• -1 Hartkapsel enthält 1.17 mg Natrium.
• +1 Hartkapsel enthält 1.17 mg Natrium.
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassung bei Nebenwirkungen
• +Tabelle 1 : Empfohlene Dosisanpassung bei Nebenwirkungen
• -Nicht-hämatologische Toxizitäten Grad 3 oder höher Fiebrige Neutropenie Grad 3 Thrombozytopenie Grad 3 mit signifikanter Blutung Neutropenie Grad 4 (länger als 10 aufeinanderfolgende Tage anhaltend) Thrombozytopenie Grad 4 (länger als 10 aufeinanderfolgende Tage anhaltend) einmal BRUKINSA unterbrechen. Sobald die Toxizität auf Grad 1 oder weniger bzw. den Ausgangswert abgeklungen ist: Wiederaufnahme der Behandlung mit 160 mg zweimal täglich bzw. 320 mg einmal täglich.
• +Nicht-hämatologische Toxizitäten Grad 3 oder höher Fiebrige Neutropenie Grad 3 Thrombozytopenie Grad 3 mit signifikanter Blutung Neutropenie Grad 4 (länger als 10 aufeinanderfolgende Tage anhaltend) Thrombozytopenie Grad 4 (länger als 10 aufeinanderfolgende Tage anhaltend) einmal BRUKINSA unterbrechen. Sobald die Toxizität auf Grad 1 oder weniger bzw. den Ausgangswert abgeklungen ist: Wiederaufnahme der Behandlung mit 160 mg zweimal täglich bzw. 320 mg einmal täglich.
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥30 ml/min, geschätzt nach Cockcroft-Gault) wird keine Dosierungsanpassung empfohlen. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) oder unter Dialyse sind auf BRUKINSA-Nebenwirkungen zu überwachen.
• +Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥ 30 ml/min, geschätzt nach Cockcroft-Gault) wird keine Dosierungsanpassung empfohlen. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) oder unter Dialyse sind auf BRUKINSA-Nebenwirkungen zu überwachen.
• -Bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden, traten tödliche und nicht tödliche bakterielle, virale oder mykotische Infektionen auf. Infektionen vom Grad 3 oder höher traten bei 26,3 % der mit BRUKINSA-Monotherapie behandelten Patienten auf. Die häufigste Infektion vom Grad 3 oder höher war Pneumonie. Es sind auch Infektionen durch eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) aufgetreten.
• +Bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden, traten tödliche und nicht tödliche Infektionen (einschliesslich bakterielle, virale oder mykotische Infektionen oder Sepsis) und opportunistische Infektionen (z. B. mit Herpesvirus,
• +Kryptokokken, Aspergillus und Pneumocystis jiroveci) auf. Infektionen vom Grad 3 oder höher traten bei 26,3 % der mit BRUKINSA-Monotherapie behandelten Patienten auf. Die häufigste Infektion vom Grad 3 oder höher war Pneumonie. Es sind auch Infektionen durch eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) aufgetreten. Vor Beginn der Behandlung mit BRUKINSA sollte der HBV-Status des Patienten erhoben werden. Bei Patienten, die positiv auf HBV getestet werden oder eine positive Hepatitis-B-Serologie aufweisen, wird vor Beginn der Behandlung die Konsultation eines Spezialisten für Lebererkrankungen empfohlen. Die Patienten sollten gemäß den medizinischen Standards zur Vermeidung einer Hepatitis-B-Reaktivierung überwacht und behandelt werden.
• +Tumorlyse-Syndrom
• +Das Tumorlyse-Syndrom wurde unter Therapie mit BRUKINSA berichtet. Das Risiko des Tumorlyse-Syndroms besteht insbesondere bei Patienten mit einer hohen Tumorbelastung vor der Therapie. Die Patienten sind eng zu überwachen und angemessene Vorsichtsmassnahmen sind zu treffen.
• -BRUKINA kann den Fötus schädigen oder zum Abbruch der Schwangerschaft führen. Frauen müssen auf das potentielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden und sie sollten während einer Woche nach Absetzen von BRUKINSA nicht schwanger werden. Vor Beginn einer Behandlung mit BRUKINSA sollten Frauen im gebärfähigen Alter einen Schwangerschaftstest machen.
