• -L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, saccharum, polysorbatum 80.
• +L-Histidinum, L-Histidini hydrochloridum monohydricum, Saccharum, Polysorbatum 80.
• -HER2-niedrig-exprimierender Brustkrebs (HER2-low Breast Cancer)
• -Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) Brustkrebs, die bereits eine Chemotherapie im metastatischen Stadium erhalten haben oder unter adjuvanter Chemotherapie bzw. innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv ihrer Erkrankung haben.
• -Patienten mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) Brustkrebs müssen darüber hinaus eine endokrine Therapie erhalten haben oder dürfen für eine solche Therapie nicht in Frage kommen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +HER2-niedrig- und HER2-ultraniedrig-exprimierender Brustkrebs (HER2-low and HER2-ultralow Breast Cancer)
• +Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit inoperablem oder metastasiertem,
• +·Hormonrezeptor-positivem (HR+), HER2-niedrig- (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) oder HER2-ultraniedrig-exprimierendem Brustkrebs (IHC 0 mit Membranfärbung), deren Erkrankung im metastatischen Stadium unter einer oder mehreren endokrinen Therapien fortgeschritten ist und für die eine weitere endokrine Therapie in der nächsten Therapielinie nicht in Frage kommt (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +·HER2-niedrig-exprimierendem (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) Brustkrebs, die bereits eine Chemotherapie im metastatischen Stadium erhalten haben oder unter adjuvanter Chemotherapie bzw. innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv ihrer Erkrankung haben.Patienten mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) Brustkrebs müssen darüber hinaus eine endokrine Therapie erhalten haben oder dürfen für eine solche Therapie nicht in Frage kommen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage wurde diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• +Andere inoperable oder metastasierte solide Tumoren
• +Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablen oder metastasierten HER2-positiven (IHC3+) soliden Tumoren, die nach mindestens einer vorherigen systemischen Behandlung progredient sind und für die keine zufriedenstellenden alternativen Therapieoptionen verfügbar sind (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Enhertu wurde in Patienten mit Sarkomen oder primären ZNS-Tumoren nicht untersucht.
• +Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage wurden diese Indikationen befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• -Auswahl der Patienten für HER2-niedrig-exprimierenden, metastasierten Brustkrebs
• -Patienten für eine Behandlung von inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem Brustkrebs sind auf Grundlage eines IHC 1+ oder IHC 2+/ISH- Tumorstatus auszuwählen, beurteilt durch einen validierten Test (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Auswahl der Patienten für HER2-niedrig- oder HER2-ultraniedrig-exprimierenden, metastasierten Brustkrebs
• +Patienten für eine Behandlung von inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem Brustkrebs sind auf Grundlage eines Tumorstatus von IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-, oder von HER2-ultraniedrig-exprimierendem Brustkrebs auf der Grundlage eines Tumorstatus von IHC 0 mit Membranfärbung (IHC > 0< 1 +) auszuwählen, beurteilt durch einen validierten Test (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Auswahl der Patienten mit anderen inoperablen oder metastasierten soliden Tumoren
• +Patienten für eine Behandlung von inoperablen oder metastasierten soliden Tumoren sind auf Grundlage eines HER2-positiven (IHC 3+) Tumorstatus auszuwählen, beurteilt durch einen validierten Test.
• +
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Brustkrebs
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Empfohlene Dosierung bei metastasiertem Brustkrebs und anderen inoperablen oder metastasierten soliden Tumoren
• -Magenkrebs
• +Empfohlene Dosierung bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkrebs
• -Dosisreduktionsschema Brustkrebs Magenkrebs
• +Dosisreduktionsschema Brustkrebs und andere solide Tumoren Magenkrebs
• -Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) LVEF über 45% und absolute Abnahme gegenüber dem Ausgangswert von 10% bis 20% ·Fortsetzung der Enhertu-Behandlung.
• +Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) erniedrigt LVEF über 45% und absolute Abnahme gegenüber dem Ausgangswert von 10% bis 20% ·Fortsetzung der Enhertu-Behandlung.
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ oberer Normwert [ULN, upper limit of normal] und ein beliebiger Aspartat-Transaminase [AST]-Wert > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1.5 × ULN und beliebige AST-Werte) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur begrenzte Daten vor, um eine Empfehlung bezüglich einer Dosisanpassung bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1.5 bis 3 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) aussprechen zu können (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3 bis 10 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) liegen keine Daten vor.
• +Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ oberer Normwert [ULN, upper limit of normal] und ein beliebiger Aspartat-Transaminase [AST]-Wert > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1.5 × ULN und beliebige AST-Werte) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur begrenzte Daten vor, um eine Empfehlung bezüglich einer Dosisanpassung bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1.5 bis 3 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) aussprechen zu können (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) liegen keine Daten vor.
• -Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion
• -Unter Anti-HER2-Therapien wurde eine Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) beobachtet. Die LVEF sollte vor Beginn der Behandlung mit Enhertu und in regelmässigen Abständen während der Behandlung je nach klinischer Indikation beurteilt werden. Bei Abnahme der LVEF sollte eine Unterbrechung der Behandlung erfolgen. Enhertu sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine LVEF von weniger als 40% oder eine absolute Abnahme von mehr als 20% gegenüber dem Ausgangswert bestätigt wird. Die Behandlung mit Enhertu wurde bei Patienten mit einer LVEF von weniger als 50% vor Beginn der Behandlung nicht untersucht. Enhertu sollte bei Patienten mit symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) dauerhaft abgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Linksventrikuläre Ejektionsfraktion erniedrigt
• +Unter Anti-HER2-Therapien wurde eine Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) beobachtet. Die LVEF sollte vor Beginn der Behandlung mit Enhertu und in regelmässigen Abständen während der Behandlung je nach klinischer Indikation beurteilt werden. Bei Abnahme der LVEF sollte eine Unterbrechung der Behandlung erfolgen. Enhertu sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine LVEF von weniger als 40% oder eine absolute Abnahme von mehr als 20% gegenüber dem Ausgangswert bestätigt wird. Die Behandlung mit Enhertu wurde bei Patienten mit einer LVEF von weniger als 50% vor Beginn der Behandlung nicht untersucht. Enhertu sollte bei Patienten mit symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) dauerhaft abgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Die gepoolte Sicherheitspopulation wurde für Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien ausgewertet, die mindestens eine Dosis Enhertu 5.4 mg/kg und höher (n = 2145) erhalten haben. Die mediane Behandlungsdauer in diesem Pool betrug 8.44 Monate (Bereich: 0.2 bis 76.0 Monate).
• -·Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit (74.0%), Erschöpfung (58.3%), Erbrechen (41.5%), verminderter Appetit (39.5%), Neutropenie (38.6%), Anämie (38.3%), Alopezie (37.0%), Obstipation (34.6%), Diarrhoe (31.5%), Thrombozytopenie (27.5%), Transaminasen erhöht (26.4%), Leukopenie (26.1%), und Muskel-Skelett-Schmerzen (24.7%).
• -·Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren ILD/Pneumonitis (4.4%), Pneumonie (2.4%), Erbrechen (1.6%), verminderter Appetit (1.4%), Übelkeit (1.3%) und Anämie (1.2%).
