• +Lenalidomid Zentiva in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom.
• +Lenalidomid Zentiva in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason bei Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom
• +§Initiale Therapie: Lenalidomid Zentiva in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason
• +Die Behandlung mit Lenalidomid Zentiva in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl (ANC) <1,0× 109/l und/oder die Thrombozytenzahl <50× 109/l ist.
• +Die empfohlene Initialdosis Lenalidomid Zentiva beträgt 25 mg oral einmal täglich entweder
• +a)an den Tagen 1-14 jedes 21-tägigen Behandlungszyklus oder
• +b)an den Tagen 1-21 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus.
• +Bortezomib soll als subkutane Injektion (1,3 mg/m2 Körperoberfläche) zweimal wöchentlich an den Tagen 1, 4, 8 und 11 jedes 21-Tage- oder 28-Tage-Zyklus gegeben werden.
• +Die empfohlene Dosis Dexamethason beträgt
• +c)20 mg oral einmal täglich an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 oder
• +d)40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 4 und 9 bis 12 jedes Zyklus.
• +Es werden bis zu acht 21-Tages- oder sechs 28-Tages-Zyklen (24-wöchige initiale Therapie) empfohlen.
• +Tabelle 1: Empfohlenes Dosierungsschema für Lenalidomid Zentiva in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason
• +Bis zu 8 Zyklen Tag (des 21-tätigen Zyklus)
• + 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15-21
• +Lenalidomid Zentiva (25 mg) • • • • • • • • • • • • • •
• +Bortezomib (1.3 mg/m2) • • • •
• +Dexamethason (20 mg) • • • • • • • •
• +
• +oder
• +Bis zu 6 Zyklen Tag (des 28-tätigen Zyklus)
• + 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22-28
• +Lenalidomid Zentiva (25 mg) • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •
• +Bortezomib (1.3 mg/m2) • • • •
• +Dexamethason (40 mg) • • • • • • • •
• +
• +·Fortsetzung der Behandlung bei Patienten, die keine Stammzelltransplantation erhalten: Lenalidomid Zentiva in Kombination mit Dexamethason bis zur Progression der Erkrankung
• +Weiterbehandlung mit 25 mg Lenalidomid Zentiva oral einmal täglich an den Tagen 1-21 der sich wiederholenden 28-Tages-Zyklen in Kombination mit Dexamethason. Die empfohlene Dosis Dexamethason beträgt 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der sich wiederholenden 28-Tages-Zyklen. Die Behandlung kann bis zur Progression der Erkrankung oder Unverträglichkeit fortgesetzt werden.
• +·Fortsetzung der Behandlung: Autologe Stammzelltransplantation
• +Bei Patienten, deren Behandlung mit einer autologen Stammzelltransplantation fortgesetzt wird, sollte innerhalb der ersten 4 Zyklen der initialen Therapie eine Mobilisierung der hämatopoietischen Stammzellen erfolgen.
• -Die Dosierung von Lenalidomid Zentiva oder anderen Arzneimitteln, die im Rahmen einer Kombinationsbehandlung angewendet werden (Dexamethason, Melphalan, Prednison) ist auf der Grundlage von klinischen Befunden und Laborwerten anzupassen.
• -Bezüglich toxizitätsbedingter Dosisanpassungen bei anderen Arzneimitteln alsLenalidomid Zentiva, die im Rahmen einer Kombinationsbehandlung angewendet werden, ist die Fachinformation des jeweiligen Arzneimittels zu konsultieren.
• +Die Dosierung von Lenalidomid Zentiva oder anderen Arzneimitteln, die im Rahmen einer Kombinationsbehandlung angewendet werden (Dexamethason, Melphalan, Prednison, Bortezomib) ist auf der Grundlage von klinischen Befunden und Laborwerten anzupassen.
• +Bezüglich toxizitätsbedingter Dosisanpassungen bei anderen Arzneimitteln als Lenalidomid Zentiva, die im Rahmen einer Kombinationsbehandlung angewendet werden, ist die Fachinformation des jeweiligen Arzneimittels zu konsultieren.
• +Lenalidomid Zentiva in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason bei unbehandelten Patienten mit multiplem Myelom
• +Schritte zur Dosisreduktion
• + Lenalidomid
• +Initialdosis 25 mg
• +Dosisstufe -1 20 mg
• +Dosisstufe -2 15 mg
• +Dosisstufe -3 10 mg
• +Dosisstufe -4 5 mg
• +Dosisstufe -5 2,5 mg täglich oder 5 mg alle 48 h
• +
• +Thrombozytopenie
• +Veränderung Thrombozytenzahl Empfohlene Vorgehensweise
• +Abfall auf <30× 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung und wöchentliche Überwachung des vollständigen Blutbildes
• +Wiederanstieg auf ≥50× 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe -1
• +Bei jedem weiteren Abfall unter <30× 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
• +Wiederanstieg auf ≥50× 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe. Nicht unter 2,5 mg einmal täglich dosieren.
