• -Wirkstoffe
• +Wirkstoff
• -Miglustat Dipharma kann mit den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Pharmakokinetische Daten weisen auf eine erhöhte systemische Exposition durch Miglustat Dipharma bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen hin. Bei Patienten mit einer adjustierten Kreatinin-Clearance von 50–70 ml/min/1,73 m² sollte die Gabe von Miglustat Dipharma mit 2/3 der empfohlenen Dosis beginnen. Bei Patienten mit einer adjustierten Kreatinin-Clearance von 30–50 ml/min/1,73 m² sollte die Gabe von Miglustat Dipharma mit 1⁄3 der empfohlenen Dosis beginnen. Die Behandlung von Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m²) wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Miglustat Dipharma wurde nicht an Patienten mit Leberfunktionsstörungen untersucht.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Gegenwärtig liegen noch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen mit dieser Patientengruppe vor, um eine Dosierungsempfehlung abgeben zu können.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Es besteht eine enge Beziehung zwischen der Nierenfunktion und der Miglustat-Clearance. Die Miglustat-Exposition ist bei Patienten mit starken Nierenfunktionsstörungen stark erhöht (siehe unter «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit einer adjustierten Kreatinin-Clearance von 50–70 ml/min/1,73 m² sollte die Gabe von Miglustat Dipharma mit 2/3 der empfohlenen Dosis beginnen. Bei Patienten mit einer adjustierten Kreatinin-Clearance von 30–50 ml/min/1,73 m² sollte die Gabe von Miglustat Dipharma mit 1⁄3 der empfohlenen Dosis beginnen. Die Behandlung von Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m²) wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Art der Anwendung
• +Miglustat Dipharma kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.
• -Bei mehr als 80% der Patienten wurden gastrointestinale Störungen, hauptsächlich Durchfall, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Störungen traten entweder zu Beginn der Behandlung oder intermittierend während der Behandlung auf. Die meisten Fälle sind leichter bis mittelschwerer Natur. Der Mechanismus beruht wahrscheinlich auf einer Hemmung intestinaler Disaccharidasen wie Sucrase-Isomaltase im Gastrointestinaltrakt, was zu einer reduzierten Absorption der dietätischen Disaccharide führt. In der klinischen Praxis wurde beobachtet, dass eine indivuelle Anpassung der Ernährung (z.B. Reduktion von Saccharose, Laktose und anderen Kohlenhydraten), eine Einnnahme von Miglustat Dipharma zwischen den Mahlzeiten und/oder die gleichzeitige Gabe von einem Antidiarrhoikum wie Loperamid zu einer Besserung der Miglustat-induzierten gastrointestinalen Störungen führen kann. Bei einigen Patienten kann eine temporäre Dosisreduktion notwendig sein. Patienten mit chronischem Durchfall oder mit persistierenden gastrointestinalen Störungen, die nicht auf diese Interventionen ansprechen, sollten entsprechend der üblichen klinischen Praxis untersucht werden. Der Einsatz von Miglustat Dipharma bei Patienten mit schwerwiegenden gastrointestinalen Erkrankungen, einschliesslich entzündlicher Darmerkrankungen, wurde nicht evaluiert (siehe «Präklinische Daten»).
• +Bei mehr als 80 % der Patienten wurden gastrointestinale Störungen, hauptsächlich Durchfall, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Störungen traten entweder zu Beginn der Behandlung oder intermittierend während der Behandlung auf. Die meisten Fälle sind leichter bis mittelschwerer Natur. Der Mechanismus beruht wahrscheinlich auf einer Hemmung intestinaler Disaccharidasen wie Sucrase-Isomaltase im Gastrointestinaltrakt, was zu einer reduzierten Absorption der dietätischen Disaccharide führt. In der klinischen Praxis wurde beobachtet, dass eine individuelle Anpassung der Ernährung (z.B. Reduktion von Saccharose, Laktose und anderen Kohlenhydraten), eine Einnahme von Miglustat Dipharma zwischen den Mahlzeiten und/oder die gleichzeitige Gabe von einem Antidiarrhoikum wie Loperamid zu einer Besserung der Miglustat-induzierten gastrointestinalen Störungen führen kann. Bei einigen Patienten kann eine temporäre Dosisreduktion notwendig sein. Patienten mit chronischem Durchfall oder mit persistierenden gastrointestinalen Störungen, die nicht auf diese Interventionen ansprechen, sollten entsprechend der üblichen klinischen Praxis untersucht werden. Der Einsatz von Miglustat Dipharma bei Patienten mit schwerwiegenden gastrointestinalen Erkrankungen, einschliesslich entzündlicher Darmerkrankungen, wurde nicht evaluiert (siehe «Präklinische Daten»).