• -·Die häufigsten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute Version 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0) waren Neutropenie (21.0%), Anämie (14.0%), Erschöpfung (9.0%), Leukopenie (8.8%), Thrombozytopenie (6.7%), Übelkeit (5.9%), Lymphopenie (5.6%), Hypokaliämie (4.0%), Transaminasen erhöht (3.9%), verminderter Appetit (3.6%), Erbrechen (2.6%), Diarrhoe (2.1%), Pneumonie (2.0%), febrile Neutropenie (1.5%), Gewichtsabnahme (1.2%), ILD/Pneumonitis (1.1%), Dyspnoe (1.2%) und Auswurffraktion vermindert (1.2%).
• -Nebenwirkungen vom Grad 5 traten bei 1.9% der Patienten auf, darunter auch ILD (1.5%).
• -·Dosisunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 37.3% der mit Enhertu behandelten Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dosisunterbrechungen waren Neutropenie (14.7%), Anämie (6.0%), Erschöpfung (5.6%), Leukopenie (4.1%), Thrombozytopenie (3.4%), Infektionen der oberen Atemwege (3.3%), ILD (3.2%) und Pneumonie (2.7%). Dosisreduktionen wurden bei 25.4% der mit Enhertu behandelten Patienten vorgenommen. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dosisreduktionen waren Erschöpfung (7.2%), Übelkeit (5.6%), Neutropenie (4.8%), verminderter Appetit (2.5%) und Thrombozytopenie (2.4%). Zum Abbruch der Therapie aufgrund einer Nebenwirkung kam es bei 15.5% der mit Enhertu behandelten Patienten. Die häufigste Nebenwirkung im Zusammenhang mit dem dauerhaften Absetzen der Therapie war ILD/Pneumonitis (11.0%).
• +Die gepoolte Sicherheitspopulation wurde für Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien ausgewertet, die mindestens eine Dosis Enhertu 5.4 mg/kg und höher (n = 3156) erhalten haben. Die mediane Behandlungsdauer in diesem Pool betrug 8.25 Monate (Bereich: 0.2 bis 76.0 Monate).
• +·Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit (70.8%), Erschöpfung (56.4%), Anämie (38.3%), Erbrechen (37.4%), Neutropenie (37.6%), verminderter Appetit (35.5%), Alopezie (35.5%), Obstipation (31.5%), Diarrhoe (31.5%), Transaminasen erhöht (26.2%), Thrombozytopenie (25.9%), Leukopenie (23.4%) und Muskel-Skelett-Schmerzen (22.7%).
• +·Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren ILD/Pneumonitis (4.0%), Pneumonie (2.2%), Erbrechen (1.5%), Anämie (1.4%), Übelkeit (1.3%), Erschöpfung (1.1%), verminderter Appetit (1.1%) und Thrombozytopenie (1.0%).
• +·Die häufigsten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute Version 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0) waren Neutropenie (20.8%), Anämie (13.6%), Erschöpfung (8.1%), Leukopenie (7.8%), Thrombozytopenie (6.7%), Übelkeit (5.1%), Lymphopenie (4.6%), Hypokaliämie (4.1%), Transaminasen erhöht (3.6%), verminderter Appetit (3.0%), Erbrechen (2.3%), Diarrhoe (2.3%), Pneumonie (1.7%), febrile Neutropenie (1.4%), Ejektionsfraktion erniedrigt (1.1), Dyspnoe (1.0%), Abdominalschmerz (1.0%), Bilirubin im Blut erhöht (1.0%) und ILD/Pneumonitis (1.0%).
• +Nebenwirkungen vom Grad 5 traten bei 1.8% der Patienten auf, darunter auch ILD (1.4%).
• +·Dosisunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 42.7% der mit Enhertu behandelten Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dosisunterbrechungen waren Ejektionsfraktion erniedrigt (13.8%), Neutropenie (13.5%), Anämie (5.5%), Erschöpfung (5.1%), Leukopenie (3.5%), Infektion der oberen Atemwege (3.2%), ILD (2.9%), Thrombozytopenie (2.9%) und Pneumonie (2.5%).
• +·Dosisreduktionen wurden bei 33.4% der mit Enhertu behandelten Patienten vorgenommen. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dosisreduktionen waren Ejektionsfraktion erniedrigt (13.7%), Erschöpfung (6.5%), Übelkeit (5.2%), Neutropenie (4.4%), Thrombozytopenie (2.4%) und verminderter Appetit (2.0%).
• +·Zum Abbruch der Therapie aufgrund einer Nebenwirkung kam es bei 25.0% der mit Enhertu behandelten Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem dauerhaften Absetzen der Therapie waren Ejektionsfraktion erniedrigt (13.8%) und ILD/Pneumonitis (9.4%).
• -Systemorganklasse/ «preferred term» oder «grouped term» Beliebiger Grad (%) Grad 3 - 4 (%)
• +Systemorganklasse/ «preferred term» oder «grouped term» Beliebiger Grad (%)* Grad 3 - 4 (%)*
• -Infektion der oberen Atemwegea Sehr häufig 18.7 0.3
• -Pneumonie Häufig 7.5 2.0
• +Infektion der oberen Atemwegea Sehr häufig 16.5 0.2
• +Pneumonie Häufig - -
• -Neutropenieb Sehr häufig 38.6 21.0
• -Anämiec Sehr häufig 38.3 14.0
• -Thrombozytopenied Sehr häufig 27.5 6.7
• -Leukopeniee Sehr häufig 26.1 8.8
• -Lymphopenief Sehr häufig 11.6 5.6
• -Febrile Neutropenie Häufig 1.6 1.5
• +Anämieb Sehr häufig 38.3 13.6
• +Neutropeniec Sehr häufig 37.6 20.8
• +Thrombozytopenied Sehr häufig 25.9 6.7
• +Leukopeniee Sehr häufig 23.4 7.8
• +Lymphopenief Sehr häufig 10.2 4.6
• +Febrile Neutropenie Häufig - -
• -Hypokaliämieg Sehr häufig 12.3 4.0
• -Verminderter Appetit Sehr häufig 39.5 3.6
• -Dehydrierung Häufig 3.3 0.6
• +Verminderter Appetit Sehr häufig 35.5 3.0
• +Hypokaliämieg Sehr häufig 12.5 4.1
• +Dehydrierung Häufig - -
• -Kopfschmerzh Sehr häufig 16.0 0.2
• -Periphere Neuropathiei Sehr häufig 10.8 0.2
• -Schwindelgefühl Häufig 9.9 0.3
• -Dysgeusie Häufig 8.5 0
• +Kopfschmerzh Sehr häufig 14.8 0.2