• +BRUKINSA kann den Fötus schädigen oder zum Abbruch der Schwangerschaft führen. Frauen müssen auf das potentielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden und sie sollten während einer Woche nach Absetzen von BRUKINSA nicht schwanger werden. Vor Beginn einer Behandlung mit BRUKINSA sollten Frauen im gebärfähigen Alter einen Schwangerschaftstest machen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist «nahezu natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist «nahezu natriumfrei“.
• -Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Itraconazol (ein starker CYP3A-Inhibitor) erhöhte bei gesunden Probanden die Cmax von Zanubrutinib um das 2,6-Fache und die AUC um das 3,8-Fache.
• -Wenn ein starker CYP3A-Inhibitor (z.B. Posaconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Telaprevir) angewendet werden muss, ist die Dosis von BRUKINSA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 80 mg (eine Kapsel) zu reduzieren. Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).
• +Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Itraconazol (ein starker CYP3A-Inhibitor) erhöhte bei gesunden Probanden die Cmax von Zanubrutinib um das 2,6fache und die AUC um das 3,8fache.
• +Wenn ein starker CYP3A-Inhibitor (z. B. Posaconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Telaprevir) angewendet werden muss, ist die Dosis von BRUKINSA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 80 mg (eine Kapsel) zu reduzieren. Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).
• -Simulationen der physiologisch basierten PK (PBPK) deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen eines mässigen CYP3A-Inhibitors zu einer Erhöhung der Cmax und der AUC von Zanubrutinib um etwa das 2-Fache führen kann. Wenn ein mässiger CYP3A-Inhibitor (z.B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol, Verapamil, Aprepitant, Imatinib, Grapefruitsaft, Bitterorangen) angewendet werden muss, ist die Dosis von BRUKINSA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 160 mg (zwei Kapseln) zu reduzieren. Die Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).
• +Simulationen der physiologisch basierten PK (PBPK) deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen eines mäßigen CYP3A-Inhibitors zu einer Erhöhung der Cmax und der AUC von Zanubrutinib um etwa das 2fache führen kann. Wenn ein mäßiger CYP3A-Inhibitor (z. B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol, Verapamil, Aprepitant, Imatinib, Grapefruitsaft, Bitterorangen) angewendet werden muss, ist die Dosis von BRUKINSA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 160 mg (zwei Kapseln) zu reduzieren. Die Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).
• -Simulationen unter nüchternen Bedingungen wiesen darauf hin, dass die schwachen CYP3A-Inhibitoren (z.B. Cyclosporin und Fluvoxamin) die AUC von Zanubrutinib um das < 1,5-Fache erhöhen können. In Kombination mit schwachen Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten.
• +Simulationen unter nüchternen Bedingungen wiesen darauf hin, dass die schwachen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Cyclosporin und Fluvoxamin) die AUC von Zanubrutinib um das < 1,5fache erhöhen können. In Kombination mit schwachen Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten.
• -CYP3-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Rifampin (ein starker CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die Cmax von Zanubrutinib um 92 % und die AUC um 93 %. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut) und mässigen CYP3A-Induktoren (z.B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2). Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Rifabutin (mässiger CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die Cmax um 48 % und die AUC um 44 %. Schwache CYP3A-Induktoren können mit Vorsicht während der Behandlung mit BUKINSA angewendet werden.
• +CYP3A-Induktoren
• +Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Rifampin (ein starker CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die Cmax von Zanubrutinib um 92 % und die AUC um 93 %. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut) und mäßigen CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2). Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Rifabutin (mässiger CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die Cmax um 48 % und die AUC um 44 %. Schwache CYP3A-Induktoren können mit Vorsicht während der Behandlung mit BRUKINSA angewendet werden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Zanubrutinib verringerte die Cmax von Midazolam (ein CYP3A-Substrat) um 30 % und die AUC von Midazolam um 47 %. Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, die durch CYP3A metabolisiert werden (z.B. Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Quinidin, Sirolimus und Tacrolimus), sollten mit Vorsicht angewendet werden, da Zanubrutinib die Plasmaexposition dieser Arzneimittel verringern kann.
• +Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Zanubrutinib verringerte die Cmax von Midazolam (ein CYP3A-Substrat) um 30 % und die AUC von Midazolam um 47 %. Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, die durch CYP3A metabolisiert werden (z. B. Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Quinidin, Sirolimus und Tacrolimus), sollten mit Vorsicht angewendet werden, da Zanubrutinib die Plasmaexposition dieser Arzneimittel verringern kann.