• -Fertilität und Teratogenität
• -Männliche Patienten sollten während der Behandlung mit Miglustat Dipharma eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden. In Studien an Ratten konnte gezeigt werden, dass Miglustat negative Auswirkungen auf die Spermatogenese und Spermienparameter hat sowie fruchtbarkeitsmindernd wirkt (siehe unter «Präklinische Daten»). Bis weitere Erkenntnisse vorliegen, wird geraten, dass männliche Patienten mit Kinderwunsch die Einnahme von Miglustat Dipharma einstellen und während der drei auf die Behandlung mit Miglustat Dipharma folgenden Monate eine zuverlässige Empfängnisverhütung praktizieren sollen, bevor ein Kind gezeugt wird.
• +Auswirkungen auf die Spermatogenese
• +Bis genauere Erkenntnisse vorliegen, sollten männliche Patienten mit Kinderwunsch die Behandlung mit Miglustat Dipharma drei Monate vor der Zeugung unterbrechen und drei Monate nach Absetzen der Behandlung mit Miglustat Dipharma eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Miglustat die Spermatogenese sowie die Spermienparameter beeinträchtigt und die Zeugungsfähigkeit herabsetzt (siehe unter «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -Aufgrund der begrenzten Erfahrungen sollte Miglustat Dipharma bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht angewendet werden. Es besteht eine enge Beziehung zwischen der Nierenfunktion und der Miglustat-Clearance. Die Miglustat-Exposition ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion deutlich erhöht (siehe unter «Pharmakokinetik»). Gegenwärtig liegen noch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen mit dieser Patientengruppe vor, um eine Dosierungsempfehlung abgeben zu können. Die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m²) wird nicht empfohlen.
• +Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
• +Aufgrund der begrenzten Erfahrungen sollte Miglustat Dipharma bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht angewendet werden.
• +Gaucher-Krankheit Typ 1
• -Der Nutzen der Behandlung neurologischer Manifestationen bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C mit Miglustat Dipharma sollte regelmässig überprüft werden.
• +Der Nutzen der Behandlung neurologischer Manifestationen bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C mit Miglustat Dipharma sollte regelmässig überprüft werden, beispielsweise alle 6 Monate. Die Fortsetzung der Behandlung sollte spätestens ein Jahr nach Beginn der Behandlung mit Miglustat Dipharma überprüft werden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter bzw. deren Partner
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Miglustat Dipharma eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden.
• +Männliche Patienten, deren Partnerinnen sich im gebärfähigen Alter befinden, müssen auf die Notwendigkeit hingewiesen werden, während der Behandlung mit Miglustat Dipharma und 3 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden.
• -Es liegen keine Daten über die Anwendung von Miglustat bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien wurden Auswirkungen auf die Reproduktion, einschliesslich Dystokien, beobachtet (siehe unter «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Miglustat passiert die Plazentaschranke. Miglustat Dipharma soll nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten empfängnisverhütende Massnahmen durchführen.
• +Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Miglustat bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien wurde eine Toxizität auf die Reproduktion, insbesondere eine Abnahme der Überlebensrate der Föten und Embryonen sowie Störungen beim Geburtsprozess beobachtet (siehe unter «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Miglustat passiert die Plazentaschranke. Miglustat Dipharma soll nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden.
• +Fertilität
• +Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten vor. Tierversuche haben gezeigt, dass Miglustat die Spermienparameter beeinträchtigt (Mobilität und Morphologie) und so die Zeugungsfähigkeit herabsetzt (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
• -Nachstehend sind die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien an 247 Patienten mit Miglustat Dipharma in unterschiedlichen Indikationen auftraten (132 Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1, 40 Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C), nach Körpersystem und Häufigkeit (sehr häufig: >1/10, häufig >1/100, <1/10) aufgelistet. Die meisten Nebenwirkungen traten in leichter bis mässiger Stärke auf, am häufigsten gastrointestinale Nebenwirkungen, wie Diarrhö und andere abdominale Beschwerden, sowie Gewichtsverlust.
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Nachstehend sind die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien an 247 Patienten mit Miglustat Dipharma in unterschiedlichen Indikationen auftraten (132 Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1, 40 Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C), nach Körpersystem und Häufigkeit (sehr häufig: ≥ 1/10, häufig ≥ 1/100, <1/10) aufgelistet. Die meisten Nebenwirkungen traten in leichter bis mässiger Stärke auf, am häufigsten gastrointestinale Nebenwirkungen, wie Diarrhö und andere abdominale Beschwerden, sowie Gewichtsverlust.
• +Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• -Sehr häufig: Gewichtsverlust, verminderter Appetit.
• -Häufig: Anorexie.