• +
• +Neutropenie
• +Veränderung Neutrophilenzahl Empfohlene Vorgehensweise a
• +Erster Abfall auf <0,5× 109/l oder febrile Neutropenie (Fieber ≥38 °C; <1× 109/l) Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung und wöchentliche Überwachung des vollständigen Blutbildes
• +Wiederanstieg auf ≥1× 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe -1
• +Bei jedem weiteren Abfall unter <0,5× 109/l oder febrile Neutropenie Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
• +Wiederanstieg auf ≥1× 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe. Nicht unter 2,5 mg einmal täglich dosieren.
• +Veränderung Neutrophilenzahl Empfohlene Vorgehensweise a
• +Erster Abfall auf <0,5 x 109/l oder febrile Neutropenie (Fieber ≥38 °C; <1 x 109/l) Wiederanstieg auf ≥1 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung und wöchentliche Überwachung des vollständigen Blutbildes Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe -1
• +Bei jedem weiteren Abfall unter <0,5 x 109/l oder febrile Neutropenie Wiederanstieg auf ≥1 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe. Nicht unter 2,5 mg einmal täglich dosieren.
• +
• +a Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, so wird nach Ermessen des Arztes, unter Beibehaltung der Dosisstufe von Lenalidomid, der Granulozytenkolonie stimulierende Faktor (G-CSF) gegeben.
• +Bei Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die transplantierbar sind und die Lenalidomid Zentiva in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason einnehmen, sollte die Beurteilung eines vollständigen Blutbildes während des ersten Behandlungszyklus alle 7 Tage (einmal wöchentlich) erfolgen und danach vor Beginn jedes anschliessenden Zyklus. Bei Fortsetzung der Behandlung mit Lenalidomid Zentiva in Kombination mit Dexamethason sind monatliche Kontrollen (alle 4 Wochen) erforderlich.
• +
• -Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason oder anderen Chemotherapien (z.B. Melphalan und Prednison) mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (vorwiegend tiefe Venenthrombosen und pulmonale Embolie) verbunden. Das Risiko von VTE ist unter Lenalidomid-Monotherapie, bei der Erhaltungstherapie im
• -multiplen Myelom nach autologer Stammzelltransplantation (ASZT) sowie bei MDS- und MCLPatienten unter Lenalidomid-Monotherapie geringer.
• +Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason oder anderen Chemotherapien (z.B. Melphalan und Prednison) mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (vorwiegend tiefe Venenthrombosen und pulmonale Embolie) verbunden. Das Risiko von VTE ist bei der Erhaltungstherapie im multiplen Myelom nach autologer Stammzelltransplantation (ASZT) sowie bei MDS-,MCL- Patienten unter Lenalidomid-Monotherapie geringer.
• +Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason erhielten, betrug die Häufigkeit von hämatologischen SPMs 0,0% bis 0,8% und die Häufigkeit von soliden SPMs 0,4% bis 4,5%.
• +
• -Die meisten der Ereignisse traten in Zyklus 1 auf. Bei Patienten mit TFR Grad 1 und 2 kann die Behandlung mit Lenalidomid im Ermessen des Arztes ohne Unterbruch oder Modifikation fortgesetzt werden. Zur Behandlung der TFR-Symptome wurden in MCL-001Patienten mit TFR Grad 1 und 2 mit Kortikosteroiden, nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) und/oder narkotischen Analgetika therapiert werden. Die Entscheidung betreffend therapeutischer Massnahmen sollte nach sorgfältiger klinischer Beurteilung des einzelnen Patienten getroffen werden. Bei Patienten mit TFR Grad 3 oder 4 ist die Behandlung mit Lenalidomid auszusetzen, bis sich die TFR auf ≤ Grad 1 zurückgebildet hat. Die Patienten können zur Behandlung der Symptome entsprechend den für TFR Grad 1 und 2 gegebenen Hinweisen therapiert werden.
• +Die meisten der Ereignisse traten in Zyklus 1 auf. Bei Patienten mit TFR Grad 1 und 2 kann die Behandlung mit Lenalidomid im Ermessen des Arztes ohne Unterbruch oder Modifikation fortgesetzt werden. Zur Behandlung der TFR-Symptome wurden in der Studie MCL-001 Patienten mit TFR Grad 1 und 2 mit Kortikosteroiden, nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) und/oder narkotischen Analgetika therapiert werden. Die Entscheidung betreffend therapeutischer Massnahmen sollte nach sorgfältiger klinischer Beurteilung des einzelnen Patienten getroffen werden. Bei Patienten mit TFR Grad 3 oder 4 ist die Behandlung mit Lenalidomid auszusetzen, bis sich die TFR auf ≤ Grad 1 zurückgebildet hat. Die Patienten können zur Behandlung der Symptome entsprechend den für TFR Grad 1 und 2 gegebenen Hinweisen therapiert werden.