• -Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Zanubrutinib verringerte die Cmax von Omeprazol (ein CYP2C19-Substrat) um 20 % und die AUC von Omeprazol um 36 %. Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, die durch CYP2C19 metabolisiert werden (z.B. S-Mephenytoin), sollten mit Vorsicht angewendet werden, da Zanubrutinib die Plasmaexposition dieser Arzneimittel verringern kann.
• +Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Zanubrutinib verringerte die Cmax von Omeprazol (ein CYP2C19-Substrat) um 20 % und die AUC von Omeprazol um 36 %. Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, die durch CYP2C19 metabolisiert werden (z. B. S-Mephenytoin), sollten mit Vorsicht angewendet werden, da Zanubrutinib die Plasmaexposition dieser Arzneimittel verringern kann.
• -Die gleichzeitige Anwendung mit oralen Pgp-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Digoxin) sollte mit Vorsicht erfolgen, da Zanubrutinib deren Konzentrationen erhöhen kann.
• +Die gleichzeitige Anwendung mit oralen Pgp-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Digoxin) sollte mit Vorsicht erfolgen, da Zanubrutinib deren Konzentrationen erhöhen kann.
• -Es gibt keine klinischen Studien mit BRUKINSA bei Schwangeren. Beobachtungen aus tierexperimentellen Studien lassen darauf schliessen, dass BRUKINSA bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen kann. In Reproduktionsstudien an Tieren war die orale Verabreichung von Zanubrutinib an trächtige Ratten während des Zeitraums der Organogenese mit einer fötalen Herzfehlbildung verbunden (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es gibt keine klinischen Studien mit BRUKINSA bei Schwangeren. Beobachtungen aus tierexperimentellen Studien lassen darauf schliessen, dass BRUKINSA bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen kann In Reproduktionsstudien an Tieren war die orale Verabreichung von Zanubrutinib an trächtige Ratten während des Zeitraums der Organogenese mit einer fötalen Herzfehlbildung verbunden (siehe «Präklinische Daten»).
• -Männliche Patienten sollten während der Behandlung mit BRUKINSA und für mindestens 3 Monate nach der letzten Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, wenn ihre Partnerin schwanger werden kann.
• +Männliche Patienten sollten während der Behandlung mit BRUKINSA und für mindestens 3 Monate nach der letzten Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, wenn seine Partnerin schwanger werden kann.
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von BRUKINSA auf die Fertilität beim Menschen vor. Bei männlichen oder weiblichen Ratten wurden keine Auswirkungen von Zanubrutinib auf die Fertilität oder die Fortpflanzungsfähigkeit beobachtet, bei der höchsten getesteten Dosis wurden morphologische Anomalien der Spermien und ein erhöhter Postimplantationsverlust festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von BRUKINSA auf die Fertilität beim Menschen vor. Bei männlichen oder weiblichen Ratten wurden keine Auswirkungen von Zanubrutinib auf die Fertilität oder die Fortpflanzungsfähigkeit beobachtet, bei der höchsten getesteten Dosis wurden morphologische Anomalien der Spermien und ein erhöhter Postimplantationsverlust festgestellt (siehe Präklinische Daten).
• -Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥10 %) waren Neutropenie, Thrombozytopenie, Infektion der oberen Atemwege, Hautausschlag, Blutergüsse inkl. Prellungen, Blutungen/Hämatome inkl. Hämaturie, Anämie, Schmerzen im Bewegungsapparat inkl. Rückenschmerzen und Arthralgie, Durchfall, Lungenentzündung, Husten, Erschöpfung, Harnwegsinfektion, Verstopfung undSchwindel.
• +Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥ 10 %) waren Neutropenie, Thrombozytopenie, Infektion der oberen Atemwege, Hautausschlag, Blutergüsse inkl. Prellungen, Blutungen/Hämatome inkl. Hämaturie, Anämie, Schmerzen im Bewegungsapparat inkl. Rückenschmerzen und Arthralgie, Durchfall, Lungenentzündung, Husten, Erschöpfung, Harnwegsinfektion, Verstopfung undSchwindel.