• -Psychiatrische Störungen
• +Sehr häufig: Gewichtsverlust, verminderter Appetit. Häufig: Anorexie.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augenleiden
• +Augenerkrankungen
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenstörungen
• +Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Allgemeine Erkrankungen und Auffälligkeiten am Verabreichungsort
• -Bei etwa 55% der Patienten wurde ein Gewichtsverlust beobachtet. Der maximale Gewichtsverlust wurde nach 6 bis 12 Monaten Behandlung erreicht.
• -
• +Bei etwa 55% der Patienten wurde ein Gewichtsverlust beobachtet. Die höchste Prävalenz wurde nach 6 bis 12 Monaten beobachtet.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Pharmakodynamik
• +
• -Eine weitere Monotherapiestudie wurde an 18 Patienten mit einer Tagesgesamtdosis von 150 mg durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Monotherapiestudie vermochten keine eindeutige Wirksamkeit zu zeigen. Entsprechend behandelte Patienten wiesen im Durchschnitt eine maximale Plasmakonzentration des Wirkstoffs von 827 nm/ml auf.
• +Eine weitere Monotherapiestudie wurde an 18 Patienten mit einer Tagesgesamtdosis von 150 mg durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Monotherapiestudie vermochten keine eindeutige Wirksamkeit zu zeigen. Entsprechend behandelte Patienten wiesen im Durchschnitt eine maximale Plasmakonzentration des Wirkstoffs von 827 ng/ml auf.
• -Eine Knochenbeteiligung der Gaucher-Krankheit des Typs 1 wurde in drei offenen klinischen Studien bei Patienten, welche während bis zu zwei Jahren (n= 72) Miglustat 100 mg dreimal täglich erhielten, untersucht. In einer Analyse dieser drei gepoolten Studien verbesserte sich der mittlere Z-score der Knochendichte von Lumbalwirbeln und Femurhals über die Behandlungsdauer.Eine Wirkung wurde auch bei splenektomierten und Osteoporosepatienten festgestellt. Es traten keine Knochenkrisen, avaskulären Nekrosen oder Frakturen während der Behandlung auf.
• +Eine Knochenbeteiligung der Gaucher-Krankheit des Typs 1 wurde in drei offenen klinischen Studien bei Patienten, welche während bis zu zwei Jahren (n= 72) Miglustat 100 mg dreimal täglich erhielten, untersucht. In einer Analyse dieser drei gepoolten Studien verbesserte sich der mittlere Z-score der Knochendichte von Lumbalwirbeln und Femurhals über die Behandlungsdauer. Eine Wirkung wurde auch bei splenektomierten und Osteoporosepatienten festgestellt. Es traten keine Knochenkrisen, avaskulären Nekrosen oder Frakturen während der Behandlung auf.
• -Die Niemann-Pick-Krankheit Typ C ist eine sehr seltene, progrediente und schliesslich tödlich verlaufende neurodegenerative Erkrankung, die durch eine Beeinträchtigung des intrazellulären Lipid-Transports gekennzeichnet ist. Die neurolgischen Manifestationen werden als Folge der erhöhten Anreicherung von Glykosphingolipiden in Neuronen und Gliazellen gesehen.
• +Die Niemann-Pick-Krankheit Typ C ist eine sehr seltene, progrediente und schliesslich tödlich verlaufende neurodegenerative Erkrankung, die durch eine Beeinträchtigung des intrazellulären Lipid-Transports gekennzeichnet ist. Die neurologischen Manifestationen werden als Folge der erhöhten Anreicherung von Glykosphingolipiden in Neuronen und Gliazellen gesehen.
• -Metabolismus
• -Keine Daten verfügbar.
• -Elimination
• +Metabolismus
• +Nach einmaliger Verabreichung einer Dosis von 100 mg 14C-Miglustat an gesunde Probanden wurden 83% der Radioaktivität im Urin und 12% in den Fäzes wiedergefunden. Verschiedene Metaboliten wurden in Urin und Fäzes identifiziert. Miglustatglucuronid war mit 5% der Dosis Hauptmetabolit im Urin. Die terminale Halbwertszeit der Radioaktivität im Plasma war 150 h, was auf einen oder mehrere Metaboliten mit einer sehr langen Halbwertszeit hinweist. Der verantwortliche Metabolit ist nicht identifiziert worden, er könnte sich aber anreichern und Konzentrationen erreichen, die die von Miglustat unter Steady- State-Bedingungen übertreffen.
• +Elimination.
• -Nach einmaliger Verabreichung einer Dosis von 100 mg 14C-Miglustat an gesunde Probanden wurden 83% der Radioaktivität im Urin und 12% im Fäzes wiedergefunden. Verschiedene Metaboliten wurden in Urin und Fäzes identifiziert.