• +Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die transplantierbar sind und Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason erhielten
• +In den Studien PETHEMA GEM2012 (gepoolte Arm A und B (RVd), n=458) und IFM 2009 (Arm A (RVd), n=356) wurde folgende schwerwiegende unerwünschte Wirkung unter Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason am häufigsten (≥5%) beobachtet:
• +·Pneumonie (5,9%) in PETHEMA GEM2012.
• +In der PETHEMA GEM2012 Studie waren die unter Lenalidomid in Kombination mit subkutanem Bortezomib und Dexamethason am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen periphere Neuropathie (35,2%), Neutropenie (31,9%) und Thrombozytopenie (25,3%).
• +In der IFM 2009 Studie waren die unter Lenalidomid in Kombination mit intravenösem Bortezomib und Dexamethason am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen periphere Neuropathie (54,8%) und Lymphopenie (52,2%).
• +Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die nicht transplantierbar sind und mit Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason behandelt wurden
• +In der Studie SWOG S0777 (Arm B (RVd), n=262) waren die schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, die unter Lenalidomid in Kombination mit intravenösem Bortezomib und Dexamethason häufiger (≥5%) als unter Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason beobachtet wurden:
• +·Hypotonie (6,5%), Lungeninfektion (5,7%), Dehydratation (5,0%).
• +Unerwünschte Wirkungen, die unter Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason häufiger beobachtet wurden als unter Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason waren Fatigue (73,7%), periphere Neuropathie (71,8%), Thrombozytopenie (57,6%), Obstipation (56,1%) und Hypokalzämie (50,0%).
• +
• -Sehr häufig: Obstipation (56,1%), Diarrhoe (54,5%), Übelkeit (37,4%), Dyspepsie (19,1%), Erbrechen (17,6%), Bauchschmerzen (14,0%), Stomatitis (12,2%), Mundtrockenheit (11,5%).
• +Sehr häufig: Obstipation (56,1%), Diarrhoe (54,5%), Übelkeit (37,4%), Dyspepsie (19,1%), Erbrechen (17,6%), Bauchschmerzen (14,7%), Stomatitis (12,2%), Mundtrockenheit (11,5%).
• -Häufig: Sturz, Schüttelfrost, nicht-kardiale Brustschmerzen, Prellung, Malise.
• +Häufig: Sturz, Schüttelfrost, nicht-kardiale Brustschmerzen, Prellung, Malaise.
• -Pharmakodynamik
• +Klinische Erfahrung mit Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason bei unbehandelten Patienten mit multiplem Myelom, die transplantierbar sind
• +Die Wirksamkeit (gemäss Ansprechkriterien der International Myeloma Working Group, IMWG) und Sicherheit von Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (RVd) wurde in zwei multizentrischen klinischen Studien der Phase 3 bewertet: PETHEMA GEM2012 und IFM 2009.
• +PETHEMA GEM2012
• +Bei der PETHEMA GEM2012 Studie handelte es sich um eine randomisierte, kontrollierte, offene Multizenterstudie der Phase 3, in der 2 vor Transplantation verabreichte Konditionierungsregime (Busulfan-Melphalan und MEL200) bei Patienten, die RVd als initiale Therapie erhalten hatten, miteinander verglichen wurden. RVd wurde in sechs 4-wöchigen Zyklen (24 Wochen) gegeben. Die Patienten erhielten Lenalidomid 25 mg/Tag oral an den Tagen 1-21, subkutanes Bortezomib 1,3 mg/m2 an den Tagen 1, 4, 8 und 11 sowie Dexamethason 40 mg/Tag oral an den Tagen 1-4, 9-12 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Im Anschluss an die initiale Therapie erhielten die Patienten entweder ein Konditionierungsregime mit Busulfan-Melphalan oder mit MEL200 (1:1 Randomisierung) und eine ASZT. Ausserdem erhielten die Patienten zwei zusätzliche Behandlungszyklen (8 Wochen) mit RVd im Anschluss an die ASZT. In die Studie wurden insgesamt 458 Patienten aufgenommen.
