• -Eine Tablette sollte jeden Tag etwa zur gleichen Zeit mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden. Die Einnahme kann mit oder ohne Nahrungsaufnahme erfolgen.
• +Eine Tablette sollte jeden Tag etwa zur gleichen Zeit mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden. Die Einnahme kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme erfolgen.
• -Bisher liegen keine Erfahrungen über eine Behandlungsdauer von mehr als 15 Monaten vor.
• +Verspätete Tabletteneinnahme
• +Die Wirksamkeit von Dienogest Sandoz kann bei vergessener Einnahme reduziert sein. Werden eine oder mehrere Tabletten vergessen, sollte die Patientin die Einnahme einer Tablette so schnell wie möglich nachholen. Die weitere Einnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit.
• +Verhalten bei gastrointestinalen Störungen
• +Bei schweren gastrointestinalen Störungen - unabhängig von deren Ursache (d.h. auch bei Arzneimittel-induzierter Diarrhoe etc.) – ist die Resorption möglicherweise unvollständig. Bei Erbrechen oder schwerer Diarrhoe in den ersten 3 bis 4 Stunden nach Einnahme der Tablette sollte daher so schnell wie möglich eine weitere Tablette eingenommen werden.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Dienogest Sandoz wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es sollte daher bei solchen Patientinnen mit Vorsicht angewendet werden.
• -Ältere Patienten
• +Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen
• +Dienogest Sandoz wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es sollte daher bei solchen Patientinnen mit Vorsicht angewendet werden.
• +Ältere Patientinnen
• -Verspätete Dosisgabe
• -Die Wirksamkeit von Dienogest Sandoz kann bei vergessener Tabletteneinnahme reduziert sein. Werden eine oder mehrere Tabletten vergessen, sollte die Patientin die Einnahme einer Tablette so schnell wie möglich nachholen. Die weitere Tabletteneinnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit.
• -Verhalten bei gastrointestinalen Störungen
• -Bei schweren gastrointestinalen Störungen, wie z.B. Erbrechen oder Durchfall, kann die Aufnahme des Wirkstoffs möglicherweise unvollständig sein. Bei Erbrechen oder schwerem Durchfall in den ersten 3 bis 4 Stunden nach der Einnahme der Tablette sollte daher so schnell wie möglich eine weitere Tablette eingenommen werden.
• -In einer Studie an Jugendlichen (12-18 Jahre) fand sich über eine Behandlungsdauer von 12 Monaten eine statistisch signifikante Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 1.2% gegenüber Baseline (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Daten über eine längere Behandlungsdauer liegen nicht vor. Es ist jedoch zu erwarten, dass die Reduktion der BMD mit zunehmender Therapiedauer zunimmt. Hingegen ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Dienogest Sandoz vor Erreichen der endgültigen Skelettreife auch zu einer Reduktion der maximalen Knochenmasse führt oder das Risiko für spätere osteoporotische Frakturen erhöht. Der BMD-Verlust scheint nach Absetzen der Therapie in einem Grossteil der Fälle reversibel zu sein.
• +In einer Studie an Jugendlichen (12-18 Jahre) fand sich über eine Behandlungsdauer von 12 Monaten eine statistisch signifikante Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 1,2% gegenüber Baseline (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Daten über eine längere Behandlungsdauer liegen nicht vor. Es ist jedoch zu erwarten, dass die Reduktion der BMD mit zunehmender Therapiedauer zunimmt. Hingegen ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Dienogest Sandoz vor Erreichen der endgültigen Skelettreife auch zu einer Reduktion der maximalen Knochenmasse führt oder das Risiko für spätere osteoporotische Frakturen erhöht. Der BMD-Verlust scheint nach Absetzen der Therapie in einem Grossteil der Fälle reversibel zu sein.
• -Bei erwachsenen Patientinnen mit erhöhtem Osteoporose-Risiko sollte Dienogest Sandoz nur nach sorgfältiger, individueller Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da Dienogest zu einer moderaten Senkung der endogenen Östrogenspiegel führt. Da bisher nur Daten über eine Behandlungsdauer von maximal 15 Monaten vorliegen, kann eine BMD-Reduktion unter Langzeitbehandlung nicht ausgeschlossen werden.
