• -Pombiliti (Cipaglucosidase alfa) ist eine langfristige Enzymersatztherapie zur Anwendung in Kombination mit dem Enzymstabilisator Miglustat zur Behandlung von Erwachsenen mit Morbus Pompe (Mangel an saurer α-Glucosidase [GAA]) der späten Verlaufsform (late-onset Pompe disease, LOPD).
• +Pombiliti (Cipaglucosidase alfa) ist eine langfristige Enzymersatztherapie zur Anwendung in Kombination mit dem Enzymstabilisator Miglustat zur Behandlung von Erwachsenen mit Morbus Pompe (Mangel an saurer α-Glucosidase [GAA]) der späten Verlaufsform (late-onset Pompe disease, LOPD).,
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat und für 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden, siehe Abschnitt «Präklinische Daten». Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht zuverlässig verhüten, wird die Anwendung des Arzneimittels nicht empfohlen.
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat und für 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden, siehe «Präklinische Daten». Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht zuverlässig verhüten, wird die Anwendung des Arzneimittels nicht empfohlen.
• -Es liegen keine klinischen Daten aus der Anwendung von Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat sowie mit Miglustat allein haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine klinischen Daten aus der Anwendung von Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat sowie mit Miglustat allein haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es ist nicht bekannt, ob Cipaglucosidase alfa und Miglustat in die Muttermilch ausgeschieden werden. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier haben die Sekretion von Miglustat und die Ausscheidung von Cipaglucosidase alfa in die Milch gezeigt, siehe Abschnitt «Präklinische Daten». Ein Risiko für Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen abzubrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat verzichtet werden soll bzw. die Behandlung abzubrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Cipaglucosidase alfa und Miglustat in die Muttermilch ausgeschieden werden. Tierexperimentelle Daten weisen auf die Sekretion von Miglustat und die Ausscheidung von Cipaglucosidase alfa in die Milch hin, siehe «Präklinische Daten». Ein Risiko für Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen abzubrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat verzichtet werden soll bzw. die Behandlung abzubrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Es liegen keine klinischen Daten bezüglich der Auswirkungen von Cipaglucosidase alfa auf die Fertilität vor. Präklinische Daten zeigten keine signifikanten schädlichen Befunde im Zusammenhang mit Cipaglucosidase alfa allein. Bei Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat als auch bei Miglustat allein wurde bei weiblichen Ratten ein erhöhter Präimplantationsverlust beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine klinischen Daten bezüglich der Auswirkungen von Cipaglucosidase alfa allein oder in Kombination mit Miglustat auf die Fertilität vor. Präklinische Daten zeigten keine signifikanten schädlichen Befunde im Zusammenhang mit Cipaglucosidase alfa allein. Bei Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat als auch bei Miglustat allein wurde bei weiblichen Ratten ein erhöhter Präimplantationsverlust beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Teilnehmer, bei denen nach der Behandlung eine IAR auftrat, wurden nach dem Auftreten der IAR auf Anti-rhGAA-IgE (Immunglobulin E) getestet; es gab beim Auftreten von IARs keinen eindeutigen Trend hinsichtlich der Inzidenz von Anti-rhGAA-IgE oder hinsichtlich Anti-rhGAA-Antikörpern insgesamt.
• +Teilnehmer, bei denen nach der Behandlung eine IAR auftrat, wurden nach dem Auftreten der IAR auf Anti-rhGAA-IgE (Immunglobulin E) getestet; es gab beim Auftreten von IARs keinen eindeutigen Trend hinsichtlich der Inzidenz von Anti-rhGAA-IgE oder hinsichtlich Anti-rhGAA-Antikörpern insgesamt.,
• -Cipaglucosidase alfa wird durch Miglustat stabilisiert, wodurch der Verlust an Enzymaktivität im Blut während der Infusion dieses hydrolytischen glykogenspezifischen Enzyms minimiert wird, das mit bis-M6P-N-Glykanen für eine hochaffine kationenunabhängige Mannose-6-Phosphat-Rezeptorbindung (CI-MPR) angereichert ist. Nach der Bindung wird es in das Lysosom internalisiert, wo es einer proteolytischen Spaltung und einem N-Glykan-Trimming unterzogen wird, die beide erforderlich sind, um die reifste und aktivste Form des GAA-Enzyms zu erbringen. Cipaglucosidase alfa übt dann enzymatische Aktivität bei der Spaltung von Glykogen aus, reduziert intramuskuläres Glykogen und vermindert Gewebeschäden.