• -Miglustatglucuronid war mit 5% der Dosis Hauptmetabolit im Urin. Die terminale Halbwertszeit der Radioaktivität im Plasma war 150 h, was auf einen oder mehrere Metaboliten mit einer sehr langen Halbwertszeit hinweist. Der verantwortliche Metabolit ist nicht identifiziert worden, er könnte sich aber anreichern und Konzentrationen erreichen, die die von Miglustat unter Steady-State-Bedingungen übertreffen.
• -Die Pharmakokinetik von Miglustat ist im Vergleich zu gesunden Probanden bei erwachsenen Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 und Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C ähnlich. Pharmakokinetische Daten wurden an pädiatrischen Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 3 im Alter von 3–15 Jahren und bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C im Alter von 5–16 Jahren ermittelt. Die Dosierung bei Kindern von 200 mg dreimal täglich, angepasst nach Körperoberfläche, führte zu Cmax - und AUCT -Werten, die ungefähr das Doppelte der Werte betrugen, die nach Gabe von 100 mg dreimal täglich bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 erreicht wurden; dies ist mit der dosislinearen Pharmakokinetik von Miglustat vereinbar. Unter Steady-State-Bedingungen betrug die Konzentration von Miglustat im Liquor bei sechs Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 3 31,4–67,2% der Konzentration im Plasma.
• +Die Pharmakokinetik von Miglustat ist im Vergleich zu gesunden Probanden bei erwachsenen Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 und Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C ähnlich.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• +Leberfunktionsstörungen
• +Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Pharmakokinetische Daten weisen auf eine erhöhte systemische Exposition durch Miglustat Dipharma bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen hin.
• +Ältere Patienten
• +Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über ältere Patienten (>70 Jahre) vor.
• +Kinder und Jugendliche
• +Pharmakokinetische Daten wurden an pädiatrischen Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 3 im Alter von 3–15 Jahren und bei Patienten mit Niemann-Pick- Krankheit Typ C im Alter von 5–16 Jahren ermittelt. Die Dosierung bei Kindern von 200 mg dreimal täglich, angepasst nach Körperoberfläche, führte zu Cmax- und AUCτ-Werten, die ungefähr das Doppelte der Werte betrugen, die nach Gabe von 100 mg dreimal täglich bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 erreicht wurden; dies ist mit der dosislinearen Pharmakokinetik von Miglustat vereinbar. Unter Steady-State-Bedingungen betrug die Konzentration von Miglustat im Liquor bei sechs Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 3 31,4–67,2% der Konzentration im Plasma.
• -Patienten verschiedener Altersklassen oder mit Leberinsuffizienz
• -Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder ältere Patienten (>70 Jahre) vor.
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• +Genotoxizität
• +In den Standard-Genotoxizitätsuntersuchungen zeigte Miglustat kein Potential für mutagene oder klastogene Effekte.
• +Kanzerogenität
• -In den Standard-Genotoxizitätsuntersuchungen zeigte Miglustat kein Potential für mutagene oder klastogene Effekte.
• -Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen an Ratten zeigten reversible Auswirkungen auf das Epithel der testikulären Tubuli seminiferi. Andere Studien zeigten in Dosierungen, die mit der therapeutischen vergleichbar sind, Veränderungen der Spermienparameter (Spermienzahl, Motilität und Morphologie). Diese gingen mit einer Verringerung der Fertilität einher und waren reversibel. Miglustat beeinflusste das Überleben von Embryonen/Föten von Ratten und Kaninchen. Es wurden Dystokien berichtet. Erhöhte Inzidenzen für Postimplantationsverluste und für Gefässanomalien wurden bei Kaninchen beobachtet. Diese Effekte stehen möglicherweise zum Teil im Zusammenhang mit Toxizität auf das Muttertier.
• +Reproduktionstoxizität
• +Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen an Ratten zeigten Degeneration und Atrophie der seminiferösen Tubuli. Andere Studien zeigten in Dosierungen, die mit der therapeutischen vergleichbar sind, Veränderungen der Spermienparameter (Spermienzahl, Motilität und Morphologie). Diese gingen mit einer Verringerung der Fertilität einher und waren reversibel. Miglustat verringerte das Überleben von Embryonen/Föten von Ratten und Kaninchen. Verlängerter Geburtsprozess, erhöhte Inzidenzen für Postimplantationsverluste und für Gefässanomalien wurden bei Kaninchen beobachtet. Verlängerter Geburtsprozess, erhöhte Inzidenzen für Postimplantationsverluste und für Gefässanomalien wurden bei Kaninchen beobachtet. Diese Effekte stehen möglicherweise zum Teil im Zusammenhang mit Toxizität auf das Muttertier.
• +Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
• +
• -Stabilität
• +Haltbarkeit
• -April 2012.
• +Februar 2022.