• -TRECONDI wird in Kombination mit Fludarabin angewendet im Rahmen einer Konditionierungstherapie vor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSCT) bei erwachsenen Patienten mit malignen und nichtmalignen Erkrankungen sowie bei malignen Erkrankungen von Kindern und Jugendlichen älter als 1 Monat.
• +TRECONDI wird in Kombination mit Fludarabin angewendet im Rahmen einer Konditionierungstherapie vor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSCT) bei erwachsenen Patienten mit malignen und nicht-malignen Erkrankungen sowie bei malignen Erkrankungen von Kindern und Jugendlichen älter als 1 Monat.
• -≤ 0,5 10,0
• +≤0,5 10,0
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• -·Aktive, nicht kontrollierte Infektionskrankheit
• -·Schwere begleitende Herz-, Lungen-, Leber- und Nierenerkrankung
• -·Fanconi-Anämie und andere Erkrankungen, die auf eine Störung der DNA-Reparatur zurückgehen
• -·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»)
• -·Impfung mit Lebendvakzinen
• +•Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• +•Aktive, nicht kontrollierte Infektionskrankheit
• +•Schwere begleitende Herz-, Lungen-, Leber- und Nierenerkrankung
• +•Fanconi-Anämie und andere Erkrankungen, die auf eine Störung der DNA-Reparatur zurückgehen
• +•Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»)
• +•Impfung mit Lebendvakzinen
• -Orale Mukositis (einschließlich Fälle mit hohem Schweregrad) ist eine häufige Nebenwirkung von TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlungen mit anschließender allo-HSCT (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Anwendung einer Mukositis-Prophylaxe (z. B. topische Antibiotika, Präparate zum Schutz der Mundschleimhaut, Eis und eine angemessene Mundhygiene) wird empfohlen.
• +Orale Mukositis (einschließlich Fälle mit hohem Schweregrad) ist eine häufige Nebenwirkung von TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlungen mit anschließender allo-HSCT (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Anwendung einer Mukositis-Prophylaxe (z.B. topische Antibiotika, Präparate zum Schutz der Mundschleimhaut, Eis und eine angemessene Mundhygiene) wird empfohlen.
• -Es liegen vereinzelte Berichte über Krampfanfälle bei Säuglingen (im Alter von ≤ 4 Monaten) mit primären Immunschwächezuständen nach einer Konditionierungstherapie mit TRECONDI in einer Kombination mit Fludarabin oder Cyclophosphamid vor. Säuglinge ≤ 4 Monaten sind daher auf Anzeichen für unerwünschte neurologische Reaktionen zu überwachen. Obwohl nicht erwiesen ist, dass TRECONDI die Ursache dafür war, kann bei Kindern unter 1 Jahr eventuell die Anwendung einer entsprechenden Prophylaxe in Erwägung gezogen werden.
• +Es liegen vereinzelte Berichte über Krampfanfälle bei Säuglingen (im Alter von ≤4 Monaten) mit primären Immunschwächezuständen nach einer Konditionierungstherapie mit TRECONDI in einer Kombination mit Fludarabin oder Cyclophosphamid vor. Säuglinge ≤4 Monaten sind daher auf Anzeichen für unerwünschte neurologische Reaktionen zu überwachen. Obwohl nicht erwiesen ist, dass TRECONDI die Ursache dafür war, kann bei Kindern unter 1 Jahr eventuell die Anwendung einer entsprechenden Prophylaxe in Erwägung gezogen werden.
• -Kinder unter 1 Jahr (mit überwiegend nichtmalignen Erkrankungen, insbesondere Immunschwächezuständen) zeigten häufiger eine Atemwegstoxizität von Grad III/IV, die möglicherweise auf bereits vor der Konditionierungstherapie bestehende Lungeninfektionen zurückzuführen war.
• +Kinder unter 1 Jahr (mit überwiegend nicht-malignen Erkrankungen, insbesondere Immunschwächezuständen) zeigten häufiger eine Atemwegstoxizität von Grad III/IV, die möglicherweise auf bereits vor der Konditionierungstherapie bestehende Lungeninfektionen zurückzuführen war.
• -Detaillierte In-vitro-Studien schlossen mögliche Wechselwirkungen zwischen hohen Plasmakonzentrationen von TRECONDI und CYP3A4-, CYP2C19- oder Pgp-Substraten nicht vollständig aus. Deshalb sollten Arzneimittel mit einem niedrigen therapeutischen Index (z. B. Digoxin), die CYP3A4-, CYP2C19- oder Pgp-Substrate sind, während der Therapie mit TRECONDI nicht gegeben werden.
• +Detaillierte In-vitro-Studien schlossen mögliche Wechselwirkungen zwischen hohen Plasmakonzentrationen von TRECONDI und CYP3A4-, CYP2C19- oder P-gp-Substraten nicht vollständig aus. Deshalb sollten Arzneimittel mit einem niedrigen therapeutischen Index (z.B. Digoxin), die CYP3A4-, CYP2C19- oder P-gp-Substrate sind, während der Therapie mit TRECONDI nicht gegeben werden.