• +Bei erwachsenen Patientinnen mit erhöhtem Osteoporose-Risiko sollte Dienogest Sandoz nur nach sorgfältiger, individueller Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da Dienogest zu einer moderaten Senkung der endogenen Östrogenspiegel führt. Die vorhandenen Daten erlauben es nicht, die Möglichkeit einer BMD-Reduktion unter Langzeitbehandlung auszuschliessen.
• -Das Risiko, dass Brustkrebs bei Anwenderinnen von Gestagen-Monopräparaten diagnostiziert wird, bewegt sich wahrscheinlich in der gleichen Grössenordnung wie jenes in Zusammenhang mit kombinierten hormonalen Kontrazeptiva (CHC). Jedoch muss beachtet werden, dass die Daten im Falle von Gestagen-Monopräparaten auf wesentlich kleineren Anwenderpopulationen beruhen und deshalb weniger Beweiskraft haben als jene für CHC. Die Datenlage bei den CHC präsentiert sich folgendermassen:
• +Das Risiko, dass bei Anwenderinnen von Gestagen-Monopräparaten ein Mammakarzinom diagnostiziert wird, bewegt sich wahrscheinlich in der gleichen Grössenordnung wie jenes in Zusammenhang mit kombinierten hormonalen Kontrazeptiva (CHC). Jedoch muss beachtet werden, dass die Daten im Falle von Gestagen-Monopräparaten auf wesentlich kleineren Anwenderpopulationen beruhen und deshalb weniger Beweiskraft haben als jene für CHC. Die Datenlage bei den CHC präsentiert sich folgendermassen:
• -Die Einnahme ist sofort abzubrechen beim Verdacht auf das Vorliegen eines arteriellen oder venösen thromboembolischen Ereignisses bzw. beim Auftreten entsprechender Symptome.
• +Bei Verdacht auf das Vorliegen eines arteriellen oder venösen thromboembolischen Ereignisses bzw. bei Auftreten entsprechender Symptome ist die Einnahme sofort abzubrechen.
• +Depressive Störungen
• +Depressionen bzw. depressive Verstimmungen sind als mögliche unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung von Sexualhormonen bekannt (s. a. «Unerwünschte Wirkungen»). Solche Störungen können bereits kurz nach Beginn der Behandlung auftreten. Eine Depression kann schwerwiegend verlaufen und stellt einen Risikofaktor für Suizide bzw. suizidales Verhalten dar. Patientinnen, die mit Dienogest Sandoz behandelt werden, sollen daher über mögliche Symptome depressiver Störungen informiert werden. Der Patientin soll dringend geraten werden, sich umgehend an einen Arzt/eine Ärztin zu wenden, falls sie unter der Anwendung des Arzneimittels Stimmungsschwankungen oder andere Symptome einer Depression bemerkt. Patientinnen mit einer schweren Depression in der Anamnese sollen sorgfältig überwacht werden. Falls es unter der Behandlung mit Dienogest Sandoz erneut zu schweren depressiven Zuständen kommt, muss das Arzneimittel abgesetzt werden.
• +In einer Langzeit-Beobachtungsstudie wurden insgesamt mehr als 27'000 Endometriose-Patientinnen unter einer neu begonnenen Hormontherapie untersucht. 798 dieser Patientinnen waren über mindestens 15 Monate gegenüber Dienogest exponiert. Im Vergleich zu anderen für die Endometriose zugelassenen Arzneimitteln lag die Hazard Ratio für Dienogest für das Auftreten einer Depression bei 1,8 (95%-KI 0,3-9,4). Ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten einer klinisch relevanten Depression oder die Verschlechterung einer vorbestehenden Depression bei Patientinnen unter Dienogest im Vergleich zu anderen Therapien der Endometriose konnte damit nicht ausgeschlossen werden.
• -Frauen, die unter Depressionen leiden, sollten sorgfältig überwacht werden, und die Einnahme sollte abgebrochen werden, falls der Schweregrad der Depression unter der Behandlung zunimmt.