• +Periphere Neuropathiei Häufig - -
• +Schwindelgefühl Häufig - -
• +Dysgeusie Häufig - -
• -Trockenes Auge Häufig 5.3 0.1
• -Verschwommenes Sehenj Häufig 3.6 0
• +Trockenes Auge Häufig - -
• +Verschwommenes Sehenj Häufig - -
• -Auswurffraktion, vermindertk Sehr häufig 15.6 1.2
• +Ejektionsfraktion erniedrigt Sehr häufig 14.1 1.1
• -Interstitielle Lungenerkrankungl Sehr häufig 14.8 1.1
• -Husten Sehr häufig 14.8 0.2
• -Dyspnoe Sehr häufig 10.7 1.2
• -Epistaxis Häufig 9.8 0.1
• +Husten Sehr häufig 14.0 0.1
• +Interstitielle Lungenerkrankungl Sehr häufig 13.5 1.0
• +Dyspnoe Häufig - -
• +Epistaxis Häufig - -
• -Übelkeit Sehr häufig 74.0 5.9
• -Erbrechen Sehr häufig 41.5 2.6
• -Obstipation Sehr häufig 34.6 0.3
• -Diarrhoe Sehr häufig 31.5 2.1
• -Abdominalschmerzm Sehr häufig 18.3 0.9
• -Stomatitisn Sehr häufig 15.2 0.7
• -Dyspepsie Häufig 9.7 0
• -Abdominale Distension Häufig 3.7 0.1
• -Gastritis Häufig 1.9 0.1
• -Flatulenz Häufig 1.8 0
• +Übelkeit Sehr häufig 70.8 5.1
• +Erbrechen Sehr häufig 37.4 2.3
• +Obstipation Sehr häufig 31.5 0.5
• +Diarrhoe Sehr häufig 31.5 2.3
• +Abdominalschmerzm Sehr häufig 18.5 1.0
• +Stomatitisn Sehr häufig 14.3 0.5
• +Dyspepsie Häufig - -
• +Abdominale Distension Häufig - -
• +Flatulenz Häufig - -
• +Gastritis Häufig - -
• -Transaminasen erhöhto Sehr häufig 26.4 3.9
• -Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Häufig 9.1 0.8
• -Bilirubin im Blut erhöhtp Häufig 7.9 1.0
• +Transaminasen erhöhto Sehr häufig 26.2 3.6
• +Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Häufig - -
• +Bilirubin im Blut erhöhtp Häufig - -
• -Alopezie Sehr häufig 37.0 0.1
• -Ausschlagq Häufig 9.5 0.1
• -Juckreiz Häufig 5.6 0.1
• -Hyperpigmentierung der Hautr Häufig 4.2 0
• +Alopezie Sehr häufig 35.5 0.1
• +Ausschlagq Häufig - -
• +Juckreiz Häufig - -
• +Hyperpigmentierung der Hautr Häufig - -
• -Muskel-Skelett-Schmerzens Sehr häufig 24.7 0.8
• +Muskel-Skelett-Schmerzens Sehr häufig 22.7 0.8
• -Kreatinin im Blut erhöht Häufig 4.0 0.1
• +Kreatinin im Blut erhöht Häufig - -
• -Erschöpfungt Sehr häufig 58.3 9.0
• -Gewichtsabnahme Sehr häufig 17.7 1.2
• -Pyrexie Sehr häufig 15.8 0.4
• -Peripheres Ödem Häufig 9.2 0.1
• +Erschöpfungt Sehr häufig 56.4 8.1
• +Pyrexie Sehr häufig 14.5 0.4
• +Gewichtsabnahme Sehr häufig 14.4 0.9
• +Peripheres Ödem Häufig - -
• -Infusionsbedingte Reaktionenu Häufig 1.2 0
• -aUmfasst Infektion der oberen Atemwege, Influenza, Influenzaähnliche Erkrankung, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Sinusitis, Rhinitis und Laryngitis. b Umfasst Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt. c Umfasst Anämie, Hämoglobin erniedrigt, Hämatokrit erniedrigt und Erythrozytenzahl erniedrigt. d Umfasst Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl erniedrigt. e Umfasst Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt. f Umfasst Lymphopenie und Lymphozytenzahl erniedrigt. g Umfasst Hypokaliämie und Kalium im Blut vermindert. h Umfasst Kopfschmerz, Migräne und Sinus-Kopfschmerz. i Umfasst periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie und Parästhesie. j Umfasst die bevorzugten Begriffe verschwommenes Sehen und visuelle Beeinträchtigung. k Umfasst Laborparameter zur Abnahme der LVEF (n = 326) und/oder die bevorzugten Begriffe Auswurffraktion vermindert (n = 65), Herzinsuffizienz (n = 3), kongestive Herzinsuffizienz (n = 1) und linksventrikuläre Dysfunktion (n = 3). l Interstitielle Lungenerkrankung umfasst Ereignisse, die der ILD zugeordnet wurden und mit der Anwendung von T-DXd in Zusammenhang stehen: Akutes Atemversagen (n = 1), Alveolitis (n = 2), Hypersensitivitätspneumonitis (n = 1), idiopathische interstitielle Pneumonie (n = 1), interstitielle Lungenerkrankung (n = 119), Lungenerkrankung (n = 1), Lungeninfiltration (n = 1), Lungentrübung (n = 3), Lymphangitis (n = 1), organisierende Pneumonie (n = 11), Pneumonie (n = 5), Pilzpneumonie (n = 1), Pneumonitis (n = 169), Lungenfibrose (n = 1), pulmonale Masse (n = 1), Lungentoxizität (n = 3), Strahlungspneumonitis (n = 3) und Atemversagen (n = 10). m Umfasst Abdominalschmerz, abdominale Beschwerden, Schmerzen im Gastrointestinaltrakt, Unterbauchschmerzen und Oberbauchschmerzen. n Umfasst Stomatitis, Aphthen, Mundulzera, Erosion der Mundschleimhaut, Blasenbildung der Mundschleimhaut und Entzündung der Mundschleimhaut. o Umfasst Transaminasen erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Anomalien der Leberfunktion, Anomalien beim Leberfunktionstest, Leberfunktionstest erhöht und Hypertransaminasämie. p Umfasst Bilirubin im Blut erhöht, Hyperbilirubinämie, konjugiertes Bilirubin erhöht und unkonjugiertes Bilirubin im Blut erhöht. q Umfasst Ausschlag, pustulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, makulöser Ausschlag und juckender Ausschlag. r Umfasst Hyperpigmentierung der Haut, Hautverfärbung und Pigmentierungsstörung. s Umfasst Rückenschmerzen, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskel-Skelett-Schmerzen, Muskelspasmen, Knochenschmerzen, Nackenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen und Gliederschmerzen. t Umfasst Erschöpfung, Asthenie, Unwohlsein und Lethargie. u Umfassen Überempfindlichkeit (n = 3) und infusionsbedingte Reaktion (n = 22).