• +Cipaglucosidase alfa wird durch Miglustat stabilisiert, wodurch der Verlust an Enzymaktivität im Blut während der Infusion dieses hydrolytischen glykogenspezifischen Enzyms minimiert wird, das mit bis-M6P-N-Glykanen für eine hochaffine kationenunabhängige Mannose-6-Phosphat-Rezeptorbindung (CI-MPR) angereichert ist. Nach der Bindung wird es in das Lysosom internalisiert, wo es einer proteolytischen Spaltung und einem N-Glykan-Trimming unterzogen wird, die beide erforderlich sind, um die reifste und aktivste Form des GAA-Enzyms zu erbringen. Cipaglucosidase alfa übt dann enzymatische Aktivität bei der Spaltung von Glykogen aus, reduziert intramuskuläres Glykogen und vermindert Gewebeschäden.,
• -ERT-vorbehandelte Teilnehmer, die mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat behandelt wurden (n = 65), wiesen eine durchschnittliche Verbesserung der Gehstrecke von 15,9 Metern gegenüber der Baseline im Vergleich zu einem Mittelwert von 1,0 Meter bei Alglucosidase alfa in Kombination mit Placebo (n = 30) auf, was einem Behandlungseffekt von 14,9 Metern für Cipaglucosidase alfa/Miglustat entspricht (95%-KI [1,2; 28,6]).
• +ERT-vorbehandelte Teilnehmer, die mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat behandelt wurden (n = 65), wiesen eine durchschnittliche Verbesserung der Gehstrecke von 15,8 Metern gegenüber der Baseline im Vergleich zu einem Mittelwert von 0,9 Metern bei Alglucosidase alfa in Kombination mit Placebo (n = 30) auf, was einem Behandlungseffekt von 14,9 Metern für Cipaglucosidase alfa/Miglustat entspricht (95%-KI [1,2; 28,6]).
• -Cipaglucosidase alfa wurde mit und ohne Miglustat bei 11 ambulanten ERT-vorbehandelten Patienten mit LOPD untersucht. Die Spitzenkonzentrationen waren etwa am Ende der 4-stündigen i.v. Infusion erreicht und der Spiegel sank biphasisch bis 24 Stunden nach Beginn der Infusion ab.
• +Cipaglucosidase alfa wurde mit und ohne Miglustat bei 11 ambulanten ERT-vorbehandelten Patienten mit LOPD untersucht . Die Spitzenkonzentrationen waren etwa am Ende der 4-stündigen i.v. Infusion erreicht und der Spiegel sank biphasisch bis 24 Stunden nach Beginn der Infusion ab.
• -Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten zu Cipaglucosidase alfa keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Studien zur Gentoxizität und Kanzerogenität mit Cipaglucosidase alfa durchgeführt.
• +Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe,lassen die präklinischen Daten zu Cipaglucosidase alfa keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Studien zur Gentoxizität und Kanzerogenität mit Cipaglucosidase alfa durchgeführt.
• -Cipaglucosidase alfa allein oder in Kombination mit Miglustat hatte keinen Einfluss auf die Spermatogenese bei Ratten.
• -In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei Ratten wurde ein erhöhter Präimplantationsverlust sowohl bei Miglustat allein (60 mg/kg) als auch in der Kombinationsbehandlungsgruppe (Cipaglucosidase alfa 400 mg/kg mit oralem Miglustat 60 mg/kg) beobachtet und als Miglustatbedingt angesehen. Es gab für diesen Effekt keinen No-observed-adverse-effect-level (NOAEL) in der Kombinationsgruppe.
• -In einer Segment-II-Studie zur embryofötalen Entwicklung wurden bei trächtigen Ratten oder deren Nachkommen bis zu einem Expositionsabstand des 15,5-Fachen bzw. 3,4-Fachen für Cipaglucosidase alfa und Miglustat, basierend auf der Plasma-AUC-Exposition, keine schädlichen Befunde, die direkt auf Cipaglucosidase alfa oder Miglustat zurückzuführen waren, beobachtet. Bei Kaninchen dagegen wurden sowohl in der Miglustat- als auch in der Kombinationsgruppe (Cipaglucosidase alfa mit Miglustat) Auswirkungen auf das Muttertier, einschliesslich verminderter Nahrungsaufnahme und Körpergewichtszunahme, festgestellt. Die Kombination aus Cipaglucosidase alfa und Miglustat führte bei Kaninchenföten zu vermehrten kardiovaskulären Fehlbildungen (Atresie des Truncus pulmonalis, Ventrikelseptumdefekt und Dilatation des Aortenbogens); die Exposition der Muttertiere entsprach dem 12,1-Fachen bzw. 2,6-Fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (MRHD) basierend auf der Plasma-AUC nach einer einmaligen Exposition oder dem 84-Fachen bzw. 18,5-Fachen der MRHD, basierend auf der kumulativen Exposition für entsprechende Dosierungsschemata bei Menschen und Tieren. Kardiovaskuläre Missbildungen und Variationen waren in den Cipaglucosidase-alfa-Gruppen ohne Miglustat im Vergleich zu den Kontrollgruppen nicht erhöht.