• -Von den 779 mit BRUKINSA behandelten Patienten brachen 3.6% die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Abbruch der Behandlung führte, war Pneumonie (1,8 %). Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei 4.9% und zu einer Unterbrechung der Dosierung bei 24.3% der Patienten auf. 1.4% der Patienten verstarben aufgrund von Nebenwirkungen.
• +Von den 779 mit BRUKINSA behandelten Patienten brachen 3.6% die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Abbruch der Behandlung führte, war Pneumonie (1,8 %). Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei 4.9% und zu einer Unterbrechung der Dosierung bei 24.3% der Patienten auf. 1.4% der Patienten verstarben aufgrund von Nebenwirkungen.
• -Nebenwirkungen bei Patienten, die wegen B-Zell-Malignitäten mit BRUKINSA behandelt wurden, sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
• -Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei Patienten mit B-Zell-Malignomen in klinischen Studien berichtet wurden°
• -Systemorganklassen gemäss MedDRA MedDRA-Begriffe Alle Grade* (%) Grad 3 oder höher (%)
• +Nebenwirkungen bei Patienten, die wegen B-Zell-Malignitäten mit BRUKINSA behandelt wurden, sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1000), sehr selten“ (<1/10‘000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
• +Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei Patienten mit B-Zell-Malignomen in klinischen Studien berichtet wurden҂
• +Systemorganklassen gemäß MedDRA MedDRA-Begriffe Alle Grade* (%) Grad 3 oder höher (%)
• +Febrile Neutropenie† Häufig (2) 2
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Tumorlysesyndrom§# Gelegentlich (0,4) (0,4)
• +
• -Gefässerkrankungen Blutergüsse§ Sehr häufig (29,1) 0,1
• +Gefäßerkrankungen Blutergüsse§ Sehr häufig (29,1) 0,1
• -Leber- und Gallenerkrankungen& Alaninaminotransferase erhöht Sehr häufig (13,0) 1,0
• +Leber- und Gallenerkrankungenӿ Alaninaminotransferase erhöht Sehr häufig (13,0) 1,0
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege& Kreatinin im Blut erhöht Sehr häufig (31,0) 1,0
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege ӿ Kreatinin im Blut erhöht Sehr häufig (31,0) 1,0
• +Generalisierte exfoliative Dermatitis‡ Nicht bekannt Nicht bekannt
• +
• -° schliesst alle Patienten ein (N=779)
• -& Laborabweichungen (>10%) bei Patienten aus Kohorte 1 der Studie BGB-3111-302 (N=101)
• -* Die Bewertung des Grades erfolgte gemäss der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institutes (NCI) (NCI-CTCAE) Version 4.03.
• +҂ schliesst alle Patienten ein (N=779)
• +ӿ Laborabweichungen (>10%) bei Patienten aus Kohorte 1 der Studie BGB-3111-302 (N=101)
• +* Die Bewertung des Grades erfolgte gemäß der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institutes (NCI) (NCI-CTCAE) Version 4.03.
• -§ Schliesst mehrere Begriffe für diese Nebenwirkungen ein.
• -# Schliesst Ereignisse mit tödlichem Ausgang ein.
• +§ Schließt mehrere Begriffe für diese Nebenwirkungen ein.
• +# Schließt Ereignisse mit tödlichem Ausgang ein.
• -L01EL03
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren
• +Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren, ATC-Code: L01EL03.
• -Bei den empfohlenen Dosen (320 mg einmal täglich oder 160 mg zweimal täglich) gab es keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das QTc-Intervall. Bei einer Einzeldosis, die das 1,5-fache der maximal empfohlenen Dosis (480 mg) betrug, verlängerte Zanubrutinib das QT-Intervall in keinem klinisch relevanten Ausmass (≥10 ms). Die maximale Plasmaexposition von Zanubrutinib in dieser Studie lag nahe an der maximalen Plasmaexposition, die bei Patienten nach der empfohlenen Dosis von 320 mg einmal täglich beobachtet wurde.