• -Dienogest Sandoz scheint im Allgemeinen bei normotensiven Frauen keinen Einfluss auf den Blutdruck zu haben. Wenn jedoch eine anhaltende, klinisch signifikante Hypertonie während der Anwendung auftritt, sollte Dienogest Sandoz abgesetzt und gegebenenfalls die Hypertonie behandelt werden. Allenfalls kann Dienogest Sandoz wieder verabreicht werden, wenn unter der antihypertensiven Behandlung normotensive Werte erreicht werden.
• -Auch ein Rezidiv eines in einer vorausgegangenen Schwangerschaft oder während einer früheren Anwendung von steroidalen Geschlechtshormonen aufgetretenen cholestatischen Ikterus und/oder eines Cholestase-bedingten Pruritus macht das Absetzen von Dienogest Sandoz erforderlich.
• +Dienogest Sandoz scheint im Allgemeinen bei normotensiven Frauen keinen Einfluss auf den Blutdruck zu haben. Wenn jedoch eine anhaltende, klinisch relevante Hypertonie während der Anwendung auftritt, sollte Dienogest Sandoz abgesetzt und gegebenenfalls die Hypertonie behandelt werden. Allenfalls kann Dienogest Sandoz wieder verabreicht werden, wenn unter der antihypertensiven Behandlung normotensive Werte erreicht werden.
• +Auch ein Rezidiv eines in einer vorausgegangenen Schwangerschaft oder während einer früheren Anwendung von Sexualsteroiden aufgetretenen cholestatischen Ikterus und/oder eines Cholestase-bedingten Pruritus macht das Absetzen von Dienogest Sandoz erforderlich.
• -Chloasmen können gelegentlich auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit dieser Veranlagung sollten sich daher während der Einnahme von Dienogest Sandoz nicht direkt der Sonne oder ultraviolettem Licht aussetzen.
• +Chloasmen können gelegentlich auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit dieser Veranlagung sollten sich daher während der Einnahme von Dienogest Sandoz nicht direkt der Sonne oder anderem ultraviolettem Licht aussetzen.
• -Dienogest Sandoz Tabletten enthalten Lactose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -In einer Studie, in der die Wirkung von CYP3A4-Inhibitoren (Ketokonazol, Erythromycin) auf die Wirkstoffkombination Estradiolvalerat/Dienogest untersucht wurde, waren die Steady-State-Plasmaspiegel von Dienogest erhöht. Die gleichzeitige Gabe mit dem starken Hemmer Ketokonazol führte zu einem Anstieg der Dienogest-AUC (0-24 h) auf das 2.86-Fache. Bei der gemeinsamen Gabe mit dem mässigen Hemmer Erythromycin wurde die AUC (0-24 h) von Dienogest auf das 1.62-Fache erhöht.
• +In einer Studie, in der die Wirkung von CYP3A4-Inhibitoren (Ketokonazol, Erythromycin) auf die Wirkstoffkombination Estradiolvalerat/Dienogest untersucht wurde, waren die Steady-State-Plasmaspiegel von Dienogest erhöht. Die gleichzeitige Gabe mit dem starken Hemmer Ketokonazol führte zu einem Anstieg der Dienogest-AUC (0-24 h) auf das 2.86-Fache. Bei der gemeinsamen Gabe mit dem mässigen Hemmer Erythromycin wurde die AUC (0-24 h) von Dienogest auf das 1,62-Fache erhöht.
• -Die Sicherheit von Dienogest wurde in klinischen Studien der Phase II und III an insgesamt n=332 Patientinnen untersucht. Die häufigsten mit der Anwendung von Dienogest verbundenen unerwünschten Wirkungen waren dabei Kopfschmerzen (9%), Brustbeschwerden (5,4%), depressive Verstimmung (5,1%) und Akne (5,1%).
