• -Rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20), L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid Monohydrat, Sorbitol, L-Methionin, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke. Dieses Arzneimittel enthält 735,1 mg Sorbitol (E 420) pro 15 ml Durchstechflasche.
• +Rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20), L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid Monohydrat, Sorbitol, L-Methionin, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke.
• +Dieses Arzneimittel enthält 735,1 mg Sorbitol (E 420) pro 15 ml Durchstechflasche.
• +DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason ist indiziert für die Behandlung von bisher unbehandelten Patienten mit AL-Amyloidose (Leichtketten-Amyloidose), die keine kardiale Erkrankung NYHA Stadium IIIB oder Stadium IV vorweisen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Klinische Wirksamkeit»)
• +
• -DARZALEX SC ist nicht für die intravenöse Anwendung bestimmt und darf nur als subkutane Injektion verabreicht werden.
• -DARZALEX SC soll durch eine medizinische Fachperson verabreicht werden; insbesondere die erste Dosis soll in einer Umgebung angewendet werden, in der eine angemessene medizinische Infrastruktur verfügbar ist, einschliesslich Zugang zu medizinischen Notfallgeräten zum Management infusionsbedingter Reaktionen (IRRs), falls solche auftreten. Die Injektion soll von der Verabreichung einer Prä- und Postmedikation begleitet sein (siehe «Empfohlene Begleitmedikationen» weiter unten).
• +Bei Patienten mit niedrigerem Körpergewicht, die DARZALEX SC erhielten, wurden höhere Raten von Neutropenie beobachtet; dies war jedoch nicht mit höheren Raten schwerer Infektionen verbunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +DARZALEX SC soll durch eine medizinische Fachperson verabreicht werden; insbesondere die erste Dosis soll in einer Umgebung angewendet werden, in der eine angemessene medizinische Infrastruktur verfügbar ist, einschliesslich Zugang zu medizinischen Notfallgeräten zum Management infusionsbedingter Reaktionen (IRRs), falls solche auftreten.
• +Die Injektion soll von der Verabreichung einer Prä- und Postmedikation begleitet sein (siehe «Empfohlene Begleitmedikationen» weiter unten).
• -Bei Patienten mit niedrigerem Körpergewicht, die DARZALEX SC erhielten, wurden höhere Raten von Neutropenie beobachtet; dies war jedoch nicht mit höheren Raten schwerer Infektionen verbunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Multiples Myelom
• -Kombinationstherapie mit Bortezomib (Dosierungsschema mit 3-wöchentlichen Dosierzyklen)
• +Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib (Dosierungsschema mit 3-wöchentlichen Dosierzyklen)
• +AL-Amyloidose
• +Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexametason (4-wöchige Dosierzyklen) für Patienten mit AL-Amyloidose
• +Die empfohlene Dosis beträgt 1800 mg DARZALEX SC, verabreicht als subkutane Injektion über ungefähr 3-5 Minuten gemäss dem folgenden Dosierungsschema:
• +Tabelle 4: Dosierungsschema für DARZALEX SC für Patienten mit AL-Amyloidose in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason ([VCd]; 4-wöchige Dosierzyklen)a
• +Wochen Dosierungsschema
• +Wochen 1 bis 8 wöchentlich (Total 8 Dosen)
• +Wochen 9 bis 24b Alle 2 Wochen (Total 8 Dosen)
• +Woche 25 bis zur Krankheitsprogressionc oder bis maximal 2 Jahre Alle 4 Wochen
• +
• +a In der klinischen Studie wurde DARZALEX SC bis zur Krankheitsprogression oder über höchstens 24 Zyklen ab der ersten Dosis der Studienbehandlung verabreicht (~2 Jahre).
• +b Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 2 Wochen» wird in Woche 9 verabreicht.
• +c Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 4 Wochen» wird in Woche 25 verabreicht.
• +Für Dosierungsanweisungen bezüglich der zusammen mit DARZALEX SC verabreichten Arzneimittel siehe «Klinische Wirksamkeit» und deren entsprechenden Fachinformationen.
• -·Kortikosteroid (lang wirkend oder mittellang wirkend)Monotherapie:100 mg Methylprednisolon oder äquivalent.Nach der zweiten Injektion kann die Dosis des Kortikosteroids auf 60 mg Methylprednisolon reduziert werden.Kombinationstherapie:20 mg Dexamethason (oder äquivalent), verabreicht vor jeder DARZALEX SC-Injektion. Wenn Dexamethason das therapiespezifische Kortikosteroid ist, wird die Dexamethason-Behandlungsdosis an den Tagen der DARZALEX SC -Injektion als Prämedikation angewendet (siehe «Klinische Wirksamkeit»).Zusätzliche therapiespezifische Kortikosteroide (z. B. Prednison) sollen an Tagen mit DARZALEX SC-Verabreichungen nicht angewendet werden, wenn der Patient Dexamethason (oder äquivalent) als Prämedikation erhalten hat.
• +·Kortikosteroid (lang wirkend oder mittellang wirkend)Monotherapie:100 mg Methylprednisolon oder äquivalent.Nach der zweiten Injektion kann die Dosis des Kortikosteroids auf 60 mg Methylprednisolon reduziert werden.Kombinationstherapie:20 mg Dexamethason (oder äquivalent), verabreicht vor jeder DARZALEX SC-Injektion. Wenn Dexamethason das therapiespezifische Kortikosteroid ist, wird die Dexamethason-Behandlungsdosis an den Tagen der DARZALEX SC -Injektion als Prämedikation angewendet (siehe «Klinische Wirksamkeit»).Zusätzliche therapiespezifische Kortikosteroide (z.B. Prednison) sollen an Tagen mit DARZALEX SC-Verabreichungen nicht angewendet werden, wenn der Patient Dexamethason (oder äquivalent) als Prämedikation erhalten hat.
• -Wenn jedoch am Tag nach der DARZALEX SC-Injektion ein therapiespezifisches Kortikosteroid (z. B. Dexamethason, Prednison) verabreicht wird, ist die zusätzliche Postmedikation nach der Injektion möglicherweise nicht erforderlich (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Wenn jedoch am Tag nach der DARZALEX SC-Injektion ein therapiespezifisches Kortikosteroid (z.B. Dexamethason, Prednison) verabreicht wird, ist die zusätzliche Postmedikation nach der Injektion möglicherweise nicht erforderlich (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Einschränkung der Leberfunktion
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Einschränkung der Nierenfunktion
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Von den Patienten, die im Rahmen der klinischen Studien mit Daratumumab-Monotherapie behandelt worden sind, waren 96 Patienten mindestens 65 Jahre (d. h. 45% ≥65 Jahre) alt.
• -Von den Patienten, die im Rahmen der klinischen Studien mit Kombinationstherapien behandelt worden sind, waren 328 Patienten mindestens 65 Jahre (d. h. 49% ≥65 Jahre) alt. In der Phase-III-Studie MMY3007, in der die Behandlung mit D-VMP mit der Behandlung mit VMP bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren, verglichen wurde, stieg die Rate starker, schwerwiegender oder tödlich verlaufender unerwünschter Ereignisse mit dem Patientenalter an. Diese Beobachtung war in beiden Behandlungsarmen in ähnlichem Ausmass festzustellen, sodass zwischen den D-VMP-behandelten und den VMP-behandelten Patienten kein klinisch signifikanter Unterschied bei den altersspezifischen unerwünschten Ereignissen auftrat.
• -Es werden keine Dosisanpassungen als nötig erachtet (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Es werden keine Dosisanpassungen bei älteren Patienten als nötig erachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -DARZALEX SC ist zur subkutanen Anwendung bestimmt. Siehe «Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung» für spezielle Vorsichtmassnahmen bevor der Anwendung.