• +Bei den empfohlenen Dosen (320 mg einmal täglich oder 160 mg zweimal täglich) gab es keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das QTc-Intervall. Bei einer Einzeldosis, die das 1,5fache der maximal empfohlenen Dosis (480 mg) betrug, verlängerte Zanubrutinib das QT-Intervall in keinem klinisch relevanten Ausmass (≥ 10 ms). Die maximale Plasmaexposition von Zanubrutinib in dieser Studie lag nahe an der maximalen Plasmaexposition, die bei Patienten nach der empfohlenen Dosis von 320 mg einmal täglich beobachtet wurde.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von BRUKINSA wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Vergleichsstudie mit Ibrutinib an 201 Patienten mit Morbus Waldenström (MW), die eine MYD88-Mutation (MYD88MUT) trugen, untersucht (Kohorte 1). Darüber hinaus wurde eine Gruppe MW Patienten mit dem unmutierten MYD88-Gen (MYD88WT) mittels Gensequenzierung (N=26) bzw. mit fehlendem oder nicht eindeutigem Mutationsstatus (N=2) in einen dritten, nicht randomisierten Studienarm (Kohorte 2) aufgenommen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von BRUKINSA wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Vergleichsstudie mit Ibrutinib an 201 Patienten mit Morbus Waldenström (MW), die eine MYD88-Mutation (MYD88MUT) trugen, untersucht (Kohorte 1). Darüber hinaus wurde eine Gruppe MW Patienten mit dem unmutierten MYD88-Gen (MYD88WT) mittels Gensequenzierung (N=26) bzw. mit fehlendem oder nicht eindeutigem Mutationsstatus (N=2) in einen dritten, nicht randomisierten Studienarm (Kohorte 2) aufgenommen (Tabelle 4).
• -Die primäre Wirksamkeitsanalyse für Patienten mit R/R MW mit MYD88-Mutation (MYD88MUT), Kohorte 1, wurde bei einem medianen Behandlungsdauer von 18,8 Monaten in der ASPEN-Studie durchgeführt. Gemäss IRC-Bewertung erreichten die primären Studienergebnisse keine statistische Signifikanz im R/R-Analyseset (zweiseitig, p = 0,12), sodass die Studie den primären Wirksamkeitsendpunkt nicht erreichte (
• -Tabelle 4). Folglich gelten alle anderen Endpunkte als deskriptiv. Die von den Prüfärzten beurteilten Wirksamkeitsergebnisse stimmten mit der primären Wirksamkeitsanalyse überein.
• +Die primäre Wirksamkeitsanalyse für Patienten mit R/R MW mit MYD88-Mutation (MYD88MUT), Kohorte 1, wurde bei einem medianen Behandlungsdauer von 18,8 Monaten in der ASPEN-Studie durchgeführt. Gemäss IRC-Bewertung erreichten die primären Studienergebnisse keine statistische Signifikanz im R/R-Analyseset (zweiseitig, p = 0,12), sodass die Studie den primären Wirksamkeitsendpunkt nicht erreichte (Tabelle 4). Folglich gelten alle anderen Endpunkte als deskriptiv. Die von den Prüfärzten beurteilten Wirksamkeitsergebnisse stimmten mit der primären Wirksamkeitsanalyse überein.
• +
• +
• -95%-KIc (9, 51) (4, 41) (20, 40) (12, 30) (20, 38) (12, 28)
• -Risikodifferenz, %d - 10,7 10,2
• -95%-KI (-, -) (-3, 24) (-2, 22)
• -P-Werte - 0,12
• +95%-KIa (9, 51) (4, 41) (20, 40) (12, 30) (20, 38) (12, 28)
• +Risikodifferenz, %b - 10,7 10,2
• +95%-KI (-, -) (-3, 24) (-2, 22)
• +P-Wertc - 0,12
• -Die Pharmakokinetik (PK) von Zanubrutinib wurde bei gesunden Studienteilnehmenden und Patienten mit B-Zell-Lymphomen untersucht. Die maximale Zanubrutinib-Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Plasma-Medikamentenkonzentrationskurve über Zeit (AUC) steigen proportional über einen Dosierungsbereich von 40 mg bis 320 mg (0,13- bis 1-faches der empfohlenen Tagesgesamtdosis). Nach wiederholter Anwendung wurde eine begrenzte systemische Akkumulation von Zanubrutinib beobachtet.