• -In einer Segment-III-Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde Cipaglucosidase alfa allein oder in Kombination mit Miglustat an trächtige Weibchen verabreicht. Dabei wurde erhöhte Mortalität der Muttertiere und der Jungen unter der Kombination aus Cipaglucosidase alfa und Miglustat beobachtet; unter Cipaglucosidase alfa allein war die Mortalität der Jungtiere ebenfalls erhöht. Es bestand kein NOAEL für die Kombination bei Expositionsabständen bis zum 15,5-Fachen bzw. 3,4-Fachen für Cipaglucosidase alfa und Miglustat, basierend auf der Plasma-AUC-Exposition. Bei Untersuchung der Milch von Ratten aus der Kombinationsbehandlungsgruppe zeigte sich eine Sekretion von Miglustat und eine Ausscheidung von Cipaglucosidase alfa in die Muttermilch. 3 Stunden nach der Dosisgabe betrug das Verhältnis der Cipaglucosidase alfa-Exposition in der Milch der Ratten zum Plasma 0,038.
• +In einer Studie mit männlichen Ratten hatte Cipaglucosidase alfa allein oder in Kombination mit Miglustat keinen Einfluss auf die Spermatogenesebei Ratten.
• +In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei Ratten wurde ein erhöhter Präimplantationsverlust sowohl bei Miglustat allein (60 mg/kg) als auch in der Kombinationsbehandlungsgruppe (Cipaglucosidase alfa 400 mg/kg mit oralem Miglustat 60 mg/kg) beobachtet und als Miglustatbedingt angesehen. Für die Kombinationsbehandlung betrugen die Expositionsabstände bei der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (maximum recommended human dose, MRHD) von Cipaglucosidase alfa und Miglustat das 27-Fache bzw. 4-Fache, basierend auf der Plasma-AUC-Exposition. Es gab für diesen Effekt keinen No-observed-adverse-effect-level (NOAEL) in der Kombinationsgruppe.
• +In einer Studie zur embryofötalen Entwicklung wurden bei trächtigen Ratten oder deren Nachkommen keine schädlichen Befunde beobachtet, die direkt auf Cipaglucosidase alfa oder Miglustat zurückzuführen waren.
• +In einer embryofötalen Entwicklungsstudie bei Kaninchen wurden sowohl in der Kombinationsgruppe als auch in der nur mit Miglustat behandelten Gruppe Auswirkungen auf die Muttertiere einschliesslich einer verringerten Futteraufnahme und Körpergewichtszunahme festgestellt. Die Kombination von Cipaglucosidase alfa und Miglustat (aber nicht Cipaglucosidase alfa ohne Miglustat) führte bei Kaninchenföten zu vermehrten kardiovaskulären Fehlbildungen (Atresie des Truncus pulmonalis, Ventrikelseptumdefekt und Dilatation des Aortenbogens), dabei entsprach die Exposition dem 16-Fachen bzw. 3-Fachen der MRHD von Cipaglucosidase alfa bzw. Miglustat, basierend auf einer Einzeldosis oder dem 112-Fachen bzw. 21-Fachen der MRHD, basierend auf der kumulativen Dosis. Es kann allerdings nicht ausgeschlossen werden, dass die bei den Kaninchen beobachteten schädlichen Auswirkungen nach einmaliger Exposition gegenüber der Kombination aufgetreten sein könnten. Für die Kombinationsgruppe konnte kein No-observed-adverse-effect-level (NOAEL) ermittelt werden, da nur eine Kombinationsdosis getestet wurde.
• +In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurden keine schädlichen Auswirkungen auf die Muttertiere oder auf die postnatale Entwicklung beobachtet, die sich direkt auf Cipaglucosidase alfa oder Miglustat zurückführen liessen. Bei Untersuchung der Milch von Ratten aus der Kombinationsbehandlungsgruppe zeigte sich eine Sekretion von Miglustat und eine Ausscheidung von Cipaglucosidase alfa in die Muttermilch. 2,5 Stunden nach der Dosisgabe betrug das Verhältnis der Cipaglucosidase alfa-Exposition in der Milch der Ratten zum Plasma 0,038.
• -Nach der Verdünnung im Anschluss an die Rekonstitution wurde eine chemische, physikalische und mikrobiologische Gebrauchsstabilität zwischen 0,5 mg/ml und 4 mg/ml über 24 Stunden bei 2°C bis 8°C belegt, gefolgt von einer Standzeit von 6 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) für die Infusion.
• +Nach der Verdünnung im Anschluss an die Rekonstitution wurde eine chemische, physikalische und mikrobiologische Gebrauchsstabilität zwischen 0,5 mg/ml und 4 mg/ml über 24 Stunden bei 2°C bis 8°C belegt, gefolgt von einer Standzeit von 6 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) für die Infusion.,
• -Besondere Lagerungshinweise
• -November 2023
• +April 2025
• +6.Wiederholen Sie die Schritte mit dem/den restlichen Infusionsbeutel(n), um das Gesamtvolumen (ml) der für die Patientendosis erforderlichen rekonstituierten Cipaglucosidase-alfa-Lösung zu erreichen.