• +DARZALEX SC ist nicht für die intravenöse Anwendung bestimmt und darf nur als subkutane Injektion verabreicht werden.
• +Siehe «Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung» für spezielle Vorsichtmassnahmen bevor der Anwendung.
• -Über IRRs wurde in den klinischen Studien bei ungefähr 11% (52/490) der Patienten berichtet.
• -Die Mehrheit der IRRs trat bei der ersten Injektion auf und waren Grad 1-2. Weniger als 1% der Patienten hatten eine IRR bei mehr als einer Injektion.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten von IRRs nach Gabe von DARZALEX SC betrug 3,7 Stunden (Bereich 0,15–83 Stunden). Die IRRs traten überwiegend am Behandlungstag auf. Bei weniger als 1% der Patienten kam es zu einem verzögerten Auftreten von IRRs.
• +Über IRRs wurde in den klinischen Studien bei ungefähr 10% (66/683) der Patienten berichtet.
• +Die Mehrheit der IRRs trat bei der ersten Injektion auf und waren Grad 1-2. 1% der Patienten hatten eine IRR bei mehr als einer Injektion.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten von IRRs nach Gabe von DARZALEX SC betrug 3,2 Stunden (Bereich 0,15–83 Stunden). Die IRRs traten überwiegend am Behandlungstag auf. Bei 1% der Patienten kam es zu einem verzögerten Auftreten von IRRs.
• -Die Anzeichen und Symptome der IRRs können Atemwegsbeschwerden wie verstopfte Nase, Husten, Halsreizung, allergische Rhinitis, keuchende Husten, sowie auch Pyrexie, Beschwerden in der Brust, Pruritus, Schüttelfrost, Erbrechen, Übelkeit und Hypertonie einschliessen. Es traten schwere Reaktionen auf, darunter Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Hypertonie und Tachykardie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Patienten sollen mit Antihistaminika, Antipyretika und Kortikosteroiden prämediziert werden. Bei Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion oder einer lebensbedrohlichen Reaktion (Grad 4) eine angemessene Notfallversorgung einleiten und DARZALEX SC dauerhaft absetzen.
• +Die Anzeichen und Symptome der IRRs können Atemwegsbeschwerden wie verstopfte Nase, Husten, Halsreizung, allergische Rhinitis, keuchende Husten, sowie auch Pyrexie, Beschwerden in der Brust, Pruritus, Schüttelfrost, Erbrechen, Übelkeit und Hypotonie einschliessen. Es traten schwere Reaktionen auf, darunter Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Hypertonie und Tachykardie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Patienten sollen mit Antihistaminika, Antipyretika und Kortikosteroiden vorbehandelt werden. Bei Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion oder einer lebensbedrohlichen Reaktion (Grad 4) eine angemessene Notfallversorgung einleiten und DARZALEX SC dauerhaft absetzen.
• +Kardiale unerwünschte Ereignisse bei Patienten mit AL-Amyloidose
• +Bei Patienten mit AL-Amyloidose, die DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason erhielten, kam es zu schwerwiegenden oder tödlichen kardialen unerwünschten Ereignissen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es kam bei 16% der Patienten zu schwerwiegenden kardialen Störungen; tödliche kardiale Störungen traten bei 10% der Patienten auf. Patienten mit NYHA-Klasse IIIA oder Mayo-Erkrankungsstadium IIIA können ein erhöhtes Risiko aufweisen. Es wurden keine Patienten mit NYHA-Klasse IIIB oder Erkrankungsstadium IV untersucht. Es empfiehlt sich, Patienten mit kardialer Beteiligung im Rahmen einer AL-Amyloidose häufiger in Hinblick auf unerwünschte kardiale Ereignisse zu untersuchen und bei Bedarf entsprechende unterstützende Massnahmen zu ergreifen.
• +
• -Im Falle einer geplanten Bluttransfusion sind die Bluttransfusions-Zentren über diese Beeinflussung des indirekten Antiglobulintests zu informieren (siehe «Interaktionen»). Falls eine Notfalltransfusion erforderlich ist, können AB0/RhD-kompatible RBCs ohne Kreuzprobe gemäss den lokalen Standards der Blutbanken gegeben werden.
• +Im Falle einer geplanten Bluttransfusion sind die Bluttransfusions-Zentren über diese Beeinflussung des indirekten Antiglobulintests zu informieren (siehe «Interaktionen»). Falls eine Notfalltransfusion erforderlich ist, können AB0/RhDkompatible RBCs ohne Kreuzprobe gemäss den lokalen Standards der Blutbanken gegeben werden.
• +Arzneimittelinteraktionen
• +Es wurden keine formale Arzneimittelinteraktionsstudien durchgeführt.
• +
• -Da es keine Überlagerung von Eliminationswegen gibt, werden keine PK-Interaktionen zwischen Daratumumab und gleichzeitig angewendeten niedermolekularen Arzneimitteln wie Bortezomib, Lenalidomid, Dexamethason, Melphalan und Prednison erwartet. Die Konzentrationen von Daratumumab und den Kombinationstherapeutika Bortezomib, Pomalidomid und Thalidomid (nicht zugelassen in der Schweiz) wurden bei gleichzeitiger Anwendung nicht verändert.
• +Da es keine Überlagerung von Eliminationswegen gibt, werden keine PK-Interaktionen zwischen Daratumumab und gleichzeitig angewendeten niedermolekularen Arzneimitteln wie Bortezomib, Lenalidomid, Cyclophosphamid, Dexamethason, Melphalan und Prednison erwartet.
• +Die Konzentrationen von Daratumumab und den Kombinationstherapeutika Bortezomib, Pomalidomid und Thalidomid (nicht zugelassen in der Schweiz) wurden bei gleichzeitiger Anwendung nicht verändert.
• -Daratumumab ist unter Umständen in Serum-Protein Elektrophorese (SPE) und Immunfixations (IFE)-Assays zur Überwachung krankheitsspezifischer monoklonaler Immunglobuline (M-Protein) nachweisbar. Dies kann bei Patienten mit IgGκ -Myelomprotein zu falsch positiven Ergebnissen im SPE und IFE-Assays führen und die initiale Beurteilung eines kompletten Ansprechens nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) beeinflussen. Bei Patienten mit anhaltendem, sehr gutem partiellem Ansprechen (Very Good Partial Response, VGPR), bei denen eine Daratumumab-Interferenz vermutet wird, ist zu erwägen, einen validierten Daratumumab-spezifischen IFE-Assay zu verwenden, um Daratumumab von eventuell verbliebenem endogenem M-Protein im Serum des Patienten zu unterscheiden und somit die Bestimmung einer CR zu erleichtern (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Daratumumab ist unter Umständen in Serum-Protein Elektrophorese (SPE) und Immunfixations (IFE)-Assays zur Überwachung krankheitsspezifischer monoklonaler Immunglobuline (M-Protein) nachweisbar. Dies kann bei Patienten mit IgGκ -Myelomprotein zu falsch positiven Ergebnissen im SPE und IFE-Assays führen und die initiale Beurteilung eines kompletten Ansprechens (CR) nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) beeinflussen. Bei Patienten mit anhaltendem, sehr gutem partiellem Ansprechen (Very Good Partial Response, VGPR), bei denen eine Daratumumab-Interferenz vermutet wird, ist zu erwägen, einen validierten Daratumumab-spezifischen IFE-Assay zu verwenden, um Daratumumab von eventuell verbliebenem endogenem M-Protein im Serum des Patienten zu unterscheiden und somit die Bestimmung eines kompletten Ansprechens (CR) zu erleichtern (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Die nachfolgend beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) bei 490 Patienten mit multiplem Myelom (MM) wider, darunter 260 Patienten aus einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (Studie MMY3012), die DARZALEX SC als Monotherapie erhielten, und aus drei unverblindeten klinischen Studien, in denen DARZALEX SC entweder als Monotherapie (N=31, MMY1004 und MMY1008) oder in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP, n=67), Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd, n=65) oder mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd, n=67) angewendet wurde (MMY2040).
