• -Vagirux 10 µg wird mit Hilfe des Applikators intravaginal verabreicht.
• +Vagirux 10 µg Vaginaltabletten werden mit Hilfe des Applikators intravaginal verabreicht.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Estradiol wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Aufgrund der geringen systemischen Exposition bei vaginaler Applikation ist jedoch vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Vagirux 10 µg wie alle Sexualsteroide kontraindiziert.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Estradiol wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Aufgrund der geringen systemischen Exposition bei vaginaler Applikation ist jedoch vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen
• +Vagirux 10 μg wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht. Aufgrund der geringen systemischen Exposition bei vaginaler Applikation ist jedoch vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen
• +Vagirux 10 μg wurde bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Bei Frauen mit schweren Lebererkrankungen ist Vagirux 10 µg kontraindiziert.
• -·bestehendes oder früheres Mammakarzinom bzw. entsprechender Verdacht
• -·estrogenabhängige maligne Tumoren bzw. ein entsprechender Verdacht (z.B. Endometriumkarzinom)
• +·Bestehendes oder früheres Mammakarzinom bzw. Verdacht auf Mammakarzinom
• +·bestehende oder frühere Sexualhormon-abhängige maligne Tumoren bzw. ein entsprechender Verdacht (z.B. Endometriumkarzinom)
• -·nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich
• -·frühere oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
• +·nicht abgeklärte Genitalblutung
• +·bestehende oder frühere venöse thromboembolische Erkrankungen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
• +·bekannte Thrombophilie (z.B. Protein C-, Protein S- Vagi oder Antithrombin-Mangel)
• +
• -·Schwangerschaft
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• +·Schwangerschaft/Stillzeit
• +·bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe
• -·Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion
• -·klinisch relevante Erhöhung des Blutdrucks
• +·Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses bzw. bei Verdacht hierauf; hierzu gehören auch:
• +·klinisch relevanter Blutdruckanstieg
• +·Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion
• -Situationen, die eine besondere Überwachung erfordern
• +Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern
• -·Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumoren, z.B. Auftreten eines Mammakarzinoms bei Verwandten 1. Grades
• +·Risikofaktoren für Sexualhormon-abhängige Tumore, z.B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades
• -·Leiomyom oder Endometriose
• +·Leiomyome oder Endometriose
• -·Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen
• +·Migräne oder (starke) Kopfschmerzen
• -·Diabetes mellitus mit oder ohne Gefässbeteiligung
• +·Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung
• -·Lebererkrankungen (z.B. Leberadenom)
• +·Lebererkrankungen (z.B. Leberadenome)
• -·Systemischer Lupus erythematodes (SLE)
• +·Systemischer Lupus erythematodes
• -Frauen mit intaktem Uterus und abnormalen Blutungen unbekannter Ursache oder Frauen mit intaktem Uterus, die vorher mit oraler Estrogen-Monotherapie behandelt wurden, sind vor Beginn einer Vagirux 10 µg-Therapie sorgfältig zu untersuchen, um eine Hyperstimulation des Endometriums und ein Endometriumkarzinom auszuschliessen.
• -Nichthysterektomierte Frauen haben ein erhöhtes Risiko für Endometriumhyperplasien und -karzinome, wenn Estrogene über einen längeren Zeitraum alleine verabreicht werden. Epidemiologische Studien fanden für die Altersgruppe 50-65 Jahre abhängig von Dauer und Dosis einer Estrogen-Monotherapie eine Erhöhung des absoluten Risikos für ein Endometriumkarzinom um 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierte Fälle pro 1'000 Frauen. Nach Absetzen der Behandlung bleibt das Risiko für zumindest 10 Jahre erhöht.
• +Nicht-hysterektomierte Frauen haben ein erhöhtes Risiko für Endometriumhyperplasien und -karzinome, wenn Estrogene über einen längeren Zeitraum alleine verabreicht werden. Epidemiologische Studien fanden für die Altersgruppe 50-65 Jahre abhängig von Dauer und Dosis einer Estrogen-Monotherapie eine Erhöhung des absoluten Risikos für ein Endometriumkarzinom um 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierte Fälle pro 1'000 Frauen. Nach Absetzen der Behandlung bleibt das Risiko für zumindest 10 Jahre erhöht.
• +Nicht-hysterektomierte Patientinnen mit abnormalen Blutungen unbekannter Ursache oder mit einer vorausgehenden oralen Estrogen-Monotherapie sind vor Beginn einer Vagirux 10 µg-Therapie sorgfältig zu untersuchen, um eine Hyperstimulation des Endometriums und ein Endometriumkarzinom auszuschliessen.
• +
• -Der Frau sollte geraten werden, Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin zu kontaktieren, falls Durchbruch- oder Schmierblutungen bei der Behandlung von Vagirux 10 µg auftreten.
• -Bei Patientinnen mit einer Endometriose in der Anamnese ist Vorsicht geboten, da eine Estrogen-Monotherapie zu präkanzerösen oder malignen Veränderung in persistierenden Endometrioseherden führen kann.
