• -14 Patienten im Alter von 65 bis 75 Jahren sowie 3 Patienten im Alter von über 75 Jahren haben an den klinischen Studien betreffend Nexviadyme teilgenommen. Eine Dosisanpassung für Patienten im Alter von über 65 Jahren wird nicht empfohlen.
• +14 Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren sowie 3 Patienten im Alter von 75 Jahren und älter haben an den klinischen Studien betreffend Nexviadyme teilgenommen. Eine Dosisanpassung für Patienten im Alter von über 65 Jahren wird nicht empfohlen.
• -Die Infusion sollte stetig, je nach Reaktion und Wohlbefinden des Patienten, über einen Zeitraum von etwa 4 Stunden verabreicht werden. Es wird empfohlen, die Infusion mit einer initialen Infusionsrate von 1 mg/kg/Stunde zu beginnen und diese alle 30 Minuten schrittweise um 2 mg/kg/Stunde zu erhöhen, bis eine maximale Infusionsrate von 7 mg/kg/Stunde erreicht ist, sofern keine Anzeichen für infusionsassoziierte Reaktionen (IARs) vorliegen. Vor jeder schrittweisen Erhöhung der Infusionsrate sind die Vitalzeichen zu überwachen. Die Patienten können vor der Verabreichung von Nexviadyme mit Antihistaminika, Antipyretika und/oder Kortikosteroiden behandelt werden, um das Risiko von allergischen Reaktionen zu verringern.
• +Die Infusion sollte stetig, je nach Reaktion und Wohlbefinden des Patienten verabreicht werden. Es wird empfohlen, die Infusion mit einer initialen Infusionsrate von 1 mg/kg/Stunde zu beginnen und diese alle 30 Minuten schrittweise um 2 mg/kg/Stunde zu erhöhen, bis eine maximale Infusionsrate von 7 mg/kg/Stunde erreicht ist, sofern keine Anzeichen für infusionsassoziierte Reaktionen (IARs) vorliegen (siehe Tabelle 1). Vor jeder schrittweisen Erhöhung der Infusionsrate sind die Vitalzeichen zu überwachen. Die Patienten können vor der Verabreichung von Nexviadyme mit Antihistaminika, Antipyretika und/oder Kortikosteroiden behandelt werden, um das Risiko von allergischen Reaktionen zu verringern.
• +Tabelle 1 – Infusionsraten
• + Infusionsrate (mg/kg/h) Dauer (h)
• +Stufe 1 Stufe 2 Stufe 3 Stufe 4
• +LOPD-Patient 1 3 5a 7a 4 bis 5
• +
• +a Bei LOPD-Patienten mit einem Körpergewicht von 1,25 - 5 kg kann eine maximale Infusionsrate von 4,8 mg/kg/h angewendet werden.
• +
• -Es wurden keine Studien zum Einfluss des Arzneimittels auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Schwindelgefühle, die als IAR berichtet wurden, können die die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen am Tag der Infusion beeinträchtigen.
• +Es wurden keine Studien zum Einfluss des Arzneimittels auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Schwindelgefühle, Hypotonie und Fatigue, die als IARs berichtet wurden, können die die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen am Tag der Infusion beeinträchtigen.
• -Unter Nexviadyme wurden die folgenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen beobachtet: Kopfschmerzen, Dyspnoe, Atemnot, Übelkeit, Entfärbung der Haut, Schüttelfrost, Brustbeschwerden, Fieber, erhöhter Blutdruck, erhöhte Körpertemperatur, erhöhte Herzfrequenz und verminderte Sauerstoffsättigung. Insgesamt haben 2 Patienten, die im Rahmen von klinischen Studien mit Nexviadyme behandelt wurden, die Therapie endgültig abgebrochen, davon 1 Patient aufgrund eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses. Die am häufigsten (>5 %) gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria, Müdigkeit und Schüttelfrost. Bei 30,4 % der Patienten wurden IARs beobachtet. Bei mehreren Patienten wurden die folgenden IARs beobachtet: Schüttelfrost, Husten, Diarrhoe, Erythem, Müdigkeit, Kopfschmerzen, grippeähnliche Erkrankung, Übelkeit, Augenhyperämie, Schmerzen in den Extremitäten, Pruritus, Hautausschlag, erythematöser Ausschlag, Tachykardie, Urtikaria, Erbrechen, Brustbeschwerden, Schwindelgefühl, Hyperhidrose, Schwellung der Lippen, verminderte Sauerstoffsättigung, Schmerzen, Palmarerythem, Schwellung der Zunge und Zittern. Die meisten IARs wurden als leicht bis mittelschwer eingestuft.