• +Die nachfolgend beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) bei 490 Patienten mit multiplem Myelom (MM) wider, darunter 260 Patienten aus einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (Studie MMY3012), die DARZALEX SC als Monotherapie erhielten, und aus drei unverblindeten klinischen Studien, in denen DARZALEX SC entweder als Monotherapie (N=31, MMY1004 und MMY1008) oder in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP, n=67), Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd, n=65) oder mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd, n=67) angewendet wurde (MMY2040). Die Daten spiegeln zudem die Exposition bei 193 Patienten mit neu diagnostizierter AL-Amyloidose wieder, die in einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (AMY3001) die subkutane Darreichungsform von DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (D-VCd) erhielten.
• +Bei 43% der Patienten, die DARZALEX SC in Kombination mit VCd erhielten, kam es zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 5% der Patienten im Behandlungsarm mit D-VCd auftraten, waren: Pneumonie (9%), Herzversagen (8%) und Sepsis (5%). Zu tödlichen unerwünschten Wirkungen kam es bei 11% der Patienten. Tödliche unerwünschte Wirkungen, die bei mehr als einem Patienten auftraten, waren Herzstillstand (4%), plötzlicher Tod (3%), Herzversagen (3%) und Sepsis (1%).
• +Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen zusammengefasst, die in den klinischen Studien oder nach der Marktzulassung bei den Patienten unter Behandlung mit intravenösem Daratumumab oder mit subkutanen Darreichungsformen DARZALEX berichtet wurden.
• -Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (38%, Grade 3-4: 2%), Bronchitis (14%, Grade 3-4: 2%), Pneumonie (16%, Grade 3-4: 11%).
• +Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (37%, Grade 3-4: 2%), Bronchitis (14%, Grade 3-4: 1%), Pneumonie (16%, Grade 3-4: 10%).
• -Sehr häufig: Neutropenie (40%, Grade 3-4: 33%), Thrombozytopenie (30%, Grade 3-4: 18%), Anämie (27%, Grade 3-4: 12%), Lymphopenie (10%, Grade 3-4: 8%), Leukopenie (11%, Grade 3-4: 6%).
• +Sehr häufig: Neutropenie (38%, Grade 3-4: 32%), Thrombozytopenie (29%, Grade 3-4: 17%), Anämie (27%, Grade 3-4: 11%), Lymphopenie (13%, Grade 3-4: 11%), Leukopenie (10%, Grade 3-4: 5%).
• -Sehr häufig: Insomnie (14%, Grade 3-4: 1%).
• +Sehr häufig: Insomnie (15%, Grade 3-4: 1%).
• -Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (26%, Grade 3-4: 3%), Kopfschmerzen (11%, Grade 3: <1%).
• +Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (27%, Grade 3-4: 3%), Kopfschmerzen (11%, Grade 3: <1%).
• -Sehr häufig: Hypertonie (10%, Grade 3-4: 5%).
• +Häufig: Hypertonie.
• -Sehr häufig: Husten (21%, Grad 3: <1%), Dyspnoe (18%, Grade 3-4: 2%).
• +Sehr häufig: Husten (21%, Grad 3: <1%), Dyspnoe (19%, Grade 3-4: 2%).
• -Sehr häufig: Diarrhö (28%, Grade 3-4: 3%), Verstopfung (28%, Grade 3-4: 1%), Übelkeit (22%, Grad 3: 1%), Erbrechen (14%, Grade 3-4: 1%).
• +Sehr häufig: Diarrhö (29%, Grade 3-4: 3%), Verstopfung (28%, Grade 3-4: 1%), Übelkeit (23%, Grad 3: 1%), Erbrechen (14%, Grade 3-4: 1%).
• -Häufig: Hautausschlag, Juckreiz.
• +Sehr häufig: Hautausschlag (11%, Grade 3-4: 1%).
• +Häufig: Juckreiz.
• -Sehr häufig: Rückenschmerz (17%, Grade 3-4: 2%), Muskelspasmen (12%, Grad 3: <1%), Arthralgie (10%, Grade 3-4: 1%).
• +Sehr häufig: Rückenschmerz (17%, Grade 3-4: 2%), Muskelspasmen (12%, Grad 3: <1%), Arthralgie (10%, Grade 3-4: <1%).
• -Sehr häufig: Fatigue (23%, Grade 3-4: 3%), periphere Ödem (22%, Grad 3: 1%), Pyrexie (21%, Grad 3: 1%), Asthenie (18%, Grade 3-4: 2%).
• -Häufig: Schüttelfrost, Erythem an der Injektionsstelle (nur basierend auf Studien mit Daratumumab s. c., N=490), Reaktionen an der Injektionsstelle (basierend auf Studien mit Daratumumab s. c., N=490 und auf Studien mit Daratumumab i. v. N=2324), einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als injektionsbedingt definiert werden.
• +Sehr häufig: Fatigue (23%, Grade 3-4: 3%), periphere Ödem (23%, Grad 3: 1%), Pyrexie (21%, Grad 3: 1%), Asthenie (18%, Grade 3-4: 2%).
• +Häufig: Schüttelfrost, Reaktionen an der Injektionsstelle (basierend auf Studien mit Daratumumab s. c., N=683), einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als injektionsbedingt definiert werden.
• -Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen bei Daratumumab i. v. (N=2324) (39%, Grad 3: 5%) sowie bei Daratumumab s. c. (N=490) (11%, Grad 3: 1%) einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als infusions-/injektionsbedingt definiert werden (siehe unten).
• +Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen bei Daratumumab i. v. (N=2324) (39%, Grad 3: 5%) sowie bei Daratumumab s. c. (N=683) (10%, Grad 3: 1%) einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als infusions-/injektionsbedingt definiert werden (siehe unten).
• -In klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (N=490) betrug die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen aller Schweregrade 10,2% bei der ersten Injektion von DARZALEX SC (1800 mg, Woche 1), 0,2% bei der Woche 2 Injektion und 0,8% bei nachfolgenden Injektionen. Bei 1,4% der Patienten traten IRRs vom Grad 3 auf. Kein Patient entwickelte IRRs vom Grad 4.
• -Anzeichen und Symptome von IRRs können Atemwegsbeschwerden wie verstopfte Nase, Husten, Rachenreizungen, allergische Rhinitis, Giemen sowie Pyrexie, Schmerzen im Brustkorb, Juckreiz, Schüttelfrost, Erbrechen Übelkeit und Hypertonie einschliessen. Es traten schwere Reaktionen auf, darunter Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Hypertonie und Tachykardie.
• +In klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (N=683) betrug die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen aller Schweregrade 9,1% bei der ersten Injektion von DARZALEX SC (1800 mg, Woche 1), 0,4% bei der Woche 2 Injektion und 1,0% bei nachfolgenden Injektionen. Bei 1,4% der Patienten traten IRRs vom Grad 3 auf. Kein Patient entwickelte IRRs vom Grad 4.