• +Der Patientin sollte geraten werden, Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin zu kontaktieren, falls Durchbruch- oder Schmierblutungen bei der Behandlung von Vagirux 10 µg auftreten.
• +Bei Patientinnen mit einer Endometriose in der Anamnese ist Vorsicht geboten, da eine Estrogen-Monotherapie in persistierenden Endometrioseherden zu präkanzerösen oder malignen Veränderung führen kann.
• -Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Meist war das relative Risiko unter einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie höher als unter einer Estrogen-Monotherapie. Dies galt sowohl für eine kontinuierliche als auch für eine sequentielle Therapie.
• -Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.
• -Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, war 1.35 [95% CI 1.21-1.49] für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwendeten.
• -Die Women's Health Initiative (WHI)-Studie, zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 5.6 Jahren eine Zunahme invasiver Mammakarzinome in der Estrogen-Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1.24 [95% CI 1.02-1.50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0.77 [95% CI 0.59-1.01]).
• -In der Million Women Study, einer nicht-randomisierten Kohortenstudie, fand sich ebenfalls das höchste Risiko unter einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie (relatives Risiko 2.00 [95% CI 1.88-2.12]), während es für eine Estrogen-Monotherapie nur 1.30 betrug [95% CI 1.21-1.40].
• +Eine systemische Östrogentherapie kann das Risiko für Mammakarzinome erhöhen. Aufgrund der vaginalen Verabreichung und der niedrigen Estradioldosis ist ein solches Risiko im Falle von Vagirux 10 μg wenig wahrscheinlich.
• +Dennoch sollten bei allen Frauen vor Beginn einer HRT sowie während der Behandlung jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt bzw. die Ärztin und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Patientinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie ihrem Arzt / ihrer Ärztin mitteilen müssen.
• +Ob eine vaginale Anwendung niedrig-dosierter Estrogene bei Patientinnen mit einem vorausgegangenen Mammakarzinom das Rezidivrisiko erhöhen könnte, ist bisher nicht bekannt. Bei Patientinnen mit einem Mammakarzinom in der Anamnese sollte Vagirux 10 μg daher nur unter besonders sorgfältiger Überwachung und nach Rücksprache mit dem behandelnden Onkologen angewendet werden.
• -In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung [HR 1.41; 95% CI 0.75-2.66].
• +In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie WHI fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung [HR 1.41; 95% CI 0.75-2.66].
• -Risiko einer Koronaren Herzkrankheit (KHK)
• +Koronare Herzkrankheit (KHK)
• -Risiko für einen ischämischen Schlaganfall
• +Ischämischer Schlaganfall
• -Risiko venöser Thromboembolien
• -Eine systemische HRT ist mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v. a. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewendet hatten. Das Risiko scheint im ersten Jahr der Anwendung höher zu sein.
• +Venöse Thromboembolien
• +Eine systemische HRT ist mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v.a. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewendet hatten. Das Risiko scheint im ersten Jahr der Anwendung höher zu sein.
• -Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht eines thromboembolischen Ereignisses muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Die Patientinnen müssen angehalten werden, sofort Kontakt mit einem Arzt/einer Ärztin aufzunehmen, wenn sie mögliche Symptome einer VTE bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beines, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Dyspnoe). Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Womöglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Auch bei Frauen, die bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer HRT besonders sorgfältig abgewogen werden.
• +Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf ein thromboembolisches Ereignis muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Die Patientinnen müssen angehalten werden, sofort Kontakt mit einem Arzt bzw. einer Ärztin aufzunehmen, wenn sie mögliche Symptome einer VTE bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beines, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Dyspnoe). Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Womöglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Auch bei Frauen, die bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer HRT besonders sorgfältig abgewogen werden.
• -Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
• +Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
• -Estrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen; deshalb müssen Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen in den ersten Wochen der Behandlung sorgfältig überwacht werden.
• +Estrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen; deshalb sollten Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen in den ersten Wochen der Behandlung sorgfältig überwacht werden.
• +Exogen verabreichte Estrogene können Symptome eines hereditären und erworbenen Angioödems auslösen oder verschlimmern.
• +
• -Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Estrogene versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
• +Es gibt Hinweise auf foetale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Estrogene versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
• -Vagirux 10 µg ist während der Stillzeit nicht indiziert. Vagirux 10 µg sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann. Geringe Wirkstoffmengen können in die Muttermilch übergehen.
• +Vagirux 10 µg sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann. Geringe Wirkstoffmengen können in die Muttermilch übergehen.
• -Mehr als 673 Patientinnen wurden mit Estradiol 10 µg Vaginaltablettenin klinischen Studien behandelt, davon über 497 Patientinnen über eine Dauer von bis zu 52 Wochen.
• -Estrogen-bedingte unerwünschte Wirkungen wie Brustspannen, periphere Ödeme und postmenopausale Blutungen wurden unter Estradiol 10 µg Vaginaltabletten sehr selten berichtet (mit vergleichbarer Häufigkeit wie unter Placebo) und traten v. a. zu Beginn der Behandlung auf.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA aufgeführt, die in den 3 klinischen Studien unter Estradiol 10 µg Vaginaltabletten beobachtet wurden. Die Häufigkeiten werden dabei nach folgenden Konventionen angegeben:
• -Häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1'000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1'000; sehr selten: <1/10'000.