• -Die unerwünschte Wirkungen (UAW), die bei mindestens 3 Patienten (≥2 %), die im Rahmen der in die gepoolte Analyse eingeschlossener klinischer Studien Nexviadyme erhielten, berichtet wurden, sind nachfolgend aufgelistet.
• -Die Nebenwirkungen (die für mindestens 3 Patienten gemeldet wurden) sind nach Systemorganklasse aufgeführt. Hierbei gelten die folgenden Häufigkeitsangaben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1 000, < 1/100), selten (≥1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Da die Patientenzahl gering ist, wird eine bei drei Patienten gemeldete unerwünschte Wirkung als häufig eingestuft. Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die jeweiligen unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere aufgeführt.
• +Unter Nexviadyme wurden die folgenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen beobachtet: Kopfschmerzen, Dyspnoe, Atemstörung, Übelkeit, Entfärbung der Haut, Schüttelfrost, Brustkorbbeschwerden, Pyrexie, Hypertonie, Hyperthermie, Tachykardie und verminderte Sauerstoffsättigung. Insgesamt haben 2 Patienten, die im Rahmen von klinischen Studien mit Nexviadyme behandelt wurden, die Therapie endgültig abgebrochen, davon 1 Patient aufgrund eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses. Die am häufigsten (>5 %) gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria, Fatigue und Schüttelfrost. Bei 42 (30,4 %) Patienten wurden IARs beobachtet. Bei mehreren Patienten wurden die folgenden IARs beobachtet: Schüttelfrost, Husten, Diarrhö, Erythem, Fatigue, Kopfschmerzen, grippeähnliche Erkrankung, Übelkeit, okuläre Hyperämie, Schmerzen in den Extremitäten, Pruritus, Hautausschlag, erythematöser Ausschlag, Tachykardie, Urtikaria, Erbrechen, Brustkorbbeschwerden, Schwindelgefühl, Hyperhidrose, Schwellung der Lippen, verminderte Sauerstoffsättigung, Schmerzen, Palmarerythem, Schwellung der Zunge und Tremor. Die meisten IARs wurden als leicht bis mittelschwer eingestuft.
• +Die unerwünschten Wirkungen (UAW), die bei mindestens 2 Patienten (≥1 %), die im Rahmen der in die gepoolte Analyse eingeschlossener klinischer Studien Nexviadyme erhielten, berichtet wurden, sind nachfolgend aufgelistet.
• +Die Nebenwirkungen (die für mindestens 2 Patienten gemeldet wurden) sind nach Systemorganklasse aufgeführt. Hierbei gelten die folgenden Häufigkeitsangaben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1 000, < 1/100), selten (≥1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Da die Patientenzahl gering ist, wird eine bei 2 Patienten gemeldete unerwünschte Wirkung als häufig eingestuft. Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die jeweiligen unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere aufgeführt.
• -Häufigkeit: Gelegentlich
• +Gelegentlich
• -Häufigkeit: Sehr häufig
• +Sehr häufig
• -Häufigkeit: Häufig
• +Häufig
• -Häufigkeit: Häufig
• -Bevorzugter Begriff:
• +Häufig
• -Zittern*
• -Häufigkeit: Gelegentlich
• +·Tremor: 2 Patienten (1,4 %)
• +Gelegentlich
• +·Somnolenz*
• +
• -Häufigkeit: Häufig
• -·Augenhyperämie*
• -Häufigkeit: Gelegentlich
• +Häufig
• +·Okuläre Hyperämie: 2 Patienten (1,4 %)
• +Gelegentlich
• -Häufigkeit: Gelegentlich
• +Gelegentlich
• -Häufigkeit: Häufig
• -·Hypertonie*
• -Häufigkeit: Gelegentlich
• +Häufig
• +·Hypertonie: 2 Patienten (1,4 %)
• +Gelegentlich
• -Häufigkeit: Häufig
• -Bevorzugter Begriff:
• +Häufig
• -Häufigkeit: Gelegentlich
• +Gelegentlich
• -Häufigkeit: Häufig
• -Bevorzugter Begriff:
• +Häufig
• -·Erbrechen*