• +Anzeichen und Symptome von IRRs können Atemwegsbeschwerden wie verstopfte Nase, Husten, Rachenreizungen, allergische Rhinitis, Giemen sowie Pyrexie, Schmerzen im Brustkorb, Juckreiz, Schüttelfrost, Erbrechen Übelkeit und Hypotonie einschliessen. Es traten schwere Reaktionen auf, darunter Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Hypertonie und Tachykardie.
• -In klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (N=490) betrug die Inzidenz von Reaktionen an der Injektionsstelle jeglichen Grades 8,2%. Es gab keine ISRs vom Grad 3 oder 4. Die häufigsten (≥1%) ISRs waren Erythem, Verhärtung der Injektionsstelle und Juckreiz.
• +In klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (N=683) betrug die Inzidenz von Reaktionen an der Injektionsstelle jeglichen Grades 8,9%. Es gab keine ISRs vom Grad 3 oder 4. Die häufigsten (≥1%) ISRs waren Erythem, Schmerzen, Kontusion, Exanthem, Blutung und Juckreiz.
• -Bei Patienten unter Monotherapie mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX war die Inzidenz von Infektionen ähnlich wie in der Gruppe, die Daratumumab in der intravenösen Darreichungsform erhielt (52,9% bzw. 50,0%). Auch Infektionen vom Grad 3 oder 4 traten bei Anwendung subkutaner sowie intravenöser Darreichungsform von DARZALEX mit ähnlicher Häufigkeit (11,7% bzw. 14,3%) auf. Die meisten Infektionen waren beherrschbar und führten selten zum Abbruch der Behandlung. Die am häufigsten gemeldete schwere Infektion (Grad 3 oder 4) in allen Studien war Pneumonie.
• -Bei den Patienten, die DARZALEX Kombinationstherapie erhielten, wurden Grad 3 oder 4 Infektionen wie folgt berichtet:
• -Studien mit rezidivierten/refraktären Patienten: DVd: 21%, Vd: 19%, DRd: 27%, Rd: 23%; DPd: 28%.
• -Studien mit bisher nicht behandelten Patienten: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%.
• +Bei Patienten mit multiplem Myelom unter Monotherapie mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX war die Inzidenz von Infektionen ähnlich wie in der Gruppe, die Daratumumab in der intravenösen Darreichungsform erhielt (52,9% bzw. 50,0%). Auch Infektionen vom Grad 3 oder 4 traten bei Anwendung subkutaner sowie intravenöser Darreichungsform von DARZALEX mit ähnlicher Häufigkeit (11,7% bzw. 14,3%) auf. Die meisten Infektionen waren beherrschbar und führten selten zum Abbruch der Behandlung. Die am häufigsten gemeldete schwere Infektion (Grad 3 oder 4) in allen Studien war Pneumonie.
• +Bei den Patienten mit multiplem Myelom, die intravenöses Daratumumab in einer Kombinationstherapie erhielten, wurden Infektionen Grad 3 oder 4 wie folgt berichtet:
• +Studien mit rezidivierten/refraktären Patienten: D-Vd: 21%, Vd: 19%, D-Rd: 27%, Rd: 23%; D-Pd: 28%.
• +Studien mit bisher nicht behandelten Patienten: D-VMP: 23%, VMP: 15%; D-Rd: 32%, Rd: 23%.
• +Bei Patienten mit AL-Amyloidose, welche die subkutane Darreichungsform von DARZALEX in einer Kombinationstherapie erhielten, war die Inzidenz von Infektionen wie folgt:
• +Grad 3 oder 4: D-VCd: 17%, VCd:10%;
• +Grad 5: D-VCd: 1%, VCd: 1%.
• +Unter D-VCd traten infektionsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse Pneumonie (9%) und Sepsis (5%) auf. Darüber hinaus kam es bei 1% zu einem tödlichen unerwünschten Ereignis infolge von Sepsis.
• +Anmerkung: D-VCd = Daratumumab-Bortezomib-Cyclophosphamid-Dexamethason; VCd= Bortezomib-Cyclophosphamid-Dexamethason
• +Kardiale Erkrankungen und AL-Amyloidose-assoziierte Kardiomyopathie
• +Unter den Patienten mit AL-Amyloidose, die DARZALEX SC in Kombination mit VCd erhielten, hatten 72% zu Behandlungsbeginn eine kardiale Beteiligung nach der Mayo-Klassifikation: Stadium I (3%), Stadium II (46%) und Stadium III (51%). Zu schwerwiegenden kardialen Erkrankungen kam es bei 16% der Patienten (bei 8% der Patienten mit Mayo-Stadium I und II sowie bei 28% mit Stadium III). Schwerwiegende kardiale Erkrankungen, die bei >2% der Patienten auftraten, beinhalteten Herzversagen (8%), Herzstillstand (4%) und Arrhythmie (4%). Unter der Gabe von DARZALEX SC in Kombination mit VCd traten tödliche kardiale Erkrankungen bei 10% der Patienten auf (bei 5% der Patienten mit Mayo-Stadium I und II sowie bei 19% mit Stadium III). Tödliche kardiale Erkrankungen, die bei mehr als einem Patienten im Behandlungsarm mit D-VCd auftraten, waren Herzstillstand (4%), plötzlicher Tod (3%) und Herzversagen (3%).
• +Bei einer medianen Nachbeobachtung von 11,4 Monaten waren die Todesfälle (D-VCd 14% gegenüber VCd 15%) in beiden Behandlungsarmen der Studie AMY3001 hauptsächlich auf eine AL-Amyloidose-assoziierte Kardiomyopathie zurückzuführen. Unter D-VCd betrug die Inzidenz von Grad 5 Ereignisse in den Zyklen von 1-6 13% und in den Zyklen von 7 und mehr 1%.
• +Spezialpopulationen
• +Ältere Patienten
• +Von den 3400 Patienten, die Daratumumab in der empfohlenen Dosis erhielten (s.c., n=683; i.v., n=2717), waren 38% 65 bis 75 Jahre alt und 16% waren 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war bei älteren Patienten höher als bei jüngeren (siehe «Klinische Studien»). Bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom (n=1213) waren Lungenentzündung (14%) und Sepsis (5%) die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei älteren Patienten (≥65 Jahre) häufiger auftraten. Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren (n=710), war die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung, die bei älteren Menschen (≥75 Jahre) häufiger auftrat, eine Lungenentzündung (16%).
• +Bei Patienten mit neu diagnostiziertem AL-Amyloidosis (n=193) war die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung, die bei älteren Patienten (≥65 Jahre) häufiger auftrat, eine Lungenentzündung.
• +In der Phase-III-Studie MMY3007, in der die Behandlung mit D-VMP mit der Behandlung mit VMP bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren, verglichen wurde, stieg die Rate starker, schwerwiegender oder tödlich verlaufender unerwünschter Ereignisse mit dem Patientenalter an. Diese Beobachtung war in beiden Behandlungsarmen in ähnlichem Ausmass festzustellen, sodass zwischen den D-VMP-behandelten und den VMP-behandelten Patienten kein klinisch signifikanter Unterschied bei den altersspezifischen unerwünschten Ereignissen auftrat.
• +
• -Die subkutane Darreichungsform von DARZALEX enthält rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20). rHuPH20 hat die lokale und transiente Wirkung, dass es Hyaluronan (HA, ein überall im Körper natürlich vorkommendes Glycoaminoglycan) in der extrazellulären Matrix des subkutanen Raums abbaut, indem es die Bindung zwischen den beiden Zuckern (N-Actetylglucosamin und Glucuronsäure), aus denen HA besteht, spaltet.