• +Infusionsbedingte Reaktionenu Häufig - -
• +* Für die Kategorie «Häufig» erfolgen keine Prozentangaben.aInfektion der oberen Atemwege (gruppierter Begriff) umfasst die bevorzugten Begriffe (PTs) Influenza, Influenzaähnliche Erkrankung, Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Sinusitis, Rhinitis, Laryngitis. b Anämie (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Hämoglobin erniedrigt, Erythrozytenzahl erniedrigt, Anämie, Hämatokrit erniedrigt. c Neutropenie (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Neutrophilenzahl erniedrigt, Neutropenie. d Thrombozytopenie (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Thrombozytenzahl erniedrigt, Thrombozytopenie. e Leukopenie (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Leukozytenzahl erniedrigt, Leukopenie. f Lymphopenie (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Lymphozytenzahl erniedrigt, Lymphopenie. g Hypokaliämie (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Hypokaliämie, Kalium im Blut vermindert. h Kopfschmerz (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Migräne, Kopfschmerz, Sinus-Kopfschmerz. i Periphere Neuropathie (gruppierter Begriff) umfasst die PTs periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Parästhesie. j Verschwommenes Sehen (gruppierter Begriff) umfasst die PTs verschwommenes Sehen, visuelle Beeinträchtigung. k Ejektionsfraktion erniedrigt (gruppierter Begriff) umfasst Laborparameter zur Abnahme der LVEF (n=432) und die PTs Herzinsuffizienz (n=5), akute Herzinsuffizienz (n=1), chronische Herzinsuffizienz (n=1), kongestive Herzinsuffizienz (n=1), Ejektionsfraktion erniedrigt (n = 112), linksventrikuläre Dysfunktion (n=4). l Interstitielle Lungenerkrankung (gruppierter Begriff) umfasst die PTs akutes Atemversagen (n = 1), Alveolitis (n = 2), Bronchiektasie (n = 1), Hypersensitivitätspneumonie (n = 1), idiopathische interstitielle Pneumonie (n = 1), interstitielle Lungenerkrankung (n = 161), Infektion der unteren Atemwege (n=1), Lungenerkrankung (n = 1), Lungeninfiltration (n = 1), Lungenverschattung (n = 6), Lymphangitis (n = 1), organisierende Pneumonie (n = 13), Pneumonie (n = 8), bakterielle Pneumonie (n = 2), Pilzpneumonie (n = 1), Pneumonitis (n = 220), Lungenfibrose (n = 1), pulmonale Masse (n = 1), Lungentoxizität (n = 4), Strahlenpneumonitis (n = 4), Atemversagen (n = 11). Diese Ereignisse wurden der medikamenteninduzierten ILD in Bezug auf T-DXd zugeordnet. m Abdominalschmerz (gruppierter Begriff) umfasst die PTs abdominale Beschwerden, Abdominalschmerz, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Schmerzen im Gastrointestinaltrakt. n Stomatitis (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Stomatitis, Aphthen, Mundulzera, Erosion der Mundschleimhaut, Blasenbildung der Mundschleimhaut, Entzündung der Mundschleimhaut. o Transaminasen erhöht (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Transaminasen erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Anomalien beim Leberfunktionstest, Anomalien der Leberfunktion, Leberfunktionstest erhöht. p Bilirubin im Blut erhöht (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Bilirubin im Blut erhöht, Hyperbilirubinämie, konjugiertes Bilirubin erhöht, unkonjugiertes Bilirubin im Blut erhöht. q Ausschlag (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Ausschlag, pustulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, makulöser Ausschlag, juckender Ausschlag. r Hyperpigmentierung der Haut (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Hyperpigmentierung der Haut, Hautverfärbung, Pigmentierungsstörung. s Muskel-Skelett-Schmerzen (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Rückenschmerzen, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskel-Skelett-Schmerzen, Muskelspasmen, Knochenschmerzen, Nackenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, Gliederschmerzen. t Erschöpfung (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Erschöpfung, Asthenie, Unwohlsein, Lethargie. u Infusionsbedingte Reaktion (gruppierter Begriff) umfasst die PTs Überempfindlichkeit (n = 3), infusionsbedingte Reaktion (n = 29).
• -In klinischen Studien zu verschiedenen Tumorarten (n = 2145) trat ILD bei 14.8% der Patienten auf, die mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden. Die meisten ILD-Fälle waren vom Grad 1 (4.0%) und Grad 2 (8.3%). Von Grad 3 waren 1.1% der Fälle und es gab keine Fälle von Grad 4. Ereignisse vom Grad 5 traten bei 1.4% der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 5.5 Monate (Bereich: 0.5 bis 40.2).
• -In klinischen Studien mit Patienten, die bei verschiedenen Tumorarten mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden, war die Inzidenz von ILD bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (22.2%) höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (12.7%).
• +In klinischen Studien zu verschiedenen Tumorarten (n = 3156) trat ILD bei 13.5% der Patienten auf, die mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 5.3 Monate (Bereich -0.5 bis 40.2). Die meisten ILD-Fälle waren vom Grad 1 (3.3%) und Grad 2 (7.8%). Von Grad 3 waren 0.9% der Fälle und von Grad 4 0.0%. Ereignisse vom Grad 5 traten bei 1.4% der Patienten auf.
• +In klinischen Studien mit Patienten, die bei verschiedenen Tumorarten mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden, war die Inzidenz von ILD bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (19.3%) höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (12.3%).
• -In klinischen Studien (n = 2145) zu verschiedenen Tumorarten wurde bei 38.6% der Patienten, die mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden, über eine Abnahme der Neutrophilenzahl berichtet und 21.0% hatten Ereignisse des Grades 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 23 Tage (Bereich: 1 Tag bis 51.5 Monate), und die mediane Dauer des ersten Ereignisses betrug 22 Tage (Bereich: 1 Tag bis 30.9 Monate). Über febrile Neutropenie wurde bei 1.6% der Patienten berichtet und 0.1% waren vom Grad 5 (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion
• -In den 2145 Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien, die Enhertu 5.4 mg/kg und höher erhielten, wurde bei 65 Patienten (3.0%) über eine Abnahme der LVEF berichtet, wobei 8 (0.4%) Grad 1, 48 (2.2%) Grad 2 und 9 (0.4%) Grad 3 waren. Die beobachtete Häufigkeit der LVEF-Abnahme auf Basis von Laborparametern (Echokardiogramm oder MUGA [Multigated Acquisition]-Scan) war 305/1965 (15.5%) für Grad 2 und 21/1965 (1.1%) für Grad 3. Die Behandlung mit Enhertu wurde bei Patienten mit einer LVEF von weniger als 50% vor Behandlungsbeginn nicht untersucht.
• +In klinischen Studien (n = 3156) zu verschiedenen Tumorarten wurde bei 37.6% der Patienten, die mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden, über eine Abnahme der Neutrophilenzahl berichtet und 20.8% hatten Ereignisse des Grades 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 22 Tage (Bereich: 0 Tage bis 51.5 Monate), und die mediane Dauer des ersten Ereignisses betrug 15 Tage (Bereich: 1 Tag bis 30.9 Monate). Über febrile Neutropenie wurde bei 1.5% der Patienten berichtet und 0.1% waren vom Grad 5 (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) erniedrigt
• +In den 3156 Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien, die Enhertu 5.4 mg/kg und höher erhielten, wurde bei 112 Patienten (3.5%) über eine Abnahme der LVEF berichtet, wobei 11 (0.3%) Grad 1, 88 (2.8%) Grad 2 und 13 (0.4%) Grad 3 waren. Die beobachtete Häufigkeit der LVEF-Abnahme auf Basis von Laborparametern (Echokardiogramm oder MUGA [Multigated Acquisition]-Scan) war 407/2801 (14.5%) für Grad 2 und 25/2801 (0.9%) für Grad 3. Die Behandlung mit Enhertu wurde bei Patienten mit einer LVEF von weniger als 50% vor Behandlungsbeginn nicht untersucht.