• -·Schwellung der Lippen*
• -·Schwellung der Zunge*
• -Häufigkeit: Gelegentlich
• +·Erbrechen: 2 Patienten (1,4 %)
• +·Schwellung der Lippen: 2 Patienten (1,4 %)
• +·Schwellung der Zunge: 2 Patienten (1,4 %)
• +Gelegentlich
• +·Orale Hypoästhesie*
• +·Orale Parästhesie*
• +·Dysphagie*
• +·Dyspepsie*
• +
• -Häufigkeit: Häufig
• -Bevorzugter Begriff:
• +Häufig
• -·Palmarerythem*
• -Häufigkeit: Gelegentlich
• +·Palmarerythem: 2 Patienten (1,4 %)
• +Gelegentlich
• -·Hyperhidrosis*
• +·Hyperhidrose*
• +·Hautverfärbung*
• -Häufigkeit: Häufig
• -Bevorzugter Begriff:
• +Häufig
• +·Schmerzen in den Extremitäten: 2 Patienten (1,4 %)
• -Häufigkeit: Häufig
• -Bevorzugter Begriff:
• -·Müdigkeit: 9 Patienten (6,5 %)
• +Häufig
• +·Fatigue: 9 Patienten (6,5 %)
• -·Grippeähnliche Erkrankung*
• -·Schmerzen an der Infusionsstelle*
• -Häufigkeit: Gelegentlich
• +·Grippeähnliche Erkrankung: 2 Patienten (1,4 %)
• +·Schmerzen an der Infusionsstelle: 2 Patienten (1,4 %)
• +·Asthenie: 2 Patienten (1,4 %)
• +Gelegentlich
• -Häufigkeit: Häufig
• -·Erhöhung des Blutdrucks*
• -·Verminderte Sauerstoffsättigung*
• -Häufigkeit: Gelegentlich
• -·Erhöhung der Körpertemperatur*
• -·Erhöhung der Herzfrequenz*
• +Häufig
• +·Hypertonie: 2 Patienten (1,4 %)
• +·Verminderte Sauerstoffsättigung: 2 Patienten (1,4 %)
• +Gelegentlich
• +·Hyperthermie*
• +·Tachykardie*
• -*Diese behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse werden basierend auf den Informationen über Alglucosidase alfa als biologisch wahrscheinlich mit Avalglucosidase alfa in Verbindung stehend angesehen.
• -In der Studie EFC14028/COMET wurden 100 Patienten mit LOPD im Alter von 16 bis 78 Jahren, die noch nie eine Enzymersatztherapie erhalten haben, entweder mit 20 mg/kg Nexviadyme (N=51) oder mit 20 mg/kg Alglucosidase alfa (N=49) behandelt. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei 2 % der mit Nexviadyme behandelten Patienten und 6,1 % der mit Alglucosidase alfa behandelten Patienten berichtet. Bei insgesamt 8,2 % der Patienten, die in der Studie mit Alglucosidase alfa behandelt wurden, wurde die Behandlung aufgrund von unerwünschten Reaktionen definitiv abgebrochen. In der Nexviadyme-Gruppe wurde die Behandlung bei keinem Patienten definitiv abgebrochen. Die am häufigsten gemeldeten UAW (>5 %) waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Pruritus, Urtikaria und Müdigkeit.
• -Tabelle 1: Die in der Studie EFC14028/COMET am häufigsten gemeldeten UAW (>5 %) waren:
• +* Diese behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse werden basierend auf den Informationen über Alglucosidase alfa als biologisch wahrscheinlich mit Avalglucosidase alfa in Verbindung stehend angesehen.
• +In der Studie EFC14028/COMET wurden 100 Patienten mit LOPD im Alter von 16 bis 78 Jahren, die noch nie eine Enzymersatztherapie erhalten haben, entweder mit 20 mg/kg Nexviadyme (N=51) oder mit 20 mg/kg Alglucosidase alfa (N=49) behandelt. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei 2 % der mit Nexviadyme behandelten Patienten und 6,1 % der mit Alglucosidase alfa behandelten Patienten berichtet. Bei insgesamt 8,2 % der Patienten, die in der Studie mit Alglucosidase alfa behandelt wurden, wurde die Behandlung aufgrund von unerwünschten Reaktionen definitiv abgebrochen. In der Nexviadyme-Gruppe wurde die Behandlung bei keinem Patienten definitiv abgebrochen. Die am häufigsten gemeldeten UAW (>5 %) waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Pruritus, Urtikaria und Fatigue.