• +Die subkutane Darreichungsform von DARZALEX enthält rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20). rHuPH20 baut lokal und vorübergehend Hyaluronan (HA), ein natürlich im ganzen Körper vorkommendes Glycoaminoglycan in der extrazellulären Matrix des subkutanen Raums ab, indem es die Bindung zwischen den beiden Zuckern (N-Actetylglucosamin und Glucuronsäure), aus denen HA besteht, spaltet.
• -Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper (mAb), der an das CD38-Protein bindet, das in hoher Konzentration auf der Oberfläche der Tumorzellen des multiplen Myeloms sowie in unterschiedlichen Konzentrationen auf anderen Zelltypen und Geweben exprimiert wird. Das CD38-Protein hat verschiedene Funktionen, wie z. B. rezeptorvermittelte Adhäsion, Signalübertragung und enzymatische Aktivität.
• +Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper (mAb), der an das CD38-Protein bindet, das auf der Oberfläche der Zellen von einer Vielzahl maligner Erkrankungen des Blutes (inklusive klonaler Plasmazellen bei multiplen Myelom und AL-Amyloidosis) sowie auf anderen Zelltypen und Geweben exprimiert wird. Das CD38-Protein hat verschiedene Funktionen, wie z.B. rezeptorvermittelte Adhäsion, Signalübertragung und enzymatische Aktivität.
• -Die Inzidenz therapiebedingter Anti-Daratumumab-Antikörper bei einer Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX war gering, d.h. nur 1 von 451 Patienten (0,2%) war positiv auf Anti-Wirkstoff-Antikörper. Der eine Patient unter Monotherapie, der positiv auf Anti-Daratumumab-Antikörper war, wies auch transiente neutralisierende Antikörper auf. In einer Studie mit Kombinationstherapien gab es keine Patienten, die positiv auf therapiebedingte Antikörper gegen Daratumumab waren. Die Anti-Daratumumab-Antikörper und neutralisierenden Antikörper schienen die Daratumumab-Exposition nicht zu beeinflussen.
• -Die Inzidenz therapiebedingter nicht-neutralisierender Anti-rHuPH20-Antikörper betrug 7,8% (35/447), 7,5% (19/255) in den Gruppen unter Monotherapie mit DARZALEX SC und 8,3% (16/192) in den Gruppen unter Kombinationstherapie mit DARZALEX SC (kombinierte Daten). Die Anti-rHuPH20-Antikörper schienen die Daratumumab-Exposition nicht zu beeinflussen. Die klinische Relevanz der Entwicklung von Anti-Daratumumab- oder Anti-rHuPH20-Antikörpern nach Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX ist nicht bekannt. Der eingesetzte Test hat jedoch Grenzen hinsichtlich der Detektion von gegen Daratumumab gerichteten Antikörpern bei hohen Daratumumab-Konzentrationen. Daher konnte die Inzidenz für die Bildung von Antikörpern unter Umständen nicht zuverlässig bestimmt werden.
• +In den Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die in klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX behandelt wurden, entwickelte bei 2 von 259 (0,8%) der Patienten unter Monotherapie und bei 0 von 374 (0,0%) der Patienten unter Kombinationstherapie therapiebedingte Antikörper gegen Daratumumab.
• +Bei den Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die in klinischen Studien mit DARZALEX SC als Mono- bzw. Kombinationstherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz therapiebedingter nicht-neutralisierender Anti-rHuPH20-Antikörper 7,5% (bei 19 von 255 Patienten) bzw. 7,2% (bei 27 von 373 Patienten). Die Anti-rHuPH20-Antikörper schienen die Daratumumab-Exposition nicht zu beeinflussen. Die klinische Relevanz der Entwicklung von Anti-Daratumumab- oder Anti-rHuPH20-Antikörpern nach Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX ist nicht bekannt. Der eingesetzte Test hat jedoch Grenzen hinsichtlich der Detektion von gegen Daratumumab gerichteten Antikörpern bei hohen Daratumumab-Konzentrationen. Daher konnte die Inzidenz für die Bildung von Antikörpern unter Umständen nicht zuverlässig bestimmt werden.
• -Die Studie war dazu ausgelegt, die Nichtunterlegenheit der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX gegenüber intravenösem Daratumumab auf der Basis der Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) nach International Myeloma Working Group (IMWG)-Ansprechkriterien und der maximalen CTal vor Dosisgabe an Tag 1 in Zyklus 3 als co-primäre Endpunkte aufzuzeigen (siehe Pharmakokinetik).
• +Die Studie war dazu ausgelegt, die Nichtunterlegenheit der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX gegenüber intravenösem Daratumumab auf der Basis der Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) nach International Myeloma Working Group (IMWG)-Ansprechkriterien und der maximalen CTal vor Dosisgabe an Tag 1 in Zyklus 3 als co-primäre Endpunkte aufzuzeigen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Kombinationstherapie mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason bei Patienten mit AL-Amyloidose
• +Studie AMY3001, eine offene, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-III-Studie, verglich die Behandlung der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (D-VCd) mit der Behandlung mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (VCd) bei Patienten mit neu diagnostizierter AL-Amyloidose.
• +Die Randomisierung war stratifiziert gemäss dem System zur Einteilung der kardialen Stadien (Europäische Modifizierung der kardialen Stadieneinteilung nach Mayo 2004), nach den Ländern, die Patienten mit AL-Amyloidose üblicherweise autologe Stammzellentransplantationen (ASZT) anbieten, sowie nach Nierenfunktion.
• +Bortezomib (s.c.; 1,3 mg/m2 Körperoberfläche), Cyclophosphamid (oral oder i.v.; 300 mg/m2 Körperoberfläche; Maximaldosis 500 mg) und Dexamethason (oral oder i.v.; 40 mg oder reduzierte Dosis von 20 mg bei Patienten über 70 Jahren oder mit einem Body-Mass-Index [BMI] <18,5 oder jenen mit Hypervolämie, schlecht eingestelltem Diabetes mellitus oder vorgängiger Intoleranz gegenüber einer Steroidtherapie) wurden wöchentlich an Tag 1, 8, 15 und 22 von sich wiederholenden, 28 Tage (4 Wochen) dauernden Zyklen verabreicht. An den Tagen der DARZALEX SC Administration wurden 20 mg Dexamethason als Prämedikation vor der Injektion gegeben, die verbliebenen 20 mg Dexamethason wurden am Tag nach der DARZALEX SC Administration verabreicht. Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason wurden in beiden Behandlungsarmen über sechs 28 Tage (4 Wochen) dauernde Zyklen verabreicht, während die DARZALEX SC-Therapie bis zur Krankheitsprogression, zum Beginn einer Folgetherapie oder über höchstens 24 Zyklen ab der ersten Dosis der Studienbehandlung (~2 Jahre) verabreicht wurde. Anpassungen der Dosis von Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason wurden gemäss den entsprechenden Fachinformationen vorgenommen.