• +Die Pharmakokinetik (PK) von Zanubrutinib wurde bei gesunden Studienteilnehmenden und Patienten mit B-Zell-Lymphomen untersucht. Die maximale Zanubrutinib-Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Plasma-Medikamentenkonzentrationskurve über Zeit (AUC) steigen proportional über einen Dosierungsbereich von 40 mg bis 320 mg (0,13- bis 1faches der empfohlenen Tagesgesamtdosis). Nach wiederholter Anwendung wurde eine begrenzte systemische Akkumulation von Zanubrutinib beobachtet.
• -Zanubrutinib wird nur minimal renal eliminiert. Basierend auf der Populations-PK-Analyse hatte eine leichte oder mässige Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥30 ml/min, geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Formel) keinen Einfluss auf die Exposition von Zanubrutinib. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) oder bei Patienten, die eine Dialyse benötigen, liegen nur begrenzte PK-Daten vor.
• +Zanubrutinib wird nur minimal renal eliminiert. Basierend auf der Populations-PK-Analyse hatte eine leichte oder mässige Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥ 30 ml/min, geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Formel) keinen Einfluss auf die Exposition von Zanubrutinib. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) oder bei Patienten, die eine Dialyse benötigen, liegen nur begrenzte PK-Daten vor.
• -In der 6-monatigen Studie erhielten Ratten eine Dosis von 30, 100 oder 300 mg/kg/Tag für 182 Tage oder 1000 mg/kg/Tag für bis zu 8 Tage. Die mit dem Testartikel verbundene Mortalität wurde nur bei einer Dosis von 1000 mg/kg/Tag nach einer 5-tägigen Behandlung festgestellt, und die wichtigsten toxikologischen Befunde waren Toxizitäten des Gastrointestinaltrakts im Zusammenhang mit histopathologischen Veränderungen. Die histopathologischen Veränderungen im Zusammenhang mit dem Testartikel wurden in Pankreas, Lungen und Skelettmuskulatur festgestellt, die meisten waren vollständig oder teilweise reversibel. Als NOAEL wurden 300 mg/kg/Tag angenommen, wobei die systemische Exposition (AUC) bei Männchen etwa dem 25-fachen und bei Weibchen dem 42-fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis entsprach.
• -In der 9-monatigen Studie erhielten Hunde 273 Tage lang 10, 30 oder 100 mg/kg/Tag. Während der gesamten Studie traten keine Mortalitäten auf. Die toxikologischen Befunde oder Veränderungen waren minimal oder mild und klangen während der Erholungsphase ab, einschliesslich abnormaler Stuhl, Bindehauthyperämie, lymphoider Depletion oder Erythrophagozytose im Darm-assoziierten lymphatischen Gewebe. Als NOAEL wurden 100 mg/kg/Tag angenommen, wobei die systemische Exposition (AUC) bei Männchen etwa dem 20-fachen und bei Weibchen dem 18-fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis entsprach.
• -GenotoxizitätZanubrutinib war in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames) nicht mutagen, in einem Chromosomenaberrationstest in Säugetierzellen (CHO) nicht klastogen und in einem in vivo-Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten nicht klastogen.
• +In der 6-monatigen Studie erhielten Ratten eine Dosis von 30, 100 oder 300 mg/kg/Tag für 182 Tage oder 1000 mg/kg/Tag für bis zu 8 Tage. Die mit dem Testartikel verbundene Mortalität wurde nur bei einer Dosis von 1000 mg/kg/Tag nach einer 5-tägigen Behandlung festgestellt, und die wichtigsten toxikologischen Befunde waren Toxizitäten des Gastrointestinaltrakts im Zusammenhang mit histopathologischen Veränderungen. Die histopathologischen Veränderungen im Zusammenhang mit dem Testartikel wurden in Pankreas, Lungen und Skelettmuskulatur festgestellt, die meisten waren vollständig oder teilweise reversibel. Als NOAEL wurden 300 mg/kg/Tag angenommen, wobei die systemische Exposition (AUC) bei Männchen etwa dem 25fachen und bei Weibchen dem 42fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis entsprach.
• +In der 9-monatigen Studie erhielten Hunde 273 Tage lang 10, 30 oder 100 mg/kg/Tag. Während der gesamten Studie traten keine Mortalitäten auf. Die toxikologischen Befunde oder Veränderungen waren minimal oder mild und klangen während der Erholungsphase ab, einschliesslich abnormaler Stuhl, Bindehauthyperämie, lymphoider Depletion oder Erythrophagozytose im Darm-assoziierten lymphatischen Gewebe. Als NOAEL wurden 100 mg/kg/Tag angenommen, wobei die systemische Exposition (AUC) bei Männchen etwa dem 20fachen und bei Weibchen dem 18fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis entsprach.