• +Die Sicherheit von Dienogest wurde in klinischen Studien der Phase II und III an insgesamt n=332 Patientinnen untersucht. Die häufigsten mit der Anwendung von Dienogest Sandoz verbundenen unerwünschten Wirkungen waren dabei Kopfschmerzen (9%), Brustbeschwerden (5,4%), depressive Verstimmung (5,1%) und Akne (5,1%).
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemklassen und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Dienogest beobachtet wurden.
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemklassen und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Dienogest Sandoz beobachtet wurden.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Blut und lymphatisches System
• -Stoffwechsel- und Ernaehrungsstörungen
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Psychiatrische Erkrankungen
• +Psychiatrische Störungen
• -Erkrankungen des Nervensystems
• +Störungen des Nervensystems
• -Augenerkrankungen
• +Augenleiden
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• +Ohrenleiden
• -Herzerkrankungen
• +Herz-Kreislauf
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Funktionsstörungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Störungen des Gastrointestinaltrakts
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Muskelskelettsystem
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Die endogenen Estrogenspiegel werden während der Behandlung mit Dienogest nur moderat supprimiert.
• +Die endogenen Estrogenspiegel werden während der Behandlung mit Dienogest Sandoz nur moderat supprimiert.
• +Sicherheitspharmakodynamik
• +Die mittlere Knochenmineraldichte (BMD) vor und nach einer 6-monatigen Behandlung mit Dienogest Sandoz wurde an 21 erwachsenenen Patientinnen untersucht. In dieser Altersgruppe ergaben sich keine Hinweise auf eine klinisch relevante BMD-Reduktion.
• +Langzeitdaten zur Knochendichte (BMD) und zur Frakturrate liegen nicht vor.
• +
• -In einer Studie an n=198 (Dienogest = 102, Placebo = 96) Patientinnen konnte für Dienogest bei einer Behandlungsdauer von 3 Monaten eine klinisch relevante Schmerzreduktion gegenüber Baseline nachgewiesen werden. Die Erfassung der durch Endometriose hervorgerufenen Unterbauchschmerzen (endometriosis-associated pelvic pain, EAPP) erfolgte dabei auf einer visuellen Analogskala. Dienogest zeigte in dieser Studie eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (Therapiedifferenz 12.3 mm, 95%-CI 6.4-18.1 mm). Der Anteil der Patientinnen mit einer Schmerzreduktion um mindestens 50% lag unter Dienogest bei 37.3%, unter Placebo bei 19.8% (p=0.005).
• +In einer Studie an n=198 (Dienogest = 102, Placebo = 96) Patientinnen konnte für Dienogest bei einer Behandlungsdauer von 3 Monaten eine klinisch relevante Schmerzreduktion gegenüber Baseline gezeigt werden. Die Erfassung der durch Endometriose hervorgerufenen Unterbauchschmerzen (endometriosis-associated pelvic pain, EAPP) erfolgte dabei auf einer visuellen Analogskala. Dienogest zeigte in dieser Studie eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (Therapiedifferenz 12,3 mm, 95%-CI 6,4-18,1 mm). Der Anteil der Patientinnen mit einer Schmerzreduktion um mindestens 50% lag unter Dienogest bei 37,3%, unter Placebo bei 19,8% (p=0.005).
• -Drei weitere Studien an insgesamt 252 Patientinnen, welche täglich 2 mg Dienogest erhielten, zeigten nach 6monatiger Behandlungsdauer laparoskopisch eine Reduktion der endometrialen Läsionen. Die mittlere Knochenmineraldichte (BMD) vor und nach einer 6-monatigen Behandlung mit Dienogest wurde an 21 erwachsenenen Patientinnen untersucht. In dieser Altersgruppe ergaben sich keine Hinweise auf eine klinisch relevante BMD-Reduktion.
• +Drei weitere Studien an insgesamt 252 Patientinnen, welche täglich 2 mg Dienogest erhielten, zeigten nach 6monatiger Behandlungsdauer laparoskopisch eine Reduktion der endometrialen Läsionen.
• -Die Wirksamkeit von Dienogest zur Behandlung von durch eine Endometriose bedingten Unterleibsschmerzen wurde auch bei postmenarchalen Jugendlichen gezeigt.