• +Tabelle 2: Die in der Studie EFC14028/COMET am häufigsten gemeldeten UAW (>5 %) waren:
• -Kopfschmerzen 3 (5.9%) 6 (12.2%)
• -Übelkeit 3 (5.9%) 5 (10.2%)
• -Pruritus 4 (7.8%) 4 (8.2%)
• -Urtikaria 3 (5.9%) 1 (2.0%)
• -Müdigkeit 3 (5.9%) 3 (6.1%)
• +Kopfschmerzen 3 (5.9 %) 6 (12.2 %)
• +Übelkeit 3 (5.9 %) 5 (10.2 %)
• +Pruritus 4 (7.8 %) 4 (8. 2%)
• +Urtikaria 3 (5.9 %) 1 (2.0 %)
• +Fatigue 3 (5.9 %) 3 (6.1 %)
• -Die IARs wurden bei 25,5 % der mit Nexviadyme behandelten Patienten im Vergleich zu 32,7 % der mit Alglucosidase alfa behandelten Patienten berichtet. Alle bei mehreren Patienten beobachteten IARs waren leicht bis mittelschwer: Bei Patienten, die mit Nexviadyme behandelt wurden, wurden keine schwerwiegenden IARs beobachtet.
• +Die IARs wurden bei 25,5 % der mit Nexviadyme behandelten Patienten im Vergleich zu 32,7 % der mit Alglucosidase alfa behandelten Patienten berichtet. Bei Patienten, die mit Nexviadyme behandelt wurden, wurden keine schwerwiegenden IARs beobachtet.
• -Infusionsassoziierte Reaktionen (IAR)
• -In einer kombinierten Analyse der Sicherheitsdaten wurden bei etwa 42/138 (30,4 %) der in den klinischen Studien mit Nexviadyme behandelten Patienten IARs berichtet. In den klinischen Studien berichteten 3 von 138 Patienten (2,2 %) über schwere IARs, einschliesslich Symptomen wie Brustkorbbeschwerden, Übelkeit und erhöhtem Blutdruck. Die bei mehr als einem Patienten berichteten IARs umfassten Symptome wie Schüttelfrost, Husten, Diarrhoe, Erythem, Müdigkeit, Kopfschmerzen, grippeähnliche Erkrankung, Übelkeit, Augenhyperämie, Schmerzen in den Extremitäten, Pruritus, Hautausschlag, erythematöser Ausschlag, Tachykardie, Urtikaria, Erbrechen, Brustbeschwerden, Benommenheit, Hyperhidrose, Schwellung der Lippen, verminderte Sauerstoffsättigung, Schmerzen, Palmarerythem, Schwellung der Zunge und Zittern. Die meisten IARs traten während oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Gabe von Nexviadyme auf.
• +Infusionsassoziierte Reaktionen (IARs)
• +In einer kombinierten Analyse der Sicherheitsdaten wurden bei etwa 42/138 (30,4 %) der in den klinischen Studien mit Nexviadyme behandelten Patienten IARs berichtet. In den klinischen Studien berichteten 3 von 138 Patienten (2,2 %) über schwere IARs, einschliesslich Symptomen wie Brustkorbbeschwerden, Übelkeit und Hypertonie. Die bei mehr als einem Patienten berichteten IARs umfassten Symptome wie Schüttelfrost, Husten, Diarrhö, Erythem, Fatigue, Kopfschmerzen, grippeähnliche Erkrankung, Übelkeit, okuläre Hyperämie, Schmerzen in den Extremitäten, Pruritus, Hautausschlag, erythematöser Ausschlag, Tachykardie, Urtikaria, Erbrechen, Brustkorbbeschwerden, Schwindelgefühl, Hyperhidrose, Schwellung der Lippen, verminderte Sauerstoffsättigung, Schmerzen, Palmarerythem, Schwellung der Zunge und Tremor. Die meisten IARs traten während oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Gabe von Nexviadyme auf.
• -Die Inzidenz der ADA-Antwort auf Avalglucosidase alfa bei mit Nexviadyme behandelten Patienten mit Morbus Pompe ist in Tabelle 2 dargestellt. Die mediane Zeit bis zur Serokonversion betrug 8,3 Wochen.
• +Die Inzidenz der ADA-Antwort auf Avalglucosidase alfa bei mit Nexviadyme behandelten Patienten mit Morbus Pompe ist in Tabelle 3 dargestellt. Die mediane Zeit bis zur Serokonversion betrug 8,3 Wochen.
• -Tabelle 2 - Inzidenz von ADA, die bei Patienten mit Morbus Pompe unter der Behandlung aufgetreten sind
• +Tabelle 3 - Inzidenz von ADA, die bei Patienten mit Morbus Pompe unter der Behandlung aufgetreten sind
• - ADA gegen Avalglucosidase alfa bei therapienaiven Patientenf (N=61) Vorbehandelte Patienten ADA gegen Avalglucosidase alfa (N=55)e
• + ADA gegen Avalglucosidase alfa bei therapienaiven Patientena ADA gegen Avalglucosidase alfa bei vorbehandelten Patientenb
• -Während der Behandlung aufgetretene ADAa 58 (95,1) 27 (49,1)
• -Durch die Behandlung induzierte ADA 56 (94,9) 9 (60,0) c
• -Durch die Behandlung verstärkte ADA 2 (100) b 18 (45,0) b
• -
• +Während der Behandlung aufgetretene ADA 58 (95,1) 27 (49,1)
• -a Im Verlauf der Behandlung aufgetreten = durch die Behandlung induziert + durch die Behandlung verstärkt
• -b Die Inzidenz von durch die Behandlung verstärkten ADA ist definiert als 100 x (Patienten, die positiv auf durch die Behandlung verstärkte ADA getestet wurden)/(Anzahl der auswertbaren Patienten mit ADA bei Studienbeginn).