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von TRECONDI bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Rubrik „Präklinische Daten“). TRECONDI ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von TRECONDI bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). TRECONDI ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Die unten genannten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen mit den folgenden Häufigkeitsangaben aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100; < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000; < 1/100), selten (≥ 1/10.000; < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die unten genannten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen mit den folgenden Häufigkeitsangaben aufgelistet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100; < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000; < 1/100), selten (≥1/10.000; < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Häufig: Sepsisa, Creaktives Protein erhöht
• +Häufig: Sepsisa, C-reaktives Protein erhöht
• -Häufig: Herzrhythmusstörungen (z. B. Vorhofflimmern, Sinusarrhythmie)
• +Häufig: Herzrhythmusstörungen (z.B. Vorhofflimmern, Sinusarrhythmie)
• -c Aus anderer Quelle bezogene Fallberichte (> 2) nach einer TRECONDIbasierten Konditionierungsbehandlung
• +c Aus anderer Quelle bezogene Fallberichte (> 2) nach einer TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlung
• -Die Gesamtinzidenz von Infektionen lag bei 13,1 % (74/564). Die häufigste Art war eine Lungeninfektion (12/74 [16,2 %]). Die Erreger waren Bakterien (e.g. Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), Viren (z. B. das Cytomegalovirus [CMV], Epstein-Barr-Virus [EBV], Herpes) und Pilze (z. B. Candida). Die Infektionsrate war bei denjenigen Patienten am niedrigsten, die mit einer Dosis von 10 g/m² TRECONDI täglich von Tag -4 bis -2 (7,7 %) behandelt wurden.
• +Die Gesamtinzidenz von Infektionen lag bei 13,1 % (74/564). Die häufigste Art war eine Lungeninfektion (12/74 [16,2 %]). Die Erreger waren Bakterien (e.g. Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), Viren (z.B. das Cytomegalovirus [CMV], Epstein-Barr-Virus [EBV], Herpes) und Pilze (z.B. Candida). Die Infektionsrate war bei denjenigen Patienten am niedrigsten, die mit einer Dosis von 10 g/m² TRECONDI täglich von Tag -4 bis -2 (7,7 %) behandelt wurden.
• -Die unten genannten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen mit den folgenden Häufigkeitsangaben aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100; < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000; < 1/100), selten (≥ 1/10.000; < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die unten genannten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen mit den folgenden Häufigkeitsangaben aufgelistet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100; < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000; < 1/100), selten (≥1/10.000; < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -a Aus anderen Quellen bezogene Fallberichte (> 1) nach einer TRECONDIbasierten Konditionierungsbehandlung
• +a Aus anderen Quellen bezogene Fallberichte (> 1) nach einer TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlung
• -Von anderen Prüfärzten wurden fünf Fälle eines sekundären Malignoms (myelodysplastisches Syndrom, akute lymphoblastische Leukämie, Ewing-Sarkom) nach einer TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlung gemeldet. Alle fünf pädiatrischen Patienten erhielten ein allo-HSCT wegen primärer Immunschwächezustände, d. h. Erkrankungen, die per se mit einem erhöhten Risiko für Neoplasien einhergehen.
• +Von anderen Prüfärzten wurden fünf Fälle eines sekundären Malignoms (myelodysplastisches Syndrom, akute lymphoblastische Leukämie, Ewing-Sarkom) nach einer TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlung gemeldet. Alle fünf pädiatrischen Patienten erhielten ein allo-HSCT wegen primärer Immunschwächezustände, d.h. Erkrankungen, die per se mit einem erhöhten Risiko für Neoplasien einhergehen.
• -In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie (MC-FludT.14/L Trial II) wurden erwachsene Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom (MDS) und einem erhöhten Risiko für Standardkonditionierungstherapien aufgrund eines höheren Lebensalters (≥ 50 Jahre) oder Begleiterkrankungen (hämatopoetischer Zelltransplantations-Komorbiditätsindex [HCT-CI] Score > 2) randomisiert einem Konditionierungsschema mit 3 × 10 g/m² TRECONDI in Kombination mit Fludarabin (FT10; n = 220) oder einem Schema mit intravenösem Busulfan (Gesamtdosis 6,4 mg/kg) in Kombination mit Fludarabin (FB2; n = 240), gefolgt von einer allo-HSCT, zugewiesen. 64% der Patienten hatten eine AML und 36% eine MDS. Das mediane Alter der Patienten betrug 60 Jahre (Bereich 31–70 Jahre); 25% der Patienten waren älter als 65 Jahre.