• +In der PETHEMA GEM2012 Studie betrug am Ende der initialen Therapie mit RVd die ≥ VGPR-Rate 67%, die CR-Rate 33% und 47% (217/458) der Studienteilnehmer waren MRD-negativ. Von den Studienteilnehmern mit ≥ VGPR waren 64% (196/305) MRD-negativ (10-4 Sensitivität). Die ≥ VGPR-Rate nach der Transplantation betrug 75%, die CR-Rate 44% und 59% (287/458) der Studienteilnehmer waren MRD-negativ. Von den Studienteilnehmern mit ≥ VGPR waren 79% (271/344) MRD-negativ (10-4 Sensitivität).
• +IFM 2009
• +Die IFM 2009 Studie war eine randomisierte, kontrollierte, offene Multizenterstudie der Phase 3 zum Vergleich von RVd mit und ohne ASZT als initiale Therapie bei transplantierbaren Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplem Myelom. Die Patienten erhielten Lenalidomid 25 mg/Tag oral an den Tagen 1-14, intravenöses Bortezomib 1,3 mg/m2 an den Tagen 1, 4, 8 und 11 sowie Dexamethason 20 mg/Tag oral an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der sich wiederholenden 21-Tages-Zyklen. RVd wurde als acht 3-wöchige Zyklen (24 Wochen) ohne unmittelbare ASZT (Arm A) oder als drei 3-wöchige Zyklen (9 Wochen) vor der ASZT (Arm B) gegeben. Die Patienten in Arm B erhielten ausserdem zwei zusätzliche 3-wöchige Zyklen von RVd nach der ASZT. In die Studie wurden insgesamt 700 Patienten aufgenommen.
• +In der IFM 2009 Studie lag die ≥ VGPR-Rate am Ende der initialen Therapie bei 68% und die CR-Rate bei 31%. Von den Studienteilnehmern mit ≥ VGPR waren 57% (136/237) MRD-negativ (10-4 Sensitivität).
• +Klinische Erfahrung mit Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason bei unbehandelten Patienten mit multiplem Myelom, die nicht transplantierbar sind
• +Die SWOG S0777 Studie bewertete die zusätzliche Anwendung von Bortezomib zu einer Basisbehandlung mit Lenalidomid und Dexamethason als initiale Therapie, gefolgt von einer Weiterbehandlung mit Rd bis zur Progression der Erkrankung bei Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplem Myelom, denen keine Stammzelltransplantation unmittelbar bevorstand.
• +Die Patienten im Behandlungsarm mit Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason (RVd) erhielten Lenalidomid 25 mg/Tag oral an den Tagen 1-14, intravenöses Bortezomib 1,3 mg/m2 an den Tagen 1, 4, 8 und 11 sowie Dexamethason 20 mg/Tag oral an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der sich wiederholenden 21-Tage-Zyklen für bis zu acht 21 Tage-Zyklen (24 Wochen). Die Patienten im Behandlungsarm mit Lenalidomid und Dexamethason (Rd) erhielten Lenalidomid 25 mg/Tag oral an den Tagen 1-21 und Dexamethason 40 mg/Tag oral an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen für bis zu sechs 21 Tage-Zyklen (24 Wochen). Die Patienten in beiden Behandlungsarmen nahmen kontinuierlich das Rd-Schema ein: Lenalidomid 25 mg/Tag oral an den Tagen 1-21 und Dexamethason 40 mg/Tag oral an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Es war vorgesehen, die Behandlung bis zur Progression der Erkrankung fortzusetzen.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS). Es wurden insgesamt 523 Patienten in die Studie aufgenommen, davon wurden 263 auf RVd randomisiert und 260 auf Rd. Die demographischen Daten und die krankheitsbezogenen Ausgangsmerkmale der Patienten waren zwischen den Behandlungsarmen gut ausgewogen.
• +Die Ergebnisse für das PFS (IRAC-Prüfung, EMA-Zensurregeln), mit Datenstichtag 01. Dezember 2016 und einem medianen Verlaufsbeobachtungszeitraum der überlebenden Studienteilnehmer von 60,6 Monaten, zeigten eine 24%ige Reduktion des Risikos für eine Progression der Erkrankung oder Tod zugunsten von RVd (HR = 0,76; 95% KI 0,62; 0,94). Das mediane Gesamt-PFS betrug 41,7 Monate (95% KI 33,1; 51,5) im RVd-Arm versus 29,7 Monate (95% KI 24,2; 37,8) im Rd-Arm.
• +Bei den Teilnehmern im RVd-Arm wurde eine 28%ige Reduktion des Risikos für Tod im Vergleich zum Rd-Arm beobachtet (HR = 0,72; 95% KI = 0,56 bis 0,94). Das mediane OS lag bei insgesamt 89,1 Monaten (95% KI 76,1; nicht beurteilbar) im RVd-Arm, verglichen mit 67,2 Monaten (95% KI 58,4; 90,8) im Rd-Arm. Ebenso war die ≥ VGPR-Rate im RVd-Arm (58%) höher als im Rd-Arm (32%).