• +Insgesamt wurden 388 Patienten randomisiert, wobei 195 dem D-VCd-Arm und 193 dem VCd-Arm zugeordnet wurden. Zu Studienbeginn waren die demografischen und Krankheits-Charakteristika zwischen den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Der Grossteil (79%) der Patienten wies eine lambda(λ)-Leichtketten-Amyloidose auf. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 34 bis 87), wobei 47% der Patienten ≥65 Jahre alt waren. 58% waren Männer. 76% waren Kaukasier, 17% Asiaten und 3% Afroamerikaner. Gemäss dem System zur klinischen Einteilung der kardialen Stadien bei AL-Amyloidose waren 23% in Stadium I, 40% in Stadium II, 35% in Stadium IIIA und 2% in Stadium IIIB. Patienten mit früherer oder aktueller Diagnose eines multiplen Myeloms sowie mit signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen waren ausgeschlossen (Herzinsuffizienz NYHA Stadium IIIB bis IV, NT-ProBNP> 8500 ng/l, signifikante nicht-Amyloidose assoziierte Kardiomyopathie, unkontrollierte instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, signifikante Herzrhythmusstörungen, QTcF-Zeit Verlängerung über 500ms, systolischer Blutdruck <90 mm Hg, symptomatische orthostatische Hypotonie). Median waren 2 Organe betroffen (Bereich: 1 bis 6), wobei bei 66% der Patienten 2 oder mehr Organe betroffen waren. Waren lebenswichtige Organe betroffen, so war dies in 71% der Fälle das Herz, in 59% der Fälle die Niere und in 8% der Fälle die Leber.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die bestätigte Rate des kompletten hämatologischen Ansprechens (hematologic complete response, HemCR) laut der auf internationalen Konsenskriterien beruhenden Beurteilung durch eine unabhängige Prüfungskommission (negative Serum- und Urin-Immunfixation, Konzentration der freien Leichtketten unter der oberen Grenze des Normbereichs und ein normales Verhältnis der freien Leichtketten).
• +In der Studie AMY3001 wurde eine Verbesserung des HemCR im D-VCd-Arm im Vergleich zum VCd-Arm gezeigt.
• +Ein HemCR wurde bei 53,3 % der Patienten im Behandlungsarm mit D-VCd und bei 18,1% der Patienten im Behandlungsarm mit VCd erreicht (p-Wert: <0,0001). Ein sehr gutes partielles Ansprechen (very good partial response, VGPR) wurde bei 25,1% im Behandlungsarm mit D-VCd und bei 31,1% im Behandlungsarm mit VCd erreicht. Ein partielles Ansprechen (partial response, PR) wurde bei 13,3% im Behandlungsarm mit D-VCd und bei 27,5% im Behandlungsarm mit VCd erreicht. Ein hämatologisches sehr gutes partielles Ansprechen oder besser (HemCR + VGPR) wurde bei 78,5% im Behandlungsarm mit D-VCd und bei 49,2% im Behandlungsarm mit VCd erreicht.
• +Die mediane Nachbeobachtungszeit der Studie betrug 11,4 Monate. Als sekundärer Endpunkt wurde das MOD-PFS (Überleben bis zu schwerer Organschädigung oder Krankheitsprogression) evaluiert, welcher definiert war als hämatologische Progression, schwere (kardiale oder renale) Organschädigung oder Tod. Die Hazard Ratio für das MOD-PFS betrug HR 0,58; 95% KI: 0,363, 0,926 für die D-VCd-Gruppe im Vergleich zur VCd-Gruppe.
• +Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) waren noch nicht ausgereift. Insgesamt wurden 56 Todesfälle beobachtet (N=27 (13,8%) D-VCd vs. N=29 (15%) VCd Gruppe).
• -Hinsichtlich der Daratumumab-Exposition wurde in einer Monotherapie-Studie (MMY3012) nach Gabe der empfohlenen Dosis von 1800 mg der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (wöchentlich über 8 Wochen, alle zwei Wochen über 16 Wochen, danach monatlich) im Vergleich zur Gabe von 16 mg/kg Daratumumab i. v. bei gleichem Dosierungsschema Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf den co-primären Endpunkt der maximalen Talkonzentration Ctal (Zyklus 3, Tag 1, vor Dosisgabe) festgestellt (Mittelwert ± Std.-Abw. Von 593 ± 306 µg/ml gegenüber 522 ± 226 µg/ml für i. v. Daratumumab mit einem Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von 107,93% (90%-KI: 95,74-121,67)).
• +Hinsichtlich der Daratumumab-Exposition bei Patienten mit multiplem Myelom wurde in einer Monotherapie-Studie (MMY3012) nach Gabe der empfohlenen Dosis von 1800 mg der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (wöchentlich über 8 Wochen, alle zwei Wochen über 16 Wochen, danach monatlich) im Vergleich zur Gabe von 16 mg/kg Daratumumab i. v. bei gleichem Dosierungsschema Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf den co-primären Endpunkt der maximalen Talkonzentration CTal (Zyklus 3, Tag 1, vor Dosisgabe) festgestellt (Mittelwert ± Std.-Abw. von 593 ± 306 µg/ml gegenüber 522 ± 226 µg/ml für i. v. Daratumumab mit einem Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von 107,93% (90% KI: 95,74-121,67)).
• +In einer Studie (AMY3001) zur Untersuchung der Kombinationstherapie bei Patienten mit AL-Amyloidose war die maximale Ctal (Zyklus 3, Tag 1, vor der Verabreichung) ähnlich wie bei Patienten mit multiplem Myelom mit einer mittleren ± Std.-Abw. von 597 ± 232 µg/ml (nach der Verabreichung der empfohlenen 1800 mg der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX [wöchentlich über 8 Wochen, dann alle 2 Wochen über 16 Wochen, dann monatlich]).
• +
• -Die simulierten Talspiegel nach 6 wöchentlichen Dosen von 1800 mg DARZALEX SC im Rahmen einer Kombinationstherapie waren vergleichbar mit denen bei Anwendung einer Monotherapie mit 1800 mg DARZALEX SC.
• -Eine Analyse der Populationspharmakokinetik (Populations-PK) im Zusammenhang mit der Anwendung von DARZALEX SC als Monotherapie und als Kombinationstherapie wurde durchgeführt mit Daten von 487 Patienten, die DARZALEX SC, und von 255 Patienten, die Daratumumab i. v. erhielten. Die vorhergesagten PK-Expositionen sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• -Tabelle 4: Daratumumab-Exposition nach einer Monotherapie mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) oder Daratumumab i. v. (16 mg/kg)
• +Die simulierten Talspiegel nach 6 wöchentlichen Dosen von 1800 mg DARZALEX SC im Rahmen einer Kombinationstherapie bei Patienten mit multiplem Myelom waren vergleichbar mit denen bei Anwendung einer Monotherapie mit 1800 mg DARZALEX SC.
• +Eine Analyse der Populationspharmakokinetik (Populations-PK) im Zusammenhang mit der Anwendung von DARZALEX SC als Monotherapie und als Kombinationstherapie bei Patienten mit multiplem Myelom wurde durchgeführt mit Daten von 487 Patienten, die DARZALEX SC, und von 255 Patienten, die Daratumumab i. v. erhielten. Die vorhergesagten PK-Expositionen sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
• +Tabelle 6: Daratumumab-Exposition bei Patienten mit multiplem Myelom nach einer Monotherapie mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) oder Daratumumab i. v. (16 mg/kg)
• -CTal (µg/ml) Zyklus 1, 1. Wöchentliche Dosis 123 (36; 220) 112 (43; 168)
• +CTal (µg/ml) Zyklus 1, erste wöchentliche Dosis 123 (36; 220) 112 (43; 168)
• -Cmax (µg/ml) Zyklus 1, 1. Wöchentliche Dosis 132 (54; 228) 256 (173; 327)
• +Cmax (µg/ml) Zyklus 1, erste wöchentliche Dosis 132 (54; 228) 256 (173; 327)
• -AUC0-7 Tage (µg/ml•Tag) Zyklus 1, 1. Wöchentliche Dosis 720 (293; 1274) 1187 (773; 1619)
• +AUC0-7 Tage (µg/ml•Tag) Zyklus 1, erste wöchentliche Dosis 720 (293; 1274) 1187 (773; 1619)
• +Eine Analyse der Populationspharmakokinetik mit Daten, die sich auf eine Kombinationstherapie mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX bei AL-Amyloidose-Patienten bezogen, umfasste die Daten von 211 Patienten. Bei der empfohlenen Dosis von 1800 mg lagen die vorhergesagten Daratumumab-Konzentrationen im Vergleich zu Patienten mit multiplem Myelom leicht höher, aber im Allgemeinen im gleichen Bereich.