• +In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie (MC-FludT.14/L Trial II) wurden erwachsene Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom (MDS) und einem erhöhten Risiko für Standardkonditionierungstherapien aufgrund eines höheren Lebensalters (≥50 Jahre) oder Begleiterkrankungen (hämatopoetischer Zelltransplantations-Komorbiditätsindex [HCT-CI] Score > 2) randomisiert einem Konditionierungsschema mit 3 × 10 g/m² TRECONDI in Kombination mit Fludarabin (FT10; n = 220) oder einem Schema mit intravenösem Busulfan (Gesamtdosis 6,4 mg/kg) in Kombination mit Fludarabin (FB2; n = 240), gefolgt von einer allo-HSCT, zugewiesen. 64% der Patienten hatten eine AML und 36% eine MDS. Das mediane Alter der Patienten betrug 60 Jahre (Bereich 31–70 Jahre); 25% der Patienten waren älter als 65 Jahre.
• -Die Analysen des EFS nach 2 Jahren für verschiedene vordefinierte Untergruppen (Spendertyp, Risikogruppe, Erkrankung, Altersgruppe, HCT-CI-Score, Remissionsstatus bei Studieneintritt und verschiedene Kombinationen dieser Parameter) fielen zugunsten der Treosulfan-Therapie aus (Hazard Ratio [HR] von FT10 vs. FB2 < 1), mit nur einer Ausnahme (Risikogruppe I von MDS-Patienten; HR 1,14 [95 % KI 0,48-2,63]).
• -Es liegen nur begrenzte Informationen über eine Treosulfan-basierte Konditionierungsbehandlung (FT14 Schema ± Thiotepa; siehe Kapitel Dosierung/Anwendung) bei erwachsenen Patienten mit nichtmalignen Erkrankungen vor. Die Hauptanwendungsgebiete für eine allo-HSCT mit Treosulfan-Konditionierung bei erwachsenen Patienten mit nichtmalignen Erkrankungen sind Bluterkrankungen (wie z. B. Sichelzellanämie, Thalassämie major [TM]), primäre Immunschwäche, Hämophagozytose, Immundysregulation und Knochenmarkinsuffizienz.
• +Die Analysen des EFS nach 2 Jahren für verschiedene vordefinierte Untergruppen (Spendertyp, Risikogruppe, Erkrankung, Altersgruppe, HCT-CI-Score, Remissionsstatus bei Studieneintritt und verschiedene Kombinationen dieser Parameter) fielen zugunsten der Treosulfan-Therapie aus (Hazard Ratio [HR] von FT10 vs. FB2< 1), mit nur einer Ausnahme (Risikogruppe I von MDS-Patienten; HR 1,14 [95 % KI 0,48-2,63]).
• +Es liegen nur begrenzte Informationen über eine Treosulfan-basierte Konditionierungsbehandlung (FT14 Schema ± Thiotepa; siehe Kapitel Dosierung/Anwendung) bei erwachsenen Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen vor. Die Hauptanwendungsgebiete für eine allo-HSCT mit Treosulfan-Konditionierung bei erwachsenen Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen sind Bluterkrankungen (wie z.B. Sichelzellanämie, Thalassämie major [TM]), primäre Immunschwäche, Hämophagozytose, Immundysregulation und Knochenmarkinsuffizienz.
• -Ein retrospektiver Vergleich der Treosulfan-basierten (n = 16) versus Busulfanbasierten Konditionierung (n = 81) bei erwachsenen Patienten zeigte vergleichbare Überlebensraten (70,3 ± 15,1 % vs. 69,3 ± 5,5 %), während das Risiko für eine akute GvHD in der Treosulfan-Gruppe niedriger war (Odds Ratio 0,28; 95 % KI 0,12-0,67; P = 0,004)..
• +Ein retrospektiver Vergleich der Treosulfan-basierten (n = 16) versus Busulfan-basierten Konditionierung (n = 81) bei erwachsenen Patienten zeigte vergleichbare Überlebensraten (70,3 ± 15,1 % vs. 69,3 ± 5,5 %), während das Risiko für eine akute GvHD in der Treosulfan-Gruppe niedriger war (Odds Ratio 0,28; 95 % KI 0,12-0,67; P = 0,004)..
• -Nach intravenöser Gabe werden die Spitzenspiegel im Plasma am Ende der Infusionsdauer erreicht. Die maximalen Plasmaspiegel (Mittelwert ± SD) bei erwachsenen Patienten nach einer 2stündigen intravenösen Infusion von 10, 12 oder 14 g/m² Treosulfan waren 306 ± 94 µg/ml, 461 ± 102 µg/ml bzw. 494 ± 126 µg/ml.
• +Nach intravenöser Gabe werden die Spitzenspiegel im Plasma am Ende der Infusionsdauer erreicht. Die maximalen Plasmaspiegel (Mittelwert ± SD) bei erwachsenen Patienten nach einer 2-stündigen intravenösen Infusion von 10, 12 oder 14 g/m² Treosulfan waren 306 ± 94 µg/ml, 461 ± 102 µg/ml bzw. 494 ± 126 µg/ml.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Nach der Rekonstitution mit 0,45%iger Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) wurde die chemische und physikalische inuse Stabilität für 3 Tage bei 25°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
• +Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Nach der Rekonstitution mit 0,45%iger Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) wurde die chemische und physikalische in-use Stabilität für 3 Tage bei 25°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
• -OpoPharma Vertriebs AG, Rümlang
• +Ideogen AG, Freienbach