• +In Studie DestinyBREAST-06 wurde bei 8,1% aller mit Enhertu behandelten Patienten (n = 434) über eine LVEF-Abnahme berichtet, wobei 1 Patient (0.2%) Grad 1, 31 Patienten (7.1%) Grad 2 und 3 Patienten (0.7%) Grad 3 aufwiesen. Die beobachtete Häufigkeit der Abnahme der LVEF ermittelt durch Echokardiogramm oder MUGA betrug 58/434 (14.6%) für Grad 2 und 3/434 (0.8%) für Grad 3.
• +
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Die Antikörperbestimmung ist abhängig von der Testsensitivität und -spezifität. Die Rate der festgestellten Antikörperpositivität hängt von einer Reihe von Faktoren ab; daher kann ein Vergleich der Raten mit anderen Therapien irreführend sein. Über alle in klinischen Studien untersuchten Dosen hinweg entwickelten 2.1% (47/2213) der auswertbaren Patienten nach der Behandlung mit Enhertu Antikörper gegen Trastuzumab-Deruxtecan. Die Inzidenz therapiebedingter neutralisierender Antikörper gegen Trastuzumab-Deruxtecan lag bei 0.1% (2/2213). Aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten, die positiv auf ADA getestet wurden, ist die Wirkung von ADA auf die Sicherheit und Wirksamkeit von Enhertu nicht bekannt.
• +Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Die Antikörperbestimmung ist abhängig von der Testsensitivität und -spezifität. Die Rate der festgestellten Antikörperpositivität hängt von einer Reihe von Faktoren ab; daher kann ein Vergleich der Raten mit anderen Therapien irreführend sein. Bei den in klinischen Studien untersuchten Dosen 5.4 mg/kg und 6.4 mg/kg entwickelten 2.2% (70/3124) der auswertbaren Patienten nach der Behandlung mit Enhertu Antikörper gegen Trastuzumab-Deruxtecan. Die Inzidenz therapiebedingter neutralisierender Antikörper gegen Trastuzumab-Deruxtecan lag bei 0.1% (3/3124). Aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten, die positiv auf ADA getestet wurden, ist die Wirkung von ADA auf die Sicherheit und Wirksamkeit von Enhertu nicht bekannt.
• -Von den 2145 Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien, die mit 5.4 mg/kg Enhertu und höher behandelt wurden, waren 29.0% 65 Jahre oder älter und 5.3% 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz von Nebenwirkungen vom Grad 3 − 4 war bei Patienten ab 65 Jahren (54.6%) und bei jüngeren Patienten (49.3%) ähnlich.
• +Von den 3156 Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien, die mit 5.4 mg/kg Enhertu und höher behandelt wurden, waren 31.4% 65 Jahre oder älter und 6.5% 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz von Nebenwirkungen vom Grad 3 − 4 betrug bei Patienten ab 65 Jahren (51.2%) und bei jüngeren Patienten (47.2%).
• +DESTINY-Breast06
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Breast06 untersucht, einer randomisierten, multizentrischen, offenen Studie der Phase III, an der 866 erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem HR+ Brustkrebs mit HER2-low- (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) oder HER2-ultralow-Expression, welche mit dem PATHWAY/VENTANA anti-HER2/neu (4B5-Assay) bestimmt und in einem Zentrallabor ausgewertet wurde, teilnahmen. HER2-ultralow (IHC 0 mit Membranfärbung, in der Studie als IHC > 0< 1+ beschrieben) war definiert als schwache und inkomplette HER2-Membranfärbung, die bei 10% oder weniger Tumorzellen erkennbar ist. In Frage kamen Patienten mit einem Fortschreiten der Erkrankung unter (a) mindestens 2 Linien einer endokrinen Therapie im metastatischen Stadium oder (b) einer Linie einer endokrinen Therapie im metastatischen Stadium und einem nachgewiesenen Fortschreiten der Erkrankung innerhalb von 24 Monaten nach Beginn der adjuvanten endokrinen Therapie oder innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der endokrinen Erstlinien-Therapie in Kombination mit einem CDK-4/6-Inhibitor im metastatischen Stadium. Patienten, die zuvor bereits eine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie erhalten hatten, kamen in Frage, wenn sie ein krankheitsfreies Intervall von mehr als 12 Monaten aufwiesen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit vorausgegangener Chemotherapie wegen fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung, Patienten mit einer ILD/Pneumonitis in der Vorgeschichte, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit einer ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit unkontrollierten oder signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen, Patienten mit unbehandelten oder symptomatischen Hirnmetastasen oder Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus >1.
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Enhertu 5.4 mg/kg (n = 436) als intravenöse Infusion alle drei Wochen oder eine Chemotherapie nach Wahl des Arztes mit nur einem Wirkstoff (n = 430, Capecitabin 60%, nab-Paclitaxel 24% oder Paclitaxel 16%). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach vorausgegangener Anwendung eines CDK4/6-Inhibitors (ja oder nein), vorausgegangener Anwendung eines Taxans im nicht metastatischen Stadium (ja oder nein) und dem HER2-IHC-Status der Tumorgewebeproben (IHC 2+/ISH- vs. IHC 1+ vs. IHC >0<1+). Die Behandlung mit Enhertu wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung, bis zum Tod, bis zum Widerruf der Einwilligung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität durchgeführt.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das PFS bei Patienten mit HER2-low-Brustkrebs gemäss Beurteilung durch eine verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (Blinded Independent Central Review, BICR) auf Grundlage der RECIST-Kriterien V1.1. Die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren das PFS gemäss BICR-Beurteilung auf Grundlage der RECIST-Kriterien V1.1 in der Gesamtpopulation (HER2-low und HER2-ultralow), das OS bei HER2-low-Patienten sowie das OS in der Gesamtpopulation. ORR, DOR und von den Patienten berichtete Ergebnisse (PROs) waren sekundäre Endpunkte.
• +In der Gesamtpopulation waren die demographischen Eigenschaften und die Ausgangsmerkmale des Tumors in beiden Behandlungsarmen ähnlich. Das mediane Alter der 866 randomisierten Patienten lag bei 57 Jahren (Bereich: 28 bis 87); 31% waren 65 Jahre alt oder älter; 99.9% waren weiblich; 53% waren Weisse, 35% waren Asiaten und 1% waren Schwarze oder Afroamerikaner. Die Patienten wiesen zum Baseline-Zeitpunkt einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (59%) oder 1 (39%) auf; 18% waren IHC >0<1+, 55% waren IHC 1+, 27% waren IHC 2+/ISH-; 67% hatten Lebermetastasen, 32% Lungenmetastasen, 8% Hirnmetastasen und 3% hatten nur Knochenmetastasen. Die Patienten hatten zuvor im Median 2 Linien einer endokrinen Therapie im metastatischen Stadium (Bereich: 1 bis 5) durchlaufen, wobei 17% eine und 68% zwei Chemotherapie-Linien erhalten hatten. Neunundachtzig Prozent der Patienten hatten zuvor eine endokrine Therapie in Kombination mit einer CDK4/6i-Behandlung im metastatischen Stadium durchlaufen, 41% hatten zuvor ein Taxan im nicht metastatischen Stadium erhalten.