• +Tabelle 7: Daratumumab-Exposition bei Patienten mit AL-Amyloidose nach der Verabreichung von DARZALEX SC
• +PK-Parameter Zyklus Daratumumab s.c. Median (5.; 95. Perzentil)
• +CTal (µg/ml) Zyklus 1, erste wöchentliche Dosis 138 (86; 195)
• +Zyklus 2, letzte wöchentliche Dosis (Zyklus 3 Tag 1 CTal) 662 (315; 1037)
• +Cmax (µg/ml) Zyklus 1, erste wöchentliche Dosis 151 (88; 226)
• +Zyklus 2, letzte wöchentliche Dosis 729 (390; 1105)
• +AUC0-7 Tage (µg/ml•Tag) Zyklus 1, erste wöchentliche Dosis 908 (482; 1365)
• +Zyklus 2, letzte wöchentliche Dosis 4855 (2562; 7522)
• +
• +
• -In der empfohlenen Dosis von 1800 mg beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von DARZALEX SC 69% bei einer Absorptionsrate von 0,012 h-1, wobei Spitzenkonzentrationen nach 120 h auftreten (Tmax).
• +In der empfohlenen Dosis von 1800 mg beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von DARZALEX SC bei Patienten mit multiplem Myelom 69% bei einer Absorptionsrate von 0,012 h-1, wobei Spitzenkonzentrationen nach 120 h auftreten (Tmax). In der empfohlenen Dosis von 1800 mg wurde die absolute Bioverfügbarkeit bei Patienten mit AL-Amyloidose nicht geschätzt, die Absorptionsratenkonstante betrug 0,77 Tag-1 (VK 8,31%) und die Maximalkonzentrationen traten bei Patienten mit AL-Amyloidose nach ca. 4 Tagen auf.
• -Der im Modell ermittelte mittlere Schätzwert des Distributionsvolumens im zentralen Kompartiment (V1) beträgt 5,25 l (VK 36,9%) und im peripheren Kompartiment 3,78 l, was darauf hindeutet, dass Daratumumab hauptsächlich im Gefässsystem lokalisiert und die Distribution im extravaskulären Gewebe begrenzt ist.
• +Der im Modell ermittelte mittlere Schätzwert des Distributionsvolumens im zentralen Kompartiment (V1) beträgt bei Patienten mit multiplem Myelom 5,25 l (VK 36,9%) und im peripheren Kompartiment 3,78 l. Bei Patienten mit AL-Amyloidose beträgt der im Modell ermittelte Schätzwert des Distributionsvolumens nach subkutaner Verabreichung 10,8 l (VK 3,1%).
• +Dies deutet darauf hin, dass Daratumumab hauptsächlich im Gefässsystem lokalisiert und die Distribution im extravaskulären Gewebe begrenzt ist.
• -Daratumumab wird parallel durch lineare und nichtlineare sättigbare zielvermittelte Clearance eliminiert. Der anhand eines populationspharmakokinetischen Modells geschätzte mittlere Clearance-Wert von Daratumumab beträgt 4,96 ml/h (VK 58,7%).
• -Der geometrische Mittelwert des modellbasierten Post-hoc-Schätzwerts für die mit einer linearen Elimination verbundene Halbwertszeit beträgt 20,4 Tage (VK 22,4%). Bei einer Monotherapie wird der Steady-State nach ungefähr 5 Monaten unter Dosierung alle 4 Wochen in der empfohlenen Dosis und nach dem empfohlenen Zeitplan (1800 mg einmal wöchentlich für 8 Wochen, dann alle 2 Wochen für 16 Wochen und danach alle 4 Wochen) erreicht.
• +Daratumumab wird parallel durch lineare und nichtlineare sättigbare zielvermittelte Clearance eliminiert. Der anhand eines populationspharmakokinetischen Modells geschätzte mittlere Clearance-Wert von Daratumumab beträgt bei Patienten mit multiplem Myelom 119 ml/Tag (VK 58,7%). Bei Patienten mit AL-Amyloidose beträgt die Clearance nach subkutaner Verabreichung 210 ml/Tag (VK 4,1%).
• +Der geometrische Mittelwert des modellbasierten Post-hoc-Schätzwerts für die mit einer linearen Elimination verbundene Halbwertszeit beträgt bei Patienten mit multiplem Myelom 20,4 Tage (VK 22,4%) und bei Patienten mit AL-Amyloidose 27,5 Tage (VK 74,0%). Bei Monotherapie und Kombinationsbehandlungen wird der Steady-State nach ungefähr 5 Monaten unter Dosierung alle 4 Wochen in der empfohlenen Dosis und nach dem empfohlenen Zeitplan (1800 mg einmal wöchentlich für 8 Wochen, dann alle 2 Wochen für 16 Wochen und danach alle 4 Wochen) erreicht.
• -Daratumumab weist sowohl eine konzentrations- als auch eine zeitabhängige Pharmakokinetik mit paralleler linearer und nichtlinearer (sättigbarer) Elimination auf, die für eine zielvermittelte Clearance charakteristisch ist.
• +Daratumumab weist sowohl eine konzentrations- als auch eine zeitabhängige Pharmakokinetik mit paralleler linearer und nichtlinearer, sättigbarer zielvermittelter Elimination auf.
• -Populations-PK-Analysen bei Patienten, die eine Monotherapie mit subkutaner Darreichungsform von DARZALEX oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten umfassten 655 Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin [TB] und Aspartat-Aminotransferase [AST] ≤ Obergrenze des Normalwerts [Upper Limit of Normal, ULN]) und 82 Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion [(TB < ULN und AST > ULN) oder ULN < TB <1,5x ULN)] und 5 Patienten mit mittelgradig (1,5x ULN < TB <3x ULN), eingeschränkter Leberfunktion. Zwischen Patienten mit normaler Leberfunktion und solchen mit leicht eingeschränkter Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet. Die Anzahl der Patienten mit mittelgradig und stark eingeschränkter Leberfunktion war zu gering, um aussagekräftige Schlussfolgerungen für diese Personengruppen treffen zu können.
• +Populations-PK-Analysen bei Patienten bei Patienten mit multiplem Myelom, die eine Monotherapie mit subkutaner Darreichungsform von DARZALEX erhielten oder bei Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die verschiedene Kombinationstherapien erhielten, umfassten 821 Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin [TB] und Aspartat-Aminotransferase [AST] ≤ Obergrenze des Normalwerts [Upper Limit of Normal, ULN]) und 124 Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion [(TB < ULN und AST > ULN) oder ULN < TB <1,5x ULN)] und 8 Patienten mit mittelgradig (1,5x ULN < TB <3x ULN), eingeschränkter Leberfunktion. Zwischen Patienten mit normaler Leberfunktion und solchen mit leicht eingeschränkter Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet. Die Anzahl der Patienten mit mittelgradig und stark eingeschränkter Leberfunktion war zu gering, um aussagekräftige Schlussfolgerungen für diese Personengruppen treffen zu können.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit subkutaner Darreichungsform von DARZALEX durchgeführt. Ausgehend von vorbestehenden Daten über die Nierenfunktion der Patienten, die DARZALEX subkutane Darreichungsform für Monotherapie oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, wurden Populations-PK-Analysen durchgeführt: Sie umfassten 220 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CRCL] ≥90 ml/Min.), 273 mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <90 und ≥60 ml/Min.), 215 mit mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <60 und ≥30 ml/Min.) und 33 mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <30 und >15 ml/Min). Zwischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und solchen mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet.