• -c Die Inzidenz von durch die Behandlung induzierten ADA ist definiert als 100 x (Patienten, die positiv auf durch die Behandlung induzierte ADA getestet wurden)/(Anzahl der auswertbaren Patienten ohne ADA bei Aufnahme in die Studie).
• -d Nicht bestimmt
• -e Patienten, die mit Alglucosidase alfa vorbehandelt wurden, erhielten diese Therapie über einen Zeitraum von 0,9-9,9 Jahren, bevor sie Nexviadyme bekamen.
• -f Umfasst einen pädiatrischen Patienten
• +a Umfasst einen pädiatrischen Patienten
• +b Patienten, die mit Alglucosidase alfa vorbehandelt wurden, erhielten diese Therapie vor oder während der klinischen Studie über einen Zeitraum von 0,9 - 9,9 Jahren, bevor sie mit Nexviadyme behandelt wurden.
• -Es wurden bisher keine Fälle von Überdosierung mit Nexviadyme berichtet.
• +Infusionsbedingte Reaktionen treten mit einer grösseren Wahrscheinlichkeit bei höheren Infusionsraten auf (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Studie 1, EFC14028/COMET, ist eine multinationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Nexviadyme und Alglucosidase alfa bei 100 therapienaiven Patienten mit Morbus Pompe mit später Manifestation, die bei Behandlungsbeginn mindestens 3 Jahre alt waren, verglichen wurde. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 basierend auf dem Ausgangswert der forcierten Vitalkapazität (FVC), Geschlecht, Alter und Land randomisiert und erhielten entweder 20 mg/kg Nexviadyme oder Alglucosidase alfa einmal alle zwei Wochen über 12 Monate (49 Wochen). Die Studie umfasste eine langfristige, offene Nachbeobachtungsphase mit einer Dauer von bis zu 5 Jahren für alle Patienten, in der die Behandlung der Patienten in der Alglucosidase-alfa-Gruppe durch die Behandlung mit Nexviadyme ersetzt wurde.
• +Die Studie 1, EFC14028/COMET, ist eine multinationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Nexviadyme und Alglucosidase alfa bei 100 therapienaiven Patienten mit Morbus Pompe mit später Manifestation im Alter von 16 bis 78 Jahren, verglichen wurde. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 basierend auf dem Ausgangswert der forcierten Vitalkapazität (FVC), Geschlecht, Alter und Land randomisiert und erhielten entweder 20 mg/kg Nexviadyme oder Alglucosidase alfa einmal alle zwei Wochen über 12 Monate (49 Wochen). Die Studie umfasste eine langfristige, offene Nachbeobachtungsphase mit einer Dauer von bis zu 5 Jahren für alle Patienten, in der die Behandlung der Patienten in der Alglucosidase-alfa-Gruppe durch die Behandlung mit Nexviadyme ersetzt wurde.
• -Die Ergebnisse für den primären Endpunkt sind in Tabelle 3 und Abbildung 1 dargestellt.
• -Tabelle 3 – Veränderung der mittleren kleinsten Quadrate der FVC (% des Sollwerts) in aufrechter Position zwischen dem Studienbeginn und der Woche 49
• +Die Ergebnisse für den primären Endpunkt sind in Tabelle 4 und Abbildung 1 dargestellt.
• +Tabelle 4 – Veränderung der mittleren kleinsten Quadrate der FVC (% des Sollwerts) in aufrechter Position zwischen dem Studienbeginn und der Woche 49
• -Geschätzte Differenz zwischen den Gruppen hinsichtlich der Veränderung zwischen dem Ausgangswert und der Woche 49 (MMRM) Mittelwert der kleinsten Quadrate (95-%-KI) p-Wert** p-Wert*** 2,43* (-0,13 - 4,99) 0,0074 0,0626
• +Geschätzte Differenz zwischen den Gruppen hinsichtlich der Veränderung zwischen dem Ausgangswert und der Woche 49 (MMRM) Mittelwert der kleinsten Quadrate (95-%-KI) p-Wert** p-Wert*** 2,43* (-0,13; 4,99) 0,0074 0,0626
• -*Basierend auf dem MMRM-Modell umfasst das Modell den initialen FVC (% des Sollwerts, als kontinuierlicher Effekt), das Geschlecht, das Alter (in Jahren beim ersten Studienbesuch), die Behandlungsgruppe, den Studienbesuch, die Interaktion zwischen der Behandlungsgruppe und dem Studienbesuch als fixe Effekte.