• +In der Studie zeigte sich eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des PFS bei den für Enhertu randomisierten Patienten gegenüber Chemotherapie sowohl in der HR2-low-Kohorte als auch in der Gesamtpopulation. Die Daten für das Gesamtüberleben (OS) waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht aussagekräftig (39%). Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
• +Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse in DESTINY-Breast06
• +Wirksamkeitsparameter HER2-low Gesamtpopulation (HER2-low und HER2-ultralow)
• +Enhertu (n=359) Chemotherapie (n=354) Enhertu (n=436) Chemotherapie (n=430)
• +Progressionsfreies Überleben gemäss BICR
• +Ereignisanzahl (%) 225 (62.7) 232 (65.5) 269 (61.7) 271 (63.0)
• +Median, Monate (95%-KI) 13.2 (11.4, 15.2) 8.1 (7.0, 9.0) 13.2 (12.0, 15.2) 8.1 (7.0, 9.0)
• +Hazard Ratio (95%-KI) 0.62 (0.52, 0.75) 0.64 (0.54, 0.76)
• +p-Wert <0.0001 <0.0001
• +Gesamtüberleben
• +Ereignisanzahl (%) 136 (37.9) 146 (41.2) 161 (36.9) 174 (40.5)
• +Median, Monate (95%-KI) 28.9 (25.7, 33.7) 27.1 (23.5, 29.9) 28.9 (26.4, 32.7) 27.4 (23.9, 29.9)
• +Hazard Ratio (95%-KI) 0.83 (0.66, 1.05) 0.81 (0.66, 1.01)
• +p-Wert 0.1299 Nicht getestet*
• +Überleben nach 12 Monaten (95%-KI) † 87.6% (83.7, 90.6) 81.7% (77.1, 85.4) 87.0% (83.5, 89.9) 81.1% (77.0, 84.6)
• +Überleben nach 18 Monaten (95%-KI)† 74.0% (68.9, 78.3) 69.6% (64.3, 74.3) 74.8% (70.3, 78.8) 68.7% (63.8, 73.1)
• + KI = Konfidenzintervall *Da der p-Wert für das OS in der HER2-low-Population die präspezifizierte Wirksamkeitsgrenze nicht überschritten hat, wurde das OS in der ITT-Population nicht getestet. †Basiert auf Kaplan-Meier-Schätzungen
• +
• +Ein konsistenter PFS-Vorteil wurde in mehreren vordefinierten Subgruppen beobachtet; dazu gehörten die HER2-Expression (IHC > 0< 1+, IHC 1+, IHC 2+/ISH-), die vorausgegangene Anwendung eines CDK4/6-Inhibitors (ja oder nein), die vorausgegangene Anwendung eines Taxans im nicht metastatischen Stadium (ja oder nein) und die Anzahl der vorausgegangenen Linien einer endokrinen Therapie im metastatischen Stadium.
• +In der explorativen PFS-Analyse der HER2-ultralow-Subgruppe betrug das mediane PFS 13.2 Monate (95%-KI: 9.8, 17.3) bei den Patienten, die mit Enhertu behandelt wurden, und 8.3 Monate (95%-KI: 5.8, 15.2) bei den Patienten, die mit einer Chemotherapie behandelt wurden, bei einer Hazard Ratio von 0.78 (95%-KI: 0.50; 1.21).
• -Die Wirksamkeit von Enhertu wurde in der randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-3-Studie DESTINY-Breast04 an 557 erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem (HER2-low) Brustkrebs untersucht. Die Studienpopulation umfasste zwei Kohorten: 494 Hormonrezeptor-positive (HR+) und 63 Hormonrezeptor-negative (HR-) Patienten. Niedrige HER2-Expression war definiert als IHC 1+ oder IHC 2+/ISH- gemäss Bestimmung mithilfe des Antikörpers PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5) und, wenn zutreffend, des INFORM HER2 Dual ISH-Assays durch ein Zentrallabor. Die Patienten mussten eine Chemotherapie im metastasierten Stadium erhalten oder unter adjuvanter Chemotherapie bzw. innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv ihrer Erkrankung erlitten haben. Patienten mit HR+ Erkrankung mussten mindestens eine endokrine Therapie erhalten haben oder zum Kreis derjenigen gehören, für die eine solche Therapie nicht in Frage kommt. Die Patienten erhielten im Verhältnis 2:1 randomisiert entweder Enhertu 5.4 mg/kg (n = 373) per intravenöser Infusion alle drei Wochen oder einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes (n = 184, Eribulin 51.1%, Capecitabin 20.1%, Gemcitabin 10.3%, nab-Paclitaxel 10.3% oder Paclitaxel 8.2%). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HER2 IHC-Status von Tumorgewebeproben (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-), Anzahl der vorangegangenen Chemotherapie-Linien im metastasierten Stadium (1 oder 2) und HR-Status/ vorangegangener CDK4/6i-Anwendung (HR+ mit vorangegangener Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor, HR+ ohne vorangegangene Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor oder HR-). Die Behandlung wurde bis zum Eintreten eines der folgenden Ereignisse durchgeführt: Tumorprogression, Tod des Patienten, Widerruf der Einwilligung oder nicht vertretbare Toxizität. In die Studie wurden Patienten mit einer LVEF ≥50% eingeschlossen. Von einer Teilnahme ausgeschlossen waren Patienten mit anamnestisch bekannter, einer Behandlung mit Steroiden bedürfender ILD/Pneumonitis oder zum Zeitpunkt des Screenings bestehender oder vermuteter ILD/Pneumonitis und Patienten mit klinisch schweren pulmonalen Beeinträchtigungen aufgrund von zwischenzeitlich auftretenden Lungenerkrankungen. Weitere Ausschlussgründe bestanden in klinisch relevanten Herzerkrankungen einschliesslich einer Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) von > 470 ms bei weiblichen Patienten oder > 450 ms bei männlichen Patienten, unbehandelten oder symptomatischen Hirnmetastasen sowie einem ECOG-Leistungsstatus > 1.