• +In klinischen Studien wurden mehr als 673 Patientinnen mit Estradiol 10 µg Vaginaltablettene behandelt, davon über 497 Patientinnen über eine Dauer von bis zu 52 Wochen.
• +Estrogen-bedingte unerwünschte Wirkungen wie Brustspannen, periphere Ödeme und postmenopausale Blutungen wurden unter Estradiol 10 µg Vaginaltabletten sehr selten berichtet (mit vergleichbarer Häufigkeit wie unter Placebo) und traten v.a. zu Beginn der Behandlung auf.
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt, die in den 3 klinischen Studien unter Estradiol 10 µg Vaginaltabletten beobachtet wurden.
• +Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
• +Häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Unter anderen vaginalen Östrogenpräparaten, einschliesslich solcher mit höherer Dosierung (z.B. 25 µg Estradiol) wurde darüber hinaus über folgende unerwünschte Wirkungen berichtet:
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Sehr selten: Endometriumkarzinom, Mammakarzinom.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr selten: generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. anaphylaktische Reaktion/Schock).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr selten: Flüssigkeitsretention.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr selten: Depression.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr selten: Schlaflosigkeit, Verschlimmerung einer Migräne.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr selten: tiefe Venenthrombose.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Blähungen, Dyspepsie, Erbrechen.
• -Sehr selten: Diarrhoe.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr selten: erythematöses Exanthem, juckendes Exanthem, Urtikaria.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: Empfindlichkeit der Brust, Brustschmerzen, Vergrösserung der Brüste.
• -Sehr selten: genitaler Pruritus, vaginale Irritation, vaginale Schmerzen, vaginale Ulzeration, Endometriumhyperplasie, Vaginismus
• -Wirkungsmechanismus
• +Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Estrogene halten den vaginalen pH-Wert im Normbereich (4.5), was die physiologische bakterielle Flora verbessert
• -Pharmakodynamik
• -Nicht zutreffend.
• +Estrogene halten den vaginalen pH-Wert im Normbereich (4.5), was die physiologische bakterielle Flora verbessert.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Estradiol 10 µg Vaginaltabletten zur Behandlung von Symptomen der postmenopausalen vaginalen Atrophie wurden in einer 12-monatigen, doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Studie an n=309 Patientinnen im Parallelgruppenvergleich untersucht. Nach 12-wöchiger Behandlung verbesserten sich unter Estradiol 10 µg Vaginaltabletten die drei primären Endpunkte gegenüber Studienbeginn signifikant im Vergleich zu Placebo: vaginaler Maturationsindex, Normalisierung des vaginalen pH-Wertes und Linderung der moderaten/schweren urogenitalen Symptome, welche von den Patientinnen als am meisten störend empfunden werden.
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Estradiol 10 µg Vaginaltabletten zur Behandlung von Symptomen der postmenopausalen vaginalen Atrophie wurden in einer 12-monatigen, doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Studie an n=309 Patientinnen im Parallelgruppenvergleich untersucht. Nach 12-wöchiger Behandlung verbesserten sich unter Estradiol 10 µg Vaginaltabletten die drei primären Endpunkte gegenüber Studienbeginn signifikant im Vergleich zu Placebo: vaginaler Maturationsindex, Normalisierung des vaginalen pH-Wertes und Linderung der moderaten/schweren urogenitalen Symptome, welche von den Patientinnen als am meisten störend empfunden wurden.
• +Klinische Sicherheit
• +
• -Die Ausscheidung von Estradiol, Estron und Estriol erfolgt mit dem Urin in Form von Glucuroniden und Sulfaten, wobei die Eliminationshalbwertszeit ca. 18 Stunden beträgt. Estradiol und seine Metaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
• +Die Ausscheidung von Estradiol, Estron und Estriol erfolgt mit dem Urin in Form von Glucuroniden und Sulfaten. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 18 Stunden. Estradiol und seine Metaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
• -17β-Estradiol ist eine gut bekannte Substanz beim Menschen. Präklinische Untersuchungen mit systemischer Exposition von Estradiol zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitätsrisiko nachgewiesen werden konnte. Bei Versuchstieren zeigte systemisch verabreichtes Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».
• +17β-Estradiol ist eine gut bekannte Substanz beim Menschen. Präklinische Untersuchungen mit systemischer Exposition von Estradiol zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitätsrisiko nachgewiesen werden konnte. Bei Versuchstieren zeigte systemisch verabreichtes Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».
• -Eine exogene Estrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines systemischen Estrogenpräparates zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher unter einer HRT die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Behandlungsmonaten.
• -Gedeon Richter (Schweiz) AG, 1207 Genf
• +Gedeon Richter (Schweiz) AG, Genf
• -Dezember 2016.
• +April 2023