der Dosisgabe bis 28 Tage nach der Infusion; Cmax = maximale Transgenkonzentration; ddPCR = droplet digital polymerase chain reaction; qPCR = quantitative polymerase chain reaction; PK = Pharmakokinetik;
• +Tmax = Zeit der maximal beobachteten Transgenkonzentration.
• +a Die PK-Parameter der KarMMa Studie wurden anhand des Zeitverlaufs der Transgenkopien pro Mikrogramm DNA, extrahiert aus CD3+ sortierten Zellen und mittels quantitative polymerase chain reaction (qPCR) quantifiziert.
• +b Die PK-Parameter der KarMMa-3 Studie wurden anhand des Zeitverlaufs der Transgenkopien pro Mikrogramm DNA, extrahiert aus Vollblut und mit droplet digital PCR (ddPCR) quantifiziert.
• +Notiz: Die PK-Parameter sollten nicht direkt zwischen KarMMa und KarMMa-3 verglichen werden, da in diesen beiden Studien unterschiedliche PK-Assays verwendet wurden.
• +Die Transgenkonzentrationen von Abecma wurden positiv mit dem objektiven Tumoransprechen (partielles Ansprechen oder besser) assoziiert. In KarMMa, die medianen Cmax-Werte bei den Respondern (n = 93) waren ca. 4,5 Mal höher als die entsprechenden Werte bei den Non-Respondern (n = 34). Die mediane AUC0-28Tage bei den Respondern (n = 93) war ca. 5,5 Mal höher als bei den Non-Respondern (n = 32). In KarMMa-3 waren die medianen Cmax-Werte bei Respondern (n=180) etwa 5,4-fach höher als die entsprechenden Werte bei Non-Respondern (n=40). Die mediane AUC0-28Tage war bei Respondern (n=180) etwa 5,5-fach höher als bei Non-Respondern (n=38).
• +Anwendung von Tocilizumab oder Siltuximab und Kortikosteroiden
• +Einige Patienten benötigten Tocilizumab oder Siltuximab und/oder Kortikosteroide für die Behandlung eines CRS. Abecma kann nach der Gabe von Tocilizumab oder Siltuximab oder Kortikosteroiden weiter expandieren und persistieren (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten in der KarMMa-Studie mit CRS, die mit Tocilizumab behandelt wurden, wiesen höhere Zellexpansionsgrade von Abecma auf, gemessen an der 1,4- bzw. 1,6-fach höheren medianen Cmax (n = 66) bzw. AUC0-28Tage (n = 65), im Vergleich zu Patienten, die kein Tocilizumab erhielten (n = 61 für Cmax und n = 60 für AUC0-28Tage).
• +Patienten mit CRS, die mit Kortikosteroiden behandelt wurden, wiesen höhere Zellexpansionsgrade von Abecma auf, gemessen an der 1,7- bzw. 2,2-fach höheren medianen Cmax (n = 18) bzw. AUC0-28Tage (n = 18), im Vergleich zu Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten (n = 109 für Cmax und n = 107 für AUC0-28Tage).
• +In der KarMMa-3-Studie wiesen Patienten mit CRS, die mit Tocilizumab oder Siltuximab behandelt wurden, höhere zelluläre Expansionwerte von Abecma auf, gemessen an den 3,1-fachen bzw. 2,9-fach höheren medianen Cmax (n = 156) und AUC0-28Tage (n = 155), im Vergleich zu Patienten, die weder Tocilizumab noch Siltuximab erhielten (n = 64 für Cmax und n = 63 für AUC0-28Tage).
• +Bei Patienten mit CRS, die mit Kortikosteroiden behandelt wurden, waren die zellulären Expansionswerte von Abecma höher, gemessen am 2,3-fachen und 2,4-fachen Median der Cmax (n = 60) bzw. AUC0-28Tage (n = 60) als bei Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten (n = 160 für Cmax und n = 158 für AUC0-28Tage).
• +
• -Das Alter (Bereich: 33 bis 78 Jahre) hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Expansionsparameter.
• +Das Alter (Bereich: 30 bis 81 Jahre) hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Expansionsparameter.
• -März 2023
• +Februar 2024