• -In einer offenen, unkontrollierten Studie an 103 jugendlichen Endometriose-Patientinnen wurde der Einfluss von Dienogest auf die BMD über eine Behandlungsdauer von 12 Monaten untersucht. In diese Studie waren 52 Jugendliche im Alter von 16-<18 Jahren, 42 Mädchen im Alter von 14 bis <16 Jahren und 9 Mädchen <14 Jahre eingeschlossen. Der durchschnittliche BMI dieser Jugendlichen lag bei 22.5 kg/m2, rund 13% waren Raucherinnen mit einem durchschnittlichen Zigarettenkonsum von 6.3 Zigaretten pro Tag.
• -Es fand sich eine signifikante Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule (L2-L4) um 1.2% (95%-Konfidenzintervall -1.70; -0.78) im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung. In der Altersgruppe 16-<18 Jahre betrug die Abnahme 1.5% (95%-KI -2.16; -0.84), in der Altersgruppe 14-<16 Jahre 1.3% (95%-KI -1.92; -0.60). Der Anteil der Patientinnen, welche einen Z-Score <-0.5 aufwiesen, nahm von Baseline 32% zu auf 42% am Therapieende. Diese Befunde deuten darauf hin, dass Dienogest auf die physiologische Zunahme der BMD während dieser Entwicklungsphase einen antagonistischen Effekt haben kann.
• +Die Wirksamkeit von Dienogest Sandoz zur Behandlung von durch eine Endometriose bedingten Unterleibsschmerzen wurde auch bei postmenarchalen Jugendlichen gezeigt.
• +Der Einfluss von Dienogest auf die BMD wurde in einer offenen, unkontrollierten Studie an 103 jugendlichen Endometriose-Patientinnen über eine Behandlungsdauer von 12 Monaten untersucht. In diese Studie waren 52 Jugendliche im Alter von 16-<18 Jahren, 42 Mädchen im Alter von 14 bis <16 Jahren und 9 Mädchen <14 Jahre eingeschlossen. Der durchschnittliche BMI dieser Jugendlichen lag bei 22,5 kg/m2, rund 13% waren Raucherinnen mit einem durchschnittlichen Zigarettenkonsum von 6.3 Zigaretten pro Tag.
• +Es fand sich eine signifikante Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule (L2-L4) um 1.2% (95%-Konfidenzintervall -1.70; -0.78) im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung. In der Altersgruppe 16-<18 Jahre betrug die Abnahme 1.5% (95%-KI -2.16; -0.84), in der Altersgruppe 14-<16 Jahre 1.3% (95%-KI -1.92; -0.60). Der Anteil der Patientinnen, welche einen Z-Score <-0.5 aufwiesen, nahm von Baseline 32% zu auf 42% am Therapieende. Diese Befunde deuten darauf hin, dass Dienogest Sandoz auf die physiologische Zunahme der BMD während dieser Entwicklungsphase einen antagonistischen Effekt haben kann.
• -Langzeitdaten zur Knochendichte (BMD) und zur Frakturrate liegen nicht vor.
• -Bei täglicher Gabe wird das Steady State nach etwa 4 Tagen erreicht. Die Steady State-Konzentrationen betragen etwa das 1,24fache der Konzentrationen nach einer Einzeldosis. Die Pharmakokinetik von Dienogest nach wiederholter Gabe von Dienogest kann aus der Pharmakokinetik nach einmaliger Gabe abgeleitet werden. Sie wird nicht durch den SHBG-Spiegel beeinflusst.
• +Bei täglicher Gabe wird das Steady State nach etwa 4 Tagen erreicht. Die Steady State-Konzentrationen betragen etwa das 1,24fache der Konzentrationen nach einer Einzeldosis. Die Pharmakokinetik von Dienogest nach wiederholter Gabe von Dienogest Sandoz kann aus der Pharmakokinetik nach einmaliger Gabe abgeleitet werden. Sie wird nicht durch den SHBG-Spiegel beeinflusst.
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
• -Juni 2020.
• +Juli 2020