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit subkutaner Darreichungsform von DARZALEX durchgeführt. Ausgehend von vorbestehenden Daten über die Nierenfunktion der Patienten bei Patienten mit multiplem Myelom, die DARZALEX subkutane Darreichungsform für Monotherapie erhielten oder bei Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die verschiedene Kombinationstherapien erhielten, wurden Populations-PK-Analysen durchgeführt: Sie umfassten 295 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CRCL] ≥90 ml/Min.), 340 mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <90 und ≥60 ml/Min.), 274 mit mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <60 und ≥30 ml/Min.) und 43 mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <30 und >15 ml/Min). Zwischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und solchen mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet.
• -In der kombinierten PK-Analyse von 421 Männern und 321 Frauen hatte das Geschlecht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die PK von Daratumumab. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts bei den Patienten erforderlich.
• +Das Geschlecht hatte einen statisch signifikanten Einfluss auf die PK-Parameter von Patienten mit multiplem Myelom, aber nicht von Patienten mit AL-Amyloidose. Bei Frauen wurde eine leicht höhere Exposition als bei Männern beobachtet, der Unterschied der Exposition wird allerdings nicht als klinisch relevant angesehen. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts bei den Patienten erforderlich.
• -In die Populations-PK-Analysen wurden 526 Weisse, 24 Schwarze, 27 Weisse hispanischer Abstammung oder Latinos, 79 Asiaten, 1 Hawaiianer oder Inselbewohner aus dem Pazifik und 85 andere Ethnien eingeschlossen. Basierend auf den Populations-PK-Analysen bei Patienten, die entweder eine Monotherapie DARZALEX SC oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, war die Daratumumab-Exposition bei den untersuchten Ethnien ähnlich.
• +In die Populations-PK-Analysen der Patienten mit multiplem Myelom wurden 526 Weisse, 24 Schwarze, 27 Weisse hispanischer Abstammung oder Latinos, 79 Asiaten, 1 Hawaiianer oder Inselbewohner aus dem Pazifik und 85 andere Ethnien und in denen der Patienten mit AL-Amyloidose wurden 163 Weisse, 8 Schwarze, 7 Weisse hispanischer Abstammung, Latinos oder unbekannte ethnische Zugehörigkeit, 24 Asiaten und 1 Indianer oder Eingeborener aus Alaska eingeschlossen. Basierend auf den Populations-PK-Analysen bei Patienten, die entweder eine Monotherapie DARZALEX SC oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, war die Daratumumab-Exposition bei den untersuchten Ethnien ähnlich.
• -Die mittlere Talkonzentration (CTal) an Tag 1 Zyklus 3 in der Teilgruppe mit niedrigerem Körpergewicht (≤65 kg) war 67% höher und in der Teilgruppe mit höherem Körpergewicht (>85 kg) 14% niedriger als in der Teilgruppe, die mit i. v. Daratumumab behandelt wurde. Es sind jedoch keine Dosisanpassungen aufgrund des Körpergewichts erforderlich, da die Veränderungen der Exposition nicht als klinisch relevant betrachtet werden.
• +Bei Patienten mit multiplem Myelom war die mittlere Talkonzentration (Ctal) an Tag 1 Zyklus 3 in der Teilgruppe mit niedrigerem Körpergewicht (≤65 kg) 60% höher und in der Teilgruppe mit höherem Körpergewicht (>85 kg) 12% niedriger als in der Teilgruppe, die mit i. v. Daratumumab behandelt wurde. Es sind jedoch keine Dosisanpassungen aufgrund des Körpergewichts erforderlich, da die Veränderungen der Exposition nicht als klinisch relevant betrachtet werden. Bei Patienten mit AL-Amyloidose, die DARZALEX SC 1800 mg/15 ml als Teil einer Kombinationsbehandlung erhielten, und die eine maximale Talkonzentration nach der achten Dosis hatten, war die mittlere maximale Talkonzentration nach der achten Dosis in der Gruppe mit dem höheren Körpergewicht (>85 kg) um 22% niedriger, während sie in der Gruppe mit dem geringeren Körpergewicht (≤50 kg) um 37% höher war, jeweils im Vergleich zu der Patientengruppe mit einem Körpergewicht zwischen 51 und 85 kg.
• -In Studien mit rekombinanter humaner Hyaluronidase (rHuPH20) wurde bei Affen nach subkutaner Gabe von 22'000 IE/kg (12 Mal höher als die Dosis für den Menschen) keine systemische Exposition gegenüber Hyaluronidase festgestellt. In einer 39-Wochen-Toxizitätsstudie mit wöchentlichen Dosen bis zu 220'000 IE/kg (118 Mal höher als die beim Menschen angewendete Dosis) wurden bei der regelmässigen Kontrolle von Parametern bei den lebenden Tieren, z. B. Analysen der Samenflüssigkeit, der Hormonspiegel bei männlichen Tieren, der Menstruationszyklen, und auch ausgehend von den Daten zur allgemeinen Pathologie, zur Histopathologie und zum Organgewicht keine toxischen Auswirkungen auf das männliche oder weibliche Fortpflanzungssystem festgestellt. Die Bildung von anti-rHuPH20-Antikörpern, welche auch endogene (Affen-)Hyaluronidase neutralisierten, hatte keinen Einfluss auf untersuchten Reproduktionsparameter.
• +In Studien mit rekombinanter humaner Hyaluronidase (rHuPH20) wurde bei Affen nach subkutaner Gabe von 22'000 IE/kg (12 Mal höher als die Dosis für den Menschen) keine systemische Exposition gegenüber Hyaluronidase festgestellt. In einer 39-Wochen-Toxizitätsstudie mit wöchentlichen Dosen bis zu 220'000 IE/kg (118 Mal höher als die beim Menschen angewendete Dosis) wurden bei der regelmässigen Kontrolle von Parametern bei den lebenden Tieren, z.B. Analysen der Samenflüssigkeit, der Hormonspiegel bei männlichen Tieren, der Menstruationszyklen, und auch ausgehend von den Daten zur allgemeinen Pathologie, zur Histopathologie und zum Organgewicht keine toxischen Auswirkungen auf das männliche oder weibliche Fortpflanzungssystem festgestellt. Die Bildung von anti-rHuPH20-Antikörpern, welche auch endogene (Affen-)Hyaluronidase neutralisierten, hatte keinen Einfluss auf untersuchten Reproduktionsparameter.
• -·DARZALEX SC Durchflasche aus dem Kühlschrank (2 °C – 8 °C) nehmen und Umgebungstemperatur (15 °C – 30 °C) annehmen lassen. Unpunktiert kann die Durchstechflasche maximal 24 Stunden bei Umgebungstemperatur und -licht gelagert werden. Wird die Spritze mit DARZALEX SC nicht sofort verwendet, kann sie bis zu 4 Stunden bei Umgebungstemperatur und – licht aufbewahrt werden. Vor direkter Sonneneinstrahlung schützen. Nicht schütteln.
• +·DARZALEX SC Durchstechflasche aus dem Kühlschrank (2 °C – 8 °C) nehmen und Umgebungstemperatur (15 °C – 30 °C) annehmen lassen. Unpunktiert kann die Durchstechflasche maximal 24 Stunden bei Umgebungstemperatur und -licht gelagert werden. Wird die Spritze mit DARZALEX SC nicht sofort verwendet, kann sie bis zu 4 Stunden bei Umgebungstemperatur und – licht aufbewahrt werden. Vor direkter Sonneneinstrahlung schützen. Nicht schütteln.
• -August 2020
• +April 2021.