• +*Basierend auf dem MMRM-Modell umfasst das Modell den initialen FVC % des Sollwerts (als kontinuierlicher Effekt), das Geschlecht, das Alter (in Jahren beim ersten Studienbesuch), die Behandlungsgruppe, den Studienbesuch, die Interaktion zwischen der Behandlungsgruppe und dem Studienbesuch als fixe Effekte.
• -Abbildung 1: Graphische Darstellung der mittlere Veränderung (SF) der kleinsten Quadrate gegenüber dem Studienbeginn hinsichtlich der FVC (% des Sollwerts) in aufrechter Position im Zeitverlauf bei therapienaiven Patienten mit LOPD (Studie 1)*
• +Abbildung 1: Graphische Darstellung der mittleren Veränderung (SF) der kleinsten Quadrate gegenüber dem Studienbeginn hinsichtlich der FVC (% des Sollwerts) in aufrechter Position im Zeitverlauf bei therapienaiven Patienten mit LOPD (Studie 1)
• -Der wichtigste sekundäre Endpunkt in Studie 1 war die Veränderung der zurückgelegten Strecke beim 6-Minuten-Walk-Test (6MWT) nach 12 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert (Woche 49). In der Woche 49 betrug die Veränderung des Mittelwerts der kleinsten Quadrate (Standardfehler) im Vergleich zum Ausgangswert für die 6MWT bei Patienten, die mit Nexviadyme und Alglucosidase alfa behandelt wurden, jeweils 32,2 Meter (9,93) und 2,19 Meter (10,40). Der klinisch signifikante Unterschied von 30,01 Metern im Mittelwert der kleinsten Quadrate zeigte eine numerische Verbesserung mit Nexviadyme im Vergleich zu Alglucosidase alfa. Die Ergebnisse des 6MWT sowie die anderen sekundären Endpunkte sind in Tabelle 4 ausführlich dargestellt.
• -Tabelle 4 – Veränderung des Mittelwerts der kleinsten Quadrate zwischen dem Studienbeginn und Woche 49 für die anderen sekundären Endpunkte
• +Der wichtigste sekundäre Endpunkt in Studie 1 war die Veränderung der zurückgelegten Strecke beim 6-Minuten-Walk-Test (6MWT) nach 12 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert (Woche 49). In der Woche 49 betrug die Veränderung des Mittelwerts der kleinsten Quadrate (Standardfehler) im Vergleich zum Ausgangswert für die 6MWT bei Patienten, die mit Nexviadyme und Alglucosidase alfa behandelt wurden, jeweils 32,2 Meter (9,93) und 2,19 Meter (10,40). Der klinisch signifikante Unterschied von 30,01 Metern im Mittelwert der kleinsten Quadrate zeigte eine numerische Verbesserung mit Nexviadyme im Vergleich zu Alglucosidase alfa. Die Ergebnisse des 6MWT sowie die anderen sekundären Endpunkte sind in Tabelle 5 ausführlich dargestellt.