• +Genotoxizität
• +Zanubrutinib war in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames) nicht mutagen, in einem Chromosomenaberrationstest in Säugetierzellen (CHO) nicht klastogen und in einem in vivo-Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten nicht klastogen.
• -Eine kombinierte Studie zur männlichen und weiblichen Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung wurde mit Ratten mit oralen Zanubrutinib-Dosen von 30 bis 300 mg/kg/Tag durchgeführt. Männliche Ratten wurden 4 Wochen vor der Paarung und während der Paarungszeit dosiert und weibliche Ratten 2 Wochen vor der Paarung und bis zu Gestationstag 7. Es wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt, aber bei der hohen Dosis von 300 mg/kg/Tag wurden morphologische Anomalien in den Spermien und ein erhöhter Postimplantationsverlust festgestellt. Die Dosis von 300 mg/kg/Tag entspricht etwa dem 9-fachen der bei Menschen empfohlenen Dosis, basierend auf der Körperoberfläche.
• +Eine kombinierte Studie zur männlichen und weiblichen Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung wurde mit Ratten mit oralen Zanubrutinib-Dosen von 30 bis 300 mg/kg/Tag durchgeführt. Männliche Ratten wurden 4 Wochen vor der Paarung und während der Paarungszeit dosiert und weibliche Ratten 2 Wochen vor der Paarung und bis zu Gestationstag 7. Es wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt, aber bei der hohen Dosis von 300 mg/kg/Tag wurden morphologische Anomalien in den Spermien und ein erhöhter Postimplantationsverlust festgestellt. Die Dosis von 300 mg/kg/Tag entspricht etwa dem 9fachen der bei Menschen empfohlenen Dosis, basierend auf der Körperoberfläche.
• -Die Verabreichung von Zanubrutinib an trächtige Kaninchen im Zeitraum der Organogenese bei 30, 70 und 150 mg/kg/Tag führte zu einem Verlust nach der Implantation und zu maternaler Toxizität bei der höchsten Dosis. Die Dosis von 70 mg/kg/Tag entspricht ungefähr dem 25-fachen der Exposition (AUC) von Patienten bei der empfohlenen Dosis.
• -In einer Toxizitätsstudie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde Zanubrutinib oral in einer Dosis von 30, 75 und 150 mg/kg/Tag ab der Implantation bis zur Entwöhnung verabreicht. Die Nachkommen aus den Gruppen mit 75 mg/kg/Tag und 150 mg/kg/Tag wiesen ein verringertes Körpergewicht vor der Entwöhnung auf und alle Dosisgruppen zeigten unerwünschte okulare Befunde (Katarakt, hervorstehendes Auge, usw.). Die Dosis von 30 mg/kg/Tag entspricht ungefähr dem 4-fachen der Exposition (AUC) bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhalten.
• +Die Verabreichung von Zanubrutinib an trächtige Kaninchen im Zeitraum der Organogenese bei 30, 70 und 150 mg/kg/Tag führte zu einem Verlust nach der Implantation und zu maternaler Toxizität bei der höchsten Dosis. Die Dosis von 70 mg/kg/Tag entspricht ungefähr dem 25fachen der Exposition (AUC) von Patienten bei der empfohlenen Dosis.
• +In einer Toxizitätsstudie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde Zanubrutinib oral in einer Dosis von 30, 75 und 150 mg/kg/Tag ab der Implantation bis zur Entwöhnung verabreicht. Die Nachkommen aus den Gruppen mit 75 mg/kg/Tag und 150 mg/kg/Tag wiesen ein verringertes Körpergewicht vor der Entwöhnung auf und alle Dosisgruppen zeigten unerwünschte okulare Befunde (Katarakt, hervorstehendes Auge, usw.). Die Dosis von 30 mg/kg/Tag entspricht ungefähr dem 4fachen der Exposition (AUC) bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhalten.
• -36 Monate.
• +36 Monate
• -Zwischen 15°C und 30°C lagern.
• +zwischen 15°C und 30°C lagern.
• -67998 (Swissmedic).
• +67998
• -Februar 2022
• +April 2023