• +Die Wirksamkeit von Enhertu wurde in der randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-3-Studie DESTINY-Breast04 an 557 erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem (HER2-low) Brustkrebs untersucht. Die Studienpopulation umfasste zwei Kohorten: 494 Hormonrezeptor-positive (HR+) und 63 Hormonrezeptor-negative (HR-) Patienten. Niedrige HER2-Expression war definiert als IHC 1+ oder IHC 2+/ISH- gemäss Bestimmung mithilfe des Antikörpers PATHWAY/VENTANA anti-HER2/neu (4B5) und, wenn zutreffend, des INFORM HER2 Dual ISH-Assays durch ein Zentrallabor. Die Patienten mussten eine Chemotherapie im metastasierten Stadium erhalten oder unter adjuvanter Chemotherapie bzw. innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv ihrer Erkrankung erlitten haben. Patienten mit HR+ Erkrankung mussten mindestens eine endokrine Therapie erhalten haben oder zum Kreis derjenigen gehören, für die eine solche Therapie nicht in Frage kommt. Die Patienten erhielten im Verhältnis 2:1 randomisiert entweder Enhertu 5.4 mg/kg (n = 373) per intravenöser Infusion alle drei Wochen oder einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes (n = 184, Eribulin 51.1%, Capecitabin 20.1%, Gemcitabin 10.3%, nab-Paclitaxel 10.3% oder Paclitaxel 8.2%). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HER2 IHC-Status von Tumorgewebeproben (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-), Anzahl der vorangegangenen Chemotherapie-Linien im metastasierten Stadium (1 oder 2) und HR-Status/ vorangegangener CDK4/6i-Anwendung (HR+ mit vorangegangener Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor, HR+ ohne vorangegangene Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor oder HR-). Die Behandlung wurde bis zum Eintreten eines der folgenden Ereignisse durchgeführt: Tumorprogression, Tod des Patienten, Widerruf der Einwilligung oder nicht vertretbare Toxizität. In die Studie wurden Patienten mit einer LVEF ≥50% eingeschlossen. Von einer Teilnahme ausgeschlossen waren Patienten mit anamnestisch bekannter, einer Behandlung mit Steroiden bedürfender ILD/Pneumonitis oder zum Zeitpunkt des Screenings bestehender oder vermuteter ILD/Pneumonitis und Patienten mit klinisch schweren pulmonalen Beeinträchtigungen aufgrund von zwischenzeitlich auftretenden Lungenerkrankungen. Weitere Ausschlussgründe bestanden in klinisch relevanten Herzerkrankungen einschliesslich einer Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) von > 470 ms bei weiblichen Patienten oder > 450 ms bei männlichen Patienten, unbehandelten oder symptomatischen Hirnmetastasen sowie einem ECOG-Leistungsstatus > 1.
• -In der Studie zeigte sich eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des OS und PFS bei den auf Enhertu randomisierten Patienten gegenüber Chemotherapie sowohl in der HR+ Kohorte als auch in der Gesamtpopulation. Die Wirksamkeitsergebnisse sind zusammengefasst in Tabelle 7.
• -Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse in DESTINY-Breast04
• +In der Studie zeigte sich eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des OS und PFS bei den auf Enhertu randomisierten Patienten gegenüber Chemotherapie sowohl in der HR+ Kohorte als auch in der Gesamtpopulation. Die Wirksamkeitsergebnisse sind zusammengefasst in Tabelle 8.
• +Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse in DESTINY-Breast04
• -Die Wirksamkeitsergebnisse für ORR, DOR, PFS und OS sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
• -Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Gastric02 (vollständiges Analysenset*)
• +Die Wirksamkeitsergebnisse für ORR, DOR, PFS und OS sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• +Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Gastric02 (vollständiges Analysenset*)
• -Bestätigte objektive Ansprechrate (ORR)†
• -% (95%-KI)‡ 41.8 (30.8, 53.4)
• +Bestätigte objektive Ansprechrate (ORR)† % (95%-KI)‡ 41.8 (30.8, 53.4)
• -Ansprechdauer (DOR)
• -Median§, Monate (95%-KI)¶ 8.1 (5.9, NE)
• +Ansprechdauer (DOR) Median§, Monate (95%-KI)¶ 8.1 (5.9, NE)
• -Zum Zeitpunkt der primären Analyse (Datenstichtag: 8. November 2019) zeigte sich in der Studie eine statistisch signifikante und klinisch bedeutende Verbesserung von ORR und OS in der mit Enhertu behandelten Gruppe im Vergleich zur mit Chemotherapie behandelten Gruppe. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• -Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Gastric01 (Intent-to-Treat Analyseset)
• +Zum Zeitpunkt der primären Analyse (Datenstichtag: 8. November 2019) zeigte sich in der Studie eine statistisch signifikante und klinisch bedeutende Verbesserung von ORR und OS in der mit Enhertu behandelten Gruppe im Vergleich zur mit Chemotherapie behandelten Gruppe. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
• +Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Gastric01 (Intent-to-Treat Analyseset)
• +Andere inoperable oder metastasierte Tumoren
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden bei n = 192 erwachsenen Patienten mit vorbehandelten inoperablen oder metastasierten HER2-positiven (IHC 3+) soliden Tumoren untersucht. Die Patienten wurden in eine der drei folgenden multizentrischen Phase-II-Studien aufgenommen: DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01 und DESTINY-CRC02.
• +Von den Studien ausgeschlossen waren Patienten mit (nicht-infektiöser) ILD/Pneumonitis in der Vorgeschichte, die eine Steroidbehandlung benötigten, oder Patienten mit ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit unbehandelten und symptomatischen Hirnmetastasen, Patienten mit einer klinisch signifikanten Herzerkrankung in der Vorgeschichte und Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus > 1. Die Patienten erhielten Enhertu 5.4 mg/kg als intravenöse Infusion alle drei Wochen. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, zum Tod, Widerruf der Einwilligungserklärung oder bis zum Eintritt inakzeptabler Toxizität fortgeführt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war in allen drei Studien die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR). Sekundärer Endpunkt war die Ansprechdauer (DOR). Alle Endpunkte wurden durch eine unabhängige zentrale Befundung (ICR) gemäss RECIST v1.1 bewertet.
• +DESTINY-PanTumor02
• +DESTINY-PanTumor02 war eine multizentrische, offene Phase-II-Studie, in die 267 erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenen, inoperablen oder metastasierten HER2-exprimierenden (IHC3+, IHC2+) soliden Tumoren aufgenommen wurden, die nach mindestens einem vorausgegangenen systemischen Therapieregime eine Tumorprogression hatten oder für die keine zufriedenstellende alternative Therapieoption verfügbar war.
• +Die Wirksamkeit wurde in der Subgruppe der Patienten (n = 111) mit zentral oder lokal bestätigten HER2-positiven (IHC3+) soliden Tumoren beurteilt.
• +Die 111 Patienten in der HER2-positiven (IHC3+) Subgruppe, die in DESTINY-PanTumor02 aufgenommen wurden, wiesen zu Studienbeginn die folgenden demographischen und Krankheitsmerkmale auf: medianes Alter 64 Jahre (Bereich: 23 bis 85); 59% waren weiblich; 58% waren Weisse, 34% waren Asiaten und 4.0% waren Schwarze oder Afroamerikaner, 3% der Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Die Patienten hatten zu Studienbeginn einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (49%) oder 1 (51%). Die mediane Anzahl der vorausgegangenen Behandlungsregime betrug 2.
• +DESTINY-Lung01
• +DESTINY-Lung01 war eine multizentrische, offene Phase-II-Studie mit 2 Kohorten, in die 181 Patienten mit vorbehandeltem inoperablem oder metastasiertem HER2-exprimierendem (IHC3+ oder IHC2+) oder HER2-mutiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) aufgenommen wurden.
• +Die Wirksamkeit wurde in der Subgruppe der Patienten (n = 17) mit HER2-positivem (IHC3+) nichtkleinzelligem Lungenkrebs beurteilt. Die 17 Patienten in der HER2-positiven (IHC3+) Subgruppe wiesen zu Studienbeginn die folgenden demographischen und Krankheitsmerkmale auf: medianes Alter 59 Jahre (Bereich: 31 bis 74); 58.8% waren männlich; 64.7% waren Weisse, 17.6% waren Asiaten und 11.8% waren Schwarze oder Afroamerikaner. Die Patienten hatten zu Studienbeginn einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (11.8%) oder 1 (88.2%). Die mediane Anzahl der vorausgegangenen Behandlungsregime betrug 3.