• +Tabelle 5 – Veränderung des Mittelwerts der kleinsten Quadrate zwischen dem Studienbeginn und Woche 49 für die anderen sekundären Endpunkte
• -Zurückgelegte Strecke in Metern (6-minute walk test (6MWT)) a,b 32.21 (9.93) 2.19 (10.40) 30.01 (1.33,58.69)
• -Maximaler inspiratorischer Druck (PIM) (% des Sollwerts)c 8,70 (2,09) 4,29 (2,19) 4,40 (-1,63 - 10,44)
• -Maximaler exspiratorischer Druck (PEM) (% des Sollwerts) c 10,89 (2,84) 8,38 (2,96) 2,51 (-5,70 - 10,73)
• -Synthetische Scores für tragbare Kraftmessgeräte (HHD) 260,69 (46,07) 153,72 (48,54) 106,97 (-26,56 240,5)
• -Gesamtscore der Messung der motorischen Funktion (QMFT) 3,98 (0,63) 1,89 (0,69) 2,08 (0,22 - 3,95)
• -Untersuchung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (SF-12) PCS-Scored: 2,37 (0,99) MCS-Scoree: 2,88 (1,22) 1,60 (1,07) 0,76 (1,32) 0,77 (-2,13,3,67) 2,12 (-1,46 - 5,69)
• +Zurückgelegte Strecke in Metern (6-minute walk test (6MWT)) a,b 32,21 (9,93) 2,19 (10,40) 30,01 (1,33;58,69)
• +Maximaler inspiratorischer Druck (PIM) (% des Sollwerts)c 8,70 (2,09) 4,29 (2,19) 4,40 (-1,63; 10,44)
• +Maximaler exspiratorischer Druck (PEM) (% des Sollwerts) c 10,89 (2,84) 8,38 (2,96) 2,51 (-5,70; 10,73)
• +Synthetische Scores für tragbare Kraftmessgeräte (HHD) 260,69 (46,07) 153,72 (48,54) 106,97 (-26,56; 240,5)
• +Gesamtscore der Messung der motorischen Funktion (QMFT) 3,98 (0,63) 1,89 (0,69) 2,08 (0,22; 3,95)
• +Untersuchung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (SF-12) PCS-Scored: 2,37 (0,99) MCS-Scoree: 2,88 (1,22) 1,60 (1,07) 0,76 (1,32) 0,77 (-2,13;3,67) 2,12 (-1,46; 5,69)
• -a,d Das MMRM-Modell für die 6MWT-Distanz passt den % der vorhergesagten FVC zu Beginn und die 6MWT (zurückgelegte Distanz in Metern) zu Beginn, das Alter (in Jahren, zu Beginn), das Geschlecht, die Behandlungsgruppe, den Studienbesuch und die Interaktion zwischen Behandlung und dem Studienbesuch als feste Effekte an.
• +a Das MMRM-Modell für die 6MWT-Distanz passt den %-Wert der vorhergesagten FVC zu Beginn und die 6MWT (zurückgelegte Distanz in Metern) zu Beginn, das Alter (in Jahren, zu Beginn), das Geschlecht, die Behandlungsgruppe, den Studienbesuch und die Interaktion zwischen Behandlung und dem Studienbesuch als feste Effekte an.
• -Angehörige von Gesundheitsberufen bzw. Ärzte werden gebeten, ihre Patienten mit Morbus Pompe auf der Website www.registrynxt.com zu registrieren. Die Patienteninformationen werden in diesem Register anonym erfasst. Mit dem Morbus Pompe-Register sollen das Wissen über Morbus Pompe verbessert und die Patienten sowie ihr Ansprechen auf die Enzymersatztherapie über einen längeren Zeitraum überwacht werden, mit dem übergeordneten Ziel, eine Verbesserung der klinischen Ergebnisse für diese Patienten zu erreichen.
• +Angehörige von Gesundheitsberufen bzw. Ärzte werden gebeten, ihre Patienten mit Morbus Pompe auf der Website www.swisspomperegistry.ch zu registrieren. Die Patienteninformationen werden in diesem Register anonym erfasst. Mit dem Morbus Pompe-Register sollen das Wissen über Morbus Pompe verbessert und die Patienten sowie ihr Ansprechen auf die Enzymersatztherapie über einen längeren Zeitraum überwacht werden, mit dem übergeordneten Ziel, eine Verbesserung der klinischen Ergebnisse für diese Patienten zu erreichen.
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, kumulierter Toxizität sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In fast allen Studien mit Mäusen wurde eine vorherige Behandlung mit Diphenhydramin (DPH) verabreicht, um eine Überempfindlichkeitsreaktion vorzubeugen oder abzumildern. Bei den anderen Arten war DPH nicht erforderlich.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, kumulierter Toxizität sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In den meisten Studien mit Mäusen wurde eine vorherige Behandlung mit Diphenhydramin (DPH) verabreicht, um eine Überempfindlichkeitsreaktion vorzubeugen oder abzumildern. Bei den anderen Arten war DPH nicht erforderlich.
• -In einer Studie zur embryonalen und fetalen Toxizität bei Mäusen führte die Verabreichung von Avalglucosidase alfa an den Gestationstagen 6 bis 15 bei einer Maximaldosis von 50 mg/kg/Tag (das 17-Fache der menschlichen Steady-state-AUC bei einer Dosis von 20 mg/kg alle zwei Wochen, die für LOPD-Patienten empfohlen wird) zu mütterlicher Toxizität im Zusammenhang mit einer immunologischen Reaktion (einschliesslich einer anaphylaktischen Reaktion). Diese Dosis hatte auch einen höheren Post-Implantationsverlust und eine durchschnittliche Anzahl von Spätresorptionen zur Folge. Bei Mäusen wurde vermutet, dass die indirekten Auswirkungen auf die Föten mit einer anaphylaktischen Reaktion auf Avalglucosidase alfa in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es wurden keine Missbildungen oder Entwicklungsstörungen beobachtet. Die entwicklungsbezogene NOAEL bei Mäusen betrug 20 mg/kg/Tag (das 4,8-Fache der Steady-state-AUC beim Menschen bei der empfohlenen zweiwöchentlichen Dosis von 20 mg/kg für LOPD-Patienten.
• +In einer Studie zur embryonalen und fetalen Toxizität bei Mäusen führte die Verabreichung von Avalglucosidase alfa an den Gestationstagen 6 bis 15 bei einer Maximaldosis von 50 mg/kg/Tag (das 17-Fache der menschlichen Steady-state-AUC bei einer Dosis von 20 mg/kg alle zwei Wochen, die für LOPD-Patienten empfohlen wird) zu mütterlicher Toxizität im Zusammenhang mit einer immunologischen Reaktion (einschliesslich einer anaphylaktischen Reaktion). Diese Dosis hatte auch einen höheren Post-Implantationsverlust und eine durchschnittliche Anzahl von Spätresorptionen zur Folge. Bei Mäusen wurde vermutet, dass die indirekten Auswirkungen auf die Föten mit einer anaphylaktischen Reaktion auf Avalglucosidase alfa in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es wurden keine Missbildungen oder Entwicklungsstörungen beobachtet. Die entwicklungsbezogene NOAEL bei Mäusen betrug 20 mg/kg/Tag (das 4,8-Fache der Steady-state-AUC beim Menschen bei der empfohlenen zweiwöchentlichen Dosis von 20 mg/kg für LOPD-Patienten).
• -Die rekonstituierte und verdünnte Lösung muss umgehend verabreicht werden. Das rekonstituierte Produkt kann bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C und das verdünnte Produkt kann bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C und bis zu 9 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur (bis zu 27 °C) gelagert werden.
• +Die rekonstituierte und verdünnte Lösung muss umgehend verabreicht werden. Das rekonstituierte Produkt kann bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C und das verdünnte Produkt kann bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C und bis zu 9 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden.
• -3.Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche, indem Sie in jede Durchstechflasche nach und nach 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke injizieren. Jede Durchstechflasche wird 100 mg/10 ml (10 mg/ml) ergeben. Vermeiden Sie es, dass das Wasser für Injektionszwecke auf das Pulver aufprallt und dass Schaum entsteht. Geben Sie hierfür das Wasser für Injektionszwecke langsam und tropfenweise in die Durchstechflasche und nicht direkt auf das lyophilisierte Pulver. Kippen und rollen Sie die Durchstechflasche vorsichtig. Drehen Sie die Durchstechflasche nicht um und schwenken und schütteln Sie sie nicht. Warten Sie, bis die Lösung sich aufgelöst hat. Achten Sie darauf, dass während der Verdünnung des Produkts keine Luft in das Innere des Infusionsbeutels gelangt.
• +3.Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche, indem Sie in jede Durchstechflasche nach und nach 10,0 ml steriles Wasser für Injektionszwecke injizieren. Jede Durchstechflasche wird 100 mg/10 ml (10 mg/ml) ergeben. Vermeiden Sie es, dass das Wasser für Injektionszwecke auf das Pulver aufprallt und dass Schaum entsteht. Geben Sie hierfür das Wasser für Injektionszwecke langsam und tropfenweise in die Durchstechflasche und nicht direkt auf das lyophilisierte Pulver. Kippen und rollen Sie die Durchstechflasche vorsichtig. Drehen Sie die Durchstechflasche nicht um und schwenken und schütteln Sie sie nicht. Warten Sie, bis die Lösung sich aufgelöst hat. Achten Sie darauf, dass während der Verdünnung des Produkts keine Luft in das Innere des Infusionsbeutels gelangt.
• -5.Die rekonstituierte Lösung sollte mit einer 5%igen wässrigen Dextroselösung verdünnt werden, um eine Endkonzentration zwischen 0,5 mg/ml und 4 mg/ml zu erhalten. Das empfohlene Gesamtinfusionsvolumen je nach Gewicht des Patienten finden Sie in der Tabelle 7.
• +5.Die rekonstituierte Lösung sollte mit einer 5%igen wässrigen Dextroselösung verdünnt werden, um eine Endkonzentration zwischen 0,5 mg/ml und 4 mg/ml zu erhalten. Das empfohlene Gesamtinfusionsvolumen je nach Gewicht des Patienten finden Sie in der Tabelle 6.
• -November 2021
• +Oktober 2022