• +DESTINY-CRC02
• +DESTINY-CRC02 war eine multizentrische, randomisierte 2-armige Phase-II-Studie, in die 122 Patienten mit vorbehandeltem inoperablem oder metastasiertem HER2-exprimierendem (IHC3+ oder IHC2+/ISH+) kolorektalem Karzinom (CRC) aufgenommen wurden.
• +Die Wirksamkeit wurde in der Subgruppe der Patienten (n = 64) mit HER2-positivem (IHC3+) CRC beurteilt. Die 64 Patienten in der HER2-positiven (IHC3+) Subgruppe wiesen zu Studienbeginn die folgenden demographischen und Krankheitsmerkmale auf: medianes Alter 58 Jahre (Bereich: 25 bis 78); 53.1% waren männlich; 54.7% waren Asiaten und 40.6% waren Weisse. Die Patienten hatten zu Studienbeginn einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (57.8%) oder 1 (42.2%). Die mediane Anzahl der vorausgegangenen Behandlungsregime betrug 4.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 11 und 12 zusammengefasst.
• +Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse bei HER2-positiven (IHC3+) Patienten in DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01 und DESTINY-CRC02
• +Wirksamkeitsparameter DESTINY-PanTumor02 N=111 DESTINY-Lung01 N=17 DESTINY-CRC02 N=64
• +Bestätigte objektive Ansprechrate†
• +n (%) 57 (51.4) 9 (52.9) 30 (46.9)
• +95% KI‡ (41.7, 61.0) (27.8, 77.0) (34.3, 59.8)
• +Vollremission, n (%) 3 (2.7) 1 (5.9) 0 (0)
• +Teilremission, n (%) 54 (48.6) 8 (47.1) 30 (46.9)
• +Ansprechdauer
• +Median§, Monate (95%-KI) 19.4 (10.0, NS) 6.9 (4.0, 9.8) 5.5 (4.2, 8.1)
• +
• +KI = Konfidenzintervall
• +§Berechnet unter Verwendung der Kaplan-Meier-Methode.
• +‡KI basiert auf der Brookmeyer-Crowley-Methode.
• +Tabelle 12: Wirksamkeitsergebnisse bei HER2-positiven (IHC3+) Patienten nach Tumorart in DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01 und DESTINY-CRC02
• +Tumorart Patienten n Bestätigtes ORR† % (95%-KI) ‡ DOR Median§, Monate (95%-KI) ‡
• +Kolorektales Karzinom 64 46.9 (34.3, 59.8) 5.5 (4.2, 8.1)
• +Blasenkrebs 27 37.0 (19.4, 57.6) 5.7 (4.1, 10.0)
• +Gallengangkarzinom 22 45.5 (24.4, 67.8) 10.9 (2.1, NS)
• +NSCLC 17 52.9 (27.8, 77.0) 6.9 (4.0, 9.8)
• +Endometriumkarzinom 16 56.3 (29.9, 80.2) NE (5.8, NS)
• +Ovarialkarzinom 15 66.7 (38.4, 88.2) NE (5.1, NS)
• +Zervixkarzinom 10 70.0 (34.8, 93.3) NE (9.3, NS)
• +Speicheldrüsenkarzinom 9 66.7 (29.9, 92.5) 20.1 (5.6, 20.1)
• +Pankreaskarzinom 5 0 NZ
• +Oropharyngeale Neoplasie 1 PR 15.3
• +Vulvakarzinom 1 PR 2.6
• +Extramammärer Morbus Paget 1 PR 19.4
• +Karzinom der Tränendrüse 1 PR 19.8+
• +Karzinom der Lippe und/oder der Mundhöhle 1 SD NZ
• +Ösophageales Adenokarzinom 1 PR 2.8
• +Plattenepithelkarzinom des Ösophagus 1 PD NZ
• +
• +KI = Konfidenzintervall, NS = nicht schätzbar, NZ = nicht zutreffend
• +PD = progressive Erkrankung, PR = Teilremission, SD = stabile Erkankung
• +†Bewertet durch unabhängige zentrale Überprüfung
• +‡KI basiert auf der Clopper-Pearson-Methode
• +§Berechnet nach der Kaplan-Meier-Methode
• ++ Kennzeichnet eine anhaltende Remission
• -Auf Basis populationspharmakokinetischer Analysen betrug bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs unter der empfohlenen Dosis von Trastuzumab-Deruxtecan das geometrische Mittel (Variationskoeffizient [VK]%) der Cmax von Trastuzumab-Deruxtecan und DXd 133 µg/ml (19%) bzw. 4.7 ng/ml (43%), und die AUC von Trastuzumab-Deruxtecan und DXd 780 µg·Tag/ml (27%) bzw. 29 ng·Tag/ml (42%).
• +Auf Basis populationspharmakokinetischer Analysen betrug bei Patienten mit verschiedenen Krebsarten: Brustkrebs, Magenkrebs, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs und verschiedene feste Krebsarten unter der empfohlenen Dosis von Trastuzumab-Deruxtecan das geometrische Mittel (Variationskoeffizient [VK]%) der Cmax von Trastuzumab-Deruxtecan und DXd 133 µg/ml (20%) bzw. 4.9 ng/ml (52%), und die AUC von Trastuzumab-Deruxtecan und DXd 806 µg·Tag/ml (27%) bzw. 31 ng·Tag/ml (55%).
• -Nach intravenöser Anwendung von Trastuzumab deruxtecan bei Patienten mit metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, HER2-low Brustkrebs oder NSCLC mit HER2-Mutation wurde in der populationspharmakokinetischen Analyse eine Clearance von Trastuzumab deruxtecan von 0.4 l/Tag errechnet; die Clearance von DXd betrug 18.4 l/Std. Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des GEJ war die Clearance von Trastuzumab deruxtecan um 20% höher als bei Patienten mit metastasiertem HER2-postitivem Brustkrebs. In Zyklus 3 betrug die scheinbare Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Trastuzumab deruxtecan und freigesetztem DXd etwa 7 Tage. Es wurde eine mässige Akkumulation (etwa 35% in Zyklus 3 im Vergleich zu Zyklus 1) von Trastuzumab deruxtecan beobachtet.
• +Nach intravenöser Anwendung von Trastuzumab deruxtecan bei Patienten mit metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, HER2-low Brustkrebs oder NSCLC mit HER2-Mutation wurde in der populationspharmakokinetischen Analyse eine Clearance von Trastuzumab deruxtecan von 0.45 l/Tag errechnet; die Clearance von DXd betrug 17.9 l/Std.
• +Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des GEJ war die Clearance von Trastuzumab deruxtecan um 20% höher als bei Patienten mit metastasiertem HER2-postitivem Brustkrebs. In Zyklus 3 betrug die scheinbare Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Trastuzumab deruxtecan und freigesetztem DXd etwa 7 Tage. Es wurde eine mässige Akkumulation (etwa 35% in Zyklus 3 im Vergleich zu Zyklus 1) von Trastuzumab deruxtecan beobachtet.
• -Januar 2